Jakie są ludzkie choroby dziedziczne. Klasyfikacja chorób dziedzicznych

W zależności od liczby zaangażowanych loci, choroby dziedziczne mogą być jedno- i wielogenowe. Te ostatnie z reguły są chorobami o dziedzicznej predyspozycji.

Nozologizacja chorób genowych opiera się na cesze mutacyjnej. Różne mutacje w tym samym locus mogą powodować różne formy kliniczne. Na przykład takie klinicznie odmienne postacie, jak miopatia Duchenne'a (miopatia pseudohipertroficzna) i Becker (pseudohipertroficzna łagodna miopatia chromosomu X) są spowodowane mutacjami o różnej długości w jednym genie odpowiedzialnym za syntezę białka dystrofiny.

Choroby monogenowe są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla. W zależności od rodzaju dziedziczenia wyróżnia się różne grupy chorób genowych: autosomalne dominujące; autosomalny recesywny; sprzężone z chromosomem X (dominujące i recesywne); sprzężone w Y; mitochondrialny. Należy pamiętać, że dominacja i recesywność są cechami fenotypu, a nie genotypu.

Sukcesy genetyki molekularnej człowieka doprowadziły do ​​odkrycia kolejnej grupy chorób, które pod względem dziedziczenia nie pasują do typów klasycznych. Pomimo ich genetycznej natury, ich przekazywanie z pokolenia na pokolenie nie jest zgodne z prawami Mendla. Ta grupa nazywana jest chorobami z ekspansją powtórzeń trinukleotydowych.

Choroby o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia charakteryzują się tym, że do ich rozwoju wystarczy odziedziczyć zmutowany allel od jednego z rodziców. Większość chorób tego typu charakteryzuje się takimi stanami patologicznymi, które nie powodują poważnego uszczerbku na zdrowiu człowieka iw większości przypadków nie wpływają na jego zdolność do posiadania potomstwa. Rodowody takich osób, zwłaszcza tych opisanych w przeszłości, gdy w małżeństwach było dużo dzieci, pozwoliły ustalić najbardziej typowe cechy autosomalnych dominujących postaci patologii dziedzicznej.

1. Choroba występuje w każdym pokoleniu w rodowodzie, co nazywa się wertykalnym przeniesieniem choroby.
2. Stosunek chorych i zdrowych zbliża się do 1:1.
3. U zdrowych dzieci urodzonych przez chorych rodziców wszystkie dzieci są zdrowe.
4. Stosunek chorych chłopców i dziewcząt jest równy.
5. Dotknięci mężczyźni i kobiety w równym stopniu przenoszą chorobę na chłopców i dziewczęta.
6. Im cięższa choroba wpływa na reprodukcję, tym większy odsetek przypadków sporadycznych („nowe mutacje”).
7. Homozygoty, u których choroba jest zwykle cięższa niż u heterozygot, mogą urodzić się dwoje dotkniętych chorobą rodziców.

Choroby dziedziczone dominująco charakteryzują się polimorfizmem objawów klinicznych nie tylko w różnych rodzinach, ale także między członkami tej samej rodziny. Na przykład w przypadku nerwiakowłókniakowatości niektórzy pacjenci w rodzinie mogą mieć wiele nerwiakowłókniaków, podczas gdy inni mogą mieć tylko pojedyncze objawy skórne. Cechą wielu dominujących chorób jest duża zmienność czasu ich wystąpienia, nawet w obrębie tej samej rodziny. Dobrym przykładem jest pląsawica Huntingtona. Związane z wiekiem objawy jej pierwszych objawów charakteryzują się rozkładem normalnym, z największą manifestacją około 40 lat.

W ciężkich warunkach, gdy zdolność pacjentów do posiadania potomstwa jest zmniejszona, rodowody nie są typowe, a także w przypadkach, gdy mutacja występuje po raz pierwszy w komórkach rozrodczych (przypadki sporadyczne).

Najczęstszymi chorobami genów o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia są: choroba Recklinghausena (neurofibromatoza), zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa (niedoskonała desmogeneza), achondroplazja, wrodzona osteogeneza, dystrofia miotoniczna.

Choroby o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym pojawiają się u osobników tylko w stanie homozygotycznym. Heterozygoty nie różnią się fenotypowo (klinicznie) od osób zdrowych z dwoma normalnymi allelami.

Rzadkie zaburzenia autosomalne recesywne charakteryzują się:

1. rodzice są zwykle zdrowi;
2. im więcej dzieci w rodzinie, tym częściej jest więcej niż jedno chore dziecko;
3. im rzadziej zmutowany gen występuje w populacji, tym częściej rodzice chorego dziecka są krewnymi;
4. jeśli oboje małżonkowie są chorzy, wszystkie dzieci będą chore;
5. w małżeństwie pacjenta ze zdrowym rodzą się zdrowe dzieci (jeśli zdrowe nie jest heterozygotyczne);
6. w małżeństwie pacjenta z nosicielem zmutowanego allelu rodzi się połowa chorych dzieci, co imituje dziedziczenie dominujące (pseudodominacja);
7. obie płcie są jednakowo dotknięte.

Najczęstsze są małżeństwa, w których oboje rodzice są heterozygotyczni. Segregacja potomstwa odpowiada proporcji Mendla – 1 (zdrowy): 2 (heterozygoty): 1 (chory). Ryzyko posiadania chorego dziecka w takim małżeństwie wynosi 25%. Niewielka liczba dzieci we współczesnych rodzinach utrudnia ustalenie recesywnego charakteru choroby, ale można to wyjaśnić dwoma okolicznościami:

1) urodzenie dziecka w małżeństwie spokrewnionym oraz 2) wykrycie wady biochemicznej u obojga rodziców, jeżeli pierwotna wada biochemiczna jest znana w chorobie.

Małżeństwa, w których oboje rodzice są homozygotyczni, są bardzo rzadkie. Oczywiście wszystkie dzieci w tych rodzinach będą homozygotami, tj. chory. W tych rodzinach, w których chorym rodzicom urodziły się zdrowe dzieci, na przykład albinosy, tę rozbieżność tłumaczono mutacjami w różnych genach. Takie dzieci są podwójnymi heterozygotami.

Małżeństwa heterozygot (zdrowych) z homozygotami (chorych) spotyka się głównie wśród małżeństw spokrewnionych.

Najbardziej typowymi postaciami chorób o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym są galaktozemia, dystrofia wątrobowo-mózgowa (choroba Wilsona-Konowałowa), zwyrodnienie taśmowo-siatkówkowe, mukopolisacharydozy (nie wszystkie typy).

Choroby z dominującym typem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X. Cechy dziedziczenia tych chorób wynikają z faktu, że kobiety mają 2 chromosomy X, a mężczyźni 1. Dlatego kobieta, która odziedziczyła patologiczny allel od jednego z rodziców, jest heterozygotą, a mężczyzna jest hemizygotą. Przy tego rodzaju dziedziczeniu główne cechy rodowodów są następujące:

1. dotyczy to zarówno mężczyzn, jak i kobiet, ale jest 2 razy więcej chorych kobiet niż mężczyzn;
2. chore kobiety przekazują przeciętnie patologiczny allel połowie swoich synów i połowie córek;
3. chory przekazuje patologiczny allel wszystkim swoim córkom i nie przekazuje go swoim synom, ponieważ otrzymują oni od ojca chromosom Y;
4. przeciętnie kobiety łatwiej chorują (są heterozygotyczni) niż mężczyźni (są hemizygotyczni). Choroba jest bardziej zmienna u kobiet heterozygotycznych.

Witamina D jest dziedziczona w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X (dziedziczna hipofosfatemia). Jeśli postacie choroby są ciężkie i śmiertelne w stanie hemizygotycznym (nietrzymanie pigmentu, zespół ustno-twarzowo-palcowy, ogniskowa skóra), wszyscy chłopcy umierają. Chorują tylko dziewczyny.

Choroby z dziedziczeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X są rzadkie. Jednocześnie kobiety są prawie zawsze heterozygotyczne, tj. są fenotypowo normalne (zdrowe) i są nosicielami. Tylko mężczyźni są chorzy. Charakterystyczne cechy chorób tego typu różnią się w zależności od naruszenia reprodukcji.

W przypadku naruszenia reprodukcji (dystrofia mięśniowa Duchenne'a, zespół feminizacji jąder) w rodowodach ujawniają się następujące objawy:

1. tylko chłopcy są chorzy;
2. około 2/3 pacjentów pochodzi od matek nosicielek, 1/3 - z powodu nowych mutacji w chromosomie X matki;
3. w przypadkach dziedzicznych chorzy chłopcy mogą mieć chorych braci i wujków ze strony matki. Nowe mutacje to sporadyczne lub odosobnione przypadki; siostry chorych braci w przypadkach dziedzicznych mają 50% szans na bycie również nosicielkami patologicznego allelu;
4. takie siostry nosicielki przekazują gen połowie synów (są chorzy) i połowie córek (są nosicielkami);
5. zdrowi mężczyźni nie przenoszą chorób.

W przypadku braku zaburzeń rozrodu (hemofilia A i B, niedobór G-6-PD) charakterystyczne są następujące cechy rodowodu:

1. odsetek przypadków odziedziczonych jest wyższy niż 2/3;
2. chorzy mężczyźni przekazują patologiczny allel wszystkim swoim córkom i żadnemu synowi;
3. wszystkie fenotypowo normalne córki dotkniętych chorobą mężczyzn są nosicielkami;
4. w małżeństwie kobiety nosicielki z chorym mężczyzną połowa córek jest chora, połowa jest nosicielkami, połowa synów jest chora, połowa jest zdrowa;
5. czasami heterozygotyczne kobiety mogą zachorować z powodu losowej heterochromatynizacji chromosomu z normalnym allelem we wszystkich lub prawie wszystkich komórkach.

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X obejmują hemofilię, dystrofię mięśniową Duchenne'a, zespół Gunthera (mukopolisacharydoza typu II), zespół Lescha-Nyhana (hiperurykemia).

Typ dziedziczenia sprzężony z Y. Przez długi czas uważano, że chromosom Y zawiera tylko regiony heterochromatyczne (bez genów). Najnowsze badania pozwoliły wykryć i zlokalizować szereg genów na chromosomie Y, gen warunkujący rozwój jąder, odpowiedzialny za spermatogenezę (czynnik azoospermii), kontrolujący tempo wzrostu ciała, kończyn i zębów . Włosy uszne są kontrolowane przez gen zlokalizowany na chromosomie Y. Na tym znaku możesz zobaczyć cechy charakteru Typ transmisji sprzężonej w Y. Cecha jest przekazywana wszystkim chłopcom. Naturalnie patologiczne mutacje wpływające na powstawanie jąder lub spermatogenezę nie mogą być dziedziczone, ponieważ osoby te są bezpłodne.

Dziedziczenie mitochondrialne. Każde mitochondrium ma okrągły chromosom. Ma 16 569 par zasad. Opisano mutacje różnych genów mitochondrialnych. Mutacje genów w mitochondrialnym DNA zostały znalezione w atrofii nerwu wzrokowego (zanik Lebera), miopatiach mitochondrialnych i postępującej oftalmoplegii.

Mitochondria są przenoszone wraz z cytoplazmą oocytów. Plemniki nie mają mitochondriów, ponieważ cytoplazma jest eliminowana podczas dojrzewania męskich komórek płciowych.

Dziedziczenie mitochondrialne charakteryzuje się następującymi cechami:

• choroba jest przenoszona tylko od matki;
• zarówno dziewczęta, jak i chłopcy są chorzy;
• chorzy ojcowie nie przekazują choroby swoim córkom ani synom.

Choroby ekspansji powtórzeń trinukleotydów.

W niektórych genach zwykle obserwuje się zmienną liczbę powtórzeń trinukleotydowych. Ta cecha strukturalna genu nie prowadzi do zmiany funkcji genu i jest stała w jego lokalizacji. Zakres zmienności między różnymi osobami w takich powtórzeniach, w tym między krewnymi, może być duży (od pojedynczych do kilkudziesięciu). Jednak wzrost liczby powtórzeń powyżej pewnej wartości prowadzi do zaburzenia funkcji genu, tj. naruszenie syntezy produktu pierwotnego. Istota mutacji w takich przypadkach sprowadza się do ekspansji (wzrostu liczby) powtórzeń trinukleotydowych. Dzieje się to w mejozie u jednego z rodziców, ale nie jest stałe, co jest przyczyną niemendlowskiego charakteru dziedziczenia. Przyczyny tej ekspansji nie są jasne.

Jako przykład tej grupy chorób genowych opiszemy etiologię zespołu Martina-Bella. Inną nazwą tego zespołu jest upośledzenie umysłowe z kruchym chromosomem X. W nieulegającym translacji regionie 5' genu (oznaczonym jako FMR-1) stwierdzono niestabilność liczby powtórzeń trinukleotydowych CGG. Zwykle liczba powtórzeń waha się od 6 do 42. Jeśli jest to 50-200, to jest to premutacja. W przypadkach, gdy liczba powtórzeń przekracza 200 (czasami ich liczba wzrasta do 2000), choroba rozwija się. Jednocześnie ujawniła się prawidłowość: im więcej powtórzeń, tym cięższa choroba. Gen tej choroby znajduje się na chromosomie X. Choroba może rozwijać się zarówno u chłopców, jak iu dziewczynek, ale te ostatnie są 2-3 razy rzadsze i łagodniejsze w trakcie. Wzrost ekspansji z pokolenia na pokolenie wyjaśnia zjawisko antycypacji, tj. zwiększona manifestacja kliniczna choroby w kolejnych pokoleniach.

Znanych jest już 10 chorób dziedzicznych spowodowanych ekspansją powtórzeń trinukleotydowych (dystrofia miotoniczna, pląsawica Huntingtona, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa itp.).

Niejednorodność genetyczna. Podobieństwo obrazu klinicznego chorób genowych nie wskazuje jeszcze na ich jednorodność etiologiczną. Mogą być spowodowane mutacjami w różnych loci. Ta cecha chorób genowych nazywana jest heterogenicznością genetyczną. Przykładami takich chorób mogą być zespoły Ehlersa-Danlosa, mukopolisacharydozy, niedokrwistość hemolityczna niesferocytowa. Niejednorodność genetyczna, tj. obecność poszczególnych postaci nozologicznych w grupie podobnych klinicznie chorób można rozpoznać, biorąc pod uwagę następujące różnice:

1. fenotypowy (szczegółowe porównanie obrazu klinicznego),
2. biochemiczne (różne zaburzenia metabolizm),
3. genetyczne (różne rodzaje dziedziczenia i grupy sprzężeń),
4. fizjologiczny.

Polimorfizm kliniczny chorób genowych. Te same formy chorób genowych charakteryzują się klinicznym polimorfizmem nie tylko międzyrodzinnym, ale także wewnątrzrodzinnym, gdy nie ma wątpliwości co do tego samego charakteru mutacji. Takie różnice wynikają częściowo z różnic w środowisku, w którym dana osoba się rozwija, w tym w macicy, a częściowo z różnic w genomach osobników. Genom każdej osoby jest wysoce unikalny. Odmienne środowisko genotypowe stwarza odmienne warunki do manifestacji działania zmutowanego allelu w wyniku interakcji genów, zwłaszcza działania genów modyfikujących.

O polimorfizmie klinicznym chorób genowych świadczy różny czas wystąpienia choroby, nasilenie i różnorodność objawów, stopień progresji i czas zgonu.

CHOROBY CHROMOSOMOWE- duża grupa klinicznie różnych stanów patologicznych, których czynnikiem etiologicznym są mutacje chromosomowe lub genomowe. Zestaw chromosomów człowieka składa się z 22 par autosomów i pary chromosomów płci. Kobiety mają dwa chromosomy X (XX), podczas gdy mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden Y (XY). Tak więc normalny kariotyp męski to 46XY, a żeński 46XX. Odpowiednimi komórkami do kariotypowania są hodowane limfocyty i fibroblasty skóry, komórki szpiku kostnego. Po wybarwieniu roztworem Romanowskiego-Giemsy można badać chromosomy, ich liczbę, charakterystyczne paski, położenie centromeru, podział chromosomu na dwa ramiona (krótkie i długie), wzdłuż których autosomy dzielą się na 7 grup, oznaczone literami od A do G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Rodzaje chorób chromosomowych. Klasyfikacja chorób chromosomowych opiera się na trzech uwarunkowaniach: 1) typie mutacji genomowej lub chromosomowej; 2) indywidualność zmienionego lub dodatkowego chromosomu; 3) występowanie mutacji w komórkach zarodkowych (formy pełne) lub we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego (formy mozaikowe). Dla każdej choroby chromosomowej ustala się: 1) jaka struktura genetyczna determinuje patologię (chromosom i jego segment); 2) jakie jest zaburzenie genetyczne (niedobór lub nadmiar materiału chromosomalnego); 3) czy wszystkie komórki zawierają nieprawidłowy zestaw chromosomów.

Diagnozę różnicową chorób chromosomowych według obrazu klinicznego przeprowadza się wyłącznie w celu ustalenia wskazania do skierowania pacjenta na badanie cytogenetyczne.

Nieprawidłowości liczbowe lub mutacje genomowe mogą wpływać na ploidalność zestawów chromosomów, takie jak triploidia (69 chromosomów) lub odchylenia liczby chromosomów od diploidalnej (aneuploidii) do zmniejszenia (monosomia lub 45 chromosomów), a także wzrost (trisomia lub 47 chromosomów) . Mutacje genomowe są podstawą etiologiczną większości chorób chromosomowych.

Triploidia (forma pełna i mozaikowa, gdy znajdują się komórki z różnymi zestawami chromosomów) jest jedyną formą zaburzenia ploidalności zgodną z żywym urodzeniem. Przypadki tetraploidalności są niezwykle rzadkie i nie można mówić o zespole tetraploidalnym u ludzi.

Pełna monosomia u żywych urodzeń jest obserwowana tylko na chromosomie X (45 X). To jest zespół Shershevsky'ego-Turnera (patrz Choroby układu hormonalnego). Zarodki z całkowicie autosomalną monosomią są eliminowane we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego. Mozaikowe formy monosomii ze znacznym udziałem prawidłowych komórek opisano tylko dla chromosomów 21 i 22.

Całkowita trisomia występuje w żywych urodzeniu na kilku chromosomach: 8, 9, 13 (zespół Patau lub trisomia D), 14, 15, 18 (zespół Edwardsa), 21 (zespół Downa), 22 i X lub Y (triplo-X, lub zespół Klinefeltera). Polisemia (więcej niż trzy) występuje tylko na chromosomach płci w różnych kombinacjach liczby chromosomów X i Y. Żywe osobniki znajdują się w 5 chromosomach płci.

Dla wszystkich wymienionych form trisomii mogą występować formy mozaikowe.

Strukturalne rearanżacje chromosomów (mutacje chromosomowe), czymkolwiek by nie były, ostatecznie prowadzą do braku części materiału na danym chromosomie (częściowa monosomia) lub jego nadmiaru (częściowa trisomia). Znana jest duża liczba zespołów częściowej trisomii i monosomii.

Wiele zmian strukturalnych jest śmiertelnych na różnych etapach rozwoju wewnątrzmacicznego. Wśród spontanicznie usuniętych zarodków i płodów ogólnie stwierdzono ponad 40% nieprawidłowości chromosomalnych, z których większość nie występuje u noworodków.

Większość chorób chromosomowych pojawia się ponownie (95%) w komórkach zarodkowych jednego ze zdrowych rodziców. Takie przypadki nazywane są sporadycznymi. Niewielka część chorób chromosomowych należy do grupy chorób dziedzicznych, gdy rodzice mają translokacje zrównoważone, ale w wyniku krzyżowania tworzą niezrównoważone gamety.

Korelacja zmian fenotypowych i kariotypowych. Naruszenie równowagi chromosomalnej nieuchronnie prowadzi do naruszenia rozwoju organizmu. Ogólnie rzecz biorąc, na temat korelacji fenotypu i kariotypu można wyciągnąć następujące wnioski: 1) trisomia i monosomia dla całych chromosomów są trudniejsze do tolerowania niż częściowe; 2) mozaikowe formy chorób chromosomowych są łatwiejsze niż całkowite (pochodzenie gametowe); 3) u żywych urodzeń dysproporcja w dużych chromosomach jest znacznie rzadsza niż w małych; 4) brak materiału chromosomalnego powoduje poważniejsze zaburzenia rozwojowe niż jego nadmiar (nie stwierdzono monosomii dla autosomów); 5) pełne trisomie dla autosomów obserwuje się tylko dla chromosomów bogatych w heterochromatynę; 6) anomalie w chromosomach płci prowadzą do mniej zaburzeń rozwojowych niż w autosomach.

Mnogie wrodzone wady rozwojowe - główna manifestacja chorób chromosomowych - powstają we wczesnej embriogenezie na podstawie upośledzonej histo- i organogenezy. Charakteryzują się mnogością wad rozwojowych wielu układów i narządów, co tworzy pewną wspólność obrazu klinicznego w różnych chorobach chromosomowych: opóźniony rozwój fizyczny i umysłowy, dysmorfia twarzoczaszki, wady serca, układ moczowo-płciowy, układ nerwowy. Różne postaci chorób chromosomowych różnią się głównie zgodnością wrodzonych wad rozwojowych, a nie indywidualnymi specyficznymi defektami.

Przyczyny mutacji chromosomowych i genomowych. Mutacje chromosomowe polegają na uszkodzeniu pierwotnej struktury chromosomów i ich późniejszej rearanżacji w obrębie jednego (delecja, inwersja) lub dwóch (translokacja) chromosomów, przywracając ciągłość chromosomu.

Aneuploidia występuje z powodu braku rozdzielenia chromosomów lub pozostawania w tyle w anafazie. Poliploidy są spowodowane albo zapłodnieniem komórki jajowej przez dwa plemniki, albo nierozdzieleniem cytoplazmy po reduplikacji zestawu chromosomów diploidalnych.

Mutacje chromosomowe i genomowe zachodzą samoistnie (bez zidentyfikowanych skutków), pod wpływem czynników chemicznych, promieniowania jonizującego. W pochodzeniu trisomii istotny jest wiek kobiety. Po 35 latach (w przypadku kobiet) prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z trisomią dramatycznie wzrasta. W mniejszym stopniu i później (po 45 latach) ten wzór przejawia się u mężczyzn. Najwyraźniej w przypadku braku rozdzielenia chromosomów istnieje dziedziczna predyspozycja. Ryzyko odrodzenia dziecka z chorobą chromosomową jest 5-10 razy większe niż w populacji ogólnej.

Film o chorobach dziedzicznych

CHOROBY Z DZIEDZINĄ PREDYSPOZYCJĄ rozwijać się u osób z odpowiednią kombinacją „predysponujących” dziedzicznych i „manifestujących się” czynników zewnętrznych. Ten rodzaj dziedziczenia jest również nazywany wieloczynnikowym. Dziedziczna predyspozycja do chorób wynika z szerokiego polimorfizmu genetycznego człowieka i może być monogeniczna lub poligeniczna.

Monogeniczne formy predyspozycji dziedzicznych są swoistą postacią chorób genowych, które objawiają się tylko u tych osób, które są narażone na określony czynnik zewnętrzny. Wzorce genetyczne form monogenicznych z dziedziczną predyspozycją (przenoszenie z pokolenia na pokolenie, występowanie w populacji) są w pełni zgodne z prawami Mendla. Czynnikami manifestacji „cichych” zmutowanych alleli mogą być leki, substancje spożywcze, zanieczyszczenie powietrza, czynniki biologiczne. Ogólnie rzecz biorąc, obszar ten nazywany jest genetyką ekologiczną, aw odniesieniu do leków - farmakogenetyką.

Choroby wielogenowe o dziedzicznej predyspozycji stanowią większość przewlekłych chorób niezakaźnych, zróżnicowanych pod względem postaci nozologicznych. Jako przykład podano następujące podstawowe formy.

1. Układ sercowo-naczyniowy - nadciśnienie, choroba wieńcowa.

2. Narządy trawienne - wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, kamica żółciowa.

3. Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne – cukrzyca.

4. Wady rozwojowe - bezmózgowie, przepuklina kręgosłupa, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, wrodzone wady serca.

6. Szkielet - skolioza, zesztywnienie.

W przypadku chorób wielogenowych z dziedziczną predyspozycją charakterystyczne są następujące cechy.

1. Im rzadsza choroba w populacji, tym większe ryzyko zachorowania bliskich pacjenta na tę samą postać.

2. Im wyraźniejsza choroba u probanta, tym większe ryzyko zachorowania u jego bliskich.

3. Ryzyko rozwoju choroby u krewnych probanta będzie większe, jeśli w rodzinie będzie inny pacjent.

4. Przy różnej częstości występowania choroby w zależności od płci ryzyko dla krewnych będzie wyższe, jeśli probant należy do mniej dotkniętej płci.

Przewidywanie ryzyka rozwoju choroby w rodzinie może być oparte na wieloczynnikowych modelach z addytywnym lub progowym działaniem genów. Jednak w praktyce do tych celów wykorzystuje się empiryczne tabele ryzyka.

GENETYCZNE CHOROBY SOMATYCZNE jako oddzielna grupa zaczęła przydzielać całkiem niedawno. Liczne badania wykazały, że zmiany mutacyjne w komórkach somatycznych (gen, chromosom i genom) mogą powodować złośliwy wzrost, być ważnym ogniwem, prowadzić do starzenia.

NIEZGODNOŚĆ MATKI I PŁODU Z ANTYGENAMI. Ta forma w patologii dziedzicznej jest dobrze znana na przykład niezgodności między matką a płodem dla antygenu Rh, antygenów z grupy AB0. Jego istotą jest to, że kobieta jest homozygotą z powodu „braku” antygenu, a jej płód odziedziczył po ojcu allel „obecności” antygenu. Kiedy komórki płodu przechodzą do łóżka matki, nietypowy dla matki antygen wywołuje reakcję odrzucenia immunologicznego.

KLASYFIKACJA CHORÓB DZIEDZICZNYCH

We wszystkich przypadkach, mówiąc o chorobach dziedzicznych, mamy na myśli naruszenie struktury DNA w komórkach (ponieważ podstawową przyczyną jest naruszenie struktury DNA w komórce zarodkowej). W zależności od zakresu tego naruszenia istnieją:

- Choroby dziedziczne MONOGENICZNE (do 1500 szt.) - choroby spowodowane naruszeniem aktywności i uszkodzeniem jednego konkretnego genu (mutacje genów).

- Choroby CHROMOSOMOWE (do 500 szt.) - choroby spowodowane naruszeniem struktury poszczególnych chromosomów lub naruszeniem normalnej liczby chromosomów w komórce (aberracje chromosomowe).

- choroby POLYGENICZNE - choroby spowodowane obecnością wadliwej kombinacji genów w organizmie, z których każdy z osobna jest w zasadzie normalny, ale ich kombinacja funkcjonuje normalnie w pewnych warunkach istnienia, które nie nakładają zwiększonych wymagań na ciało. Gdy zmieniają się warunki egzystencji, gdy konieczne jest intensywniejsze funkcjonowanie, ta kombinacja genów okazuje się nie do utrzymania dla prawidłowego wykonywania funkcji, pod tym względem czasami ta grupa chorób nazywana jest CHOROBAMI WIELCZYNNIKOWYMI (WIELOCZYNNIKOWYMI). Podkreśla to zależność występowania tych chorób od działania czynników środowiskowych. Jedna z koncepcji teoretycznych próbująca wyjaśnić mechanizm rozwoju tych chorób dotyczy naruszenia mechanizmów regulacji pracy genów. Choroby te obejmują nadciśnienie, miażdżycę, nowotwory, reumatyzm, cukrzycę, łuszczycę, schizofrenię.

JEDNOGENNE CHOROBY DZIEDZICZNE: lokalizacja defektu w określonym genie z góry determinuje konkretny defekt biochemiczny w funkcjonalnym białku. Fenotypowo konsekwencje tych zaburzeń mogą objawiać się w postaci:

- zaburzenia metaboliczne (choroby molekularne);

- naruszenia funkcji fizjologicznych (ślepota barw, krzepnięcie krwi);

- naruszenie morfogenezy (achondroplazja).

Ta grupa chorób jest najliczniejsza pod względem liczby form nozologicznych. Obecnie znanych jest ponad półtora tysiąca chorób i zespołów. Jednak wśród ogółu chorób spowodowanych patologią dziedziczną ich odsetek nie jest tak wysoki.

Charakter i prawdopodobieństwo przeniesienia tych chorób z pokolenia na pokolenie można ocenić na podstawie dwóch stanowisk:

1) zdolność do rozmnażania się osobników dotkniętych tą chorobą. Jeśli jest zmniejszona, a pojawienie się potomstwa jest mało prawdopodobne, to najczęściej choroba ta występuje sporadycznie jako nowo powstała mutacja. Przykładem jest choroba - achondroplazja. 90% z nich występuje z powodu sporadycznych mutacji. Ciężkie postacie hemofilii uniemożliwiają osiągnięcie wieku rozrodczego, a ich występowanie może być również sporadyczne. W Anglii rocznie obserwuje się do 30 nowych, sporadycznie występujących hemofilii.

2) skoro w przypadku jednogenowych chorób dziedzicznych mówimy o przekazywaniu z pokolenia na pokolenie tylko jednej cechy, to można do nich zastosować prawa genetyki klasycznej. W związku z tym rozróżnia się następujące typy i mechanizmy przenoszenia dziedzicznych chorób monogenowych:

- Tryb dziedziczenia AUTOSOME DOMINANT. Przy tego rodzaju dziedziczeniu choroby prawie zawsze objawia się działanie zmutowanego genu. Chore dziewczynki i chłopcy rodzą się z tą samą częstotliwością. Stopień manifestacji może różnić się od charakteru penetracji genów, homo- lub heterozygotyczności. Choroby te są częściej związane z naruszeniem tworzenia białek strukturalnych, ale czasami z innymi (zespół Marfana, niedoskonała desmogeneza, eliptocytoza itp.).

- AUTOSOME RESESYJNE dziedziczenie. Działanie zmutowanego genu przejawia się w stanie homozygotycznym. Ten rodzaj dziedziczenia przenosi choroby spowodowane defektami białek enzymatycznych - enzymopatie (fenyloketonuria itp.).

- DZIEDZICZENIE WSTECZNE związane z chromosomem X. Działanie zmutowanego genu przejawia się tylko w zestawie XY, tj. tylko u chłopców. Choroba może oczywiście rozwinąć się w sytuacji XX, ale pod warunkiem, że istnieje homozygotyczność dla tej patologicznej cechy lub z kariotypem 45X. Oba przypadki są bardziej kazuistyką niż regularnością. Są niezwykle rzadkie. Szereg hemofilii i niektóre rodzaje dystrofii mięśniowych są dziedziczone przez ten typ.

- DOMINUJĄCE DZIEDZICZENIE połączone z chromosomem X. Dominujący gen patologiczny objawia się w dowolnym wariancie zestawu chromosomów płci: XX, XY, XO. Manifestacje nie zależą od płci, ale są bardziej nasilone u chłopców. U chorego ojca wszyscy synowie są zdrowi, wszystkie córki są chore. Od matki patologiczny gen jest przekazywany połowie córek i synów. Specyficzna patologia: cukrzyca fosforanowa, krzywica odporna na witaminę D.

Dziedziczenie z powodu chromosomy płci można przeprowadzić:

a) przez homologiczne regiony chromosomów X i Y jednakowo u różnych płci. Xeroderma pigmentosum, paraplegia spastyczna są dziedziczone;

b) dziedziczenie galandryczne (poprzez niehomologiczny region chromosomu Y). Choroby przenoszone z ojca na synów - owłosienie uszu, błony między palcami;

c) przez niehomologiczny region chromosomu X. Choroby recesywne dla kobiet i dominujące (ze względu na homozygotyczność) dla mężczyzn są dziedziczone - hemofilia, ślepota barw, rybia łuska;

d) dziedziczenie przez plazmogeny (geny cytoplazmy jaja), na przykład zespół Lebera (zanik nerwu wzrokowego).

Za pomocą fenotypowy objawy monogenowych chorób dziedzicznych mogą być wynikiem naruszenia różnych białek funkcjonalnych:

- enzymopatie (choroby przemiany materii) - niewydolność niektórych enzymów. Wada pierwotna została odszyfrowana przy 150 enzymopatiach. Takie defekty zidentyfikowano w szlakach metabolicznych wszystkich klas substancji:

- zaburzenia metabolizmu węglowodanów: galaktozemia, glikogenozy, mukopolisacharydozy;

- zaburzenia metabolizmu lipidów: sfingolipidozy, hiperlipoproteinemia;

- dziedziczne wady metabolizmu aminokwasów. Lista tych zaburzeń zbliża się do 60 i chociaż każda z wad nie jest tak powszechna (1:20 000; 1:100 000), w sumie tworzą one znaczną warstwę patologii dziedzicznej;

- dziedziczne wady metabolizmu witamin;

- dziedziczne wady metabolizmu puryn i pirymidyn;

- zespoły złego wchłaniania;

- dziedziczne wady białek strukturalnych. Prowadzą do naruszeń tworzenia poszczególnych tkanek: kości - osteogeneza, osteodysplazja; tworzenie się histologicznie niedojrzałych struktur tkankowych (nerki);

- dziedziczne wady tworzenia białek odpornościowych, tj. genetycznie uwarunkowane niedobory odporności. Najcięższe warianty - agammaglobulinemia - całkowita utrata humoralnych mechanizmów obronnych za pomocą przeciwciał. Z aplazją grasicy - utrata odporności komórkowej. Najpoważniejsze warianty to łączna utrata tych dwóch mechanizmów specyficznej ochrony stałości genetycznej organizmu. Ta sama grupa stanów patologicznych obejmuje również defekty układu dopełniacza;

- choroby dziedziczne spowodowane naruszeniem syntezy białek transportowych. Są to przede wszystkim naruszenia tworzenia hemoglobiny, a dokładniej tworzenie hemoglobiny o patologicznej strukturze. Klasykiem stał się przykład anemii sierpowatej, w której kwas glutaminowy zastępuje się waliną. Istnieje szereg hemoglobinopatii - stanów, w których transport tlenu jest upośledzony. Ale transport innych związków również może być zakłócony – choroba Wilsona (upośledzony transport miedzi) itp.;

- dziedziczna patologia układu krzepnięcia krwi. Brak globuliny przeciwhemofilowej - czynnik VIII prowadzi do rozwoju hemofilii A, w przypadku naruszenia składnika tromboplastycznego - czynnik IX występuje hemofilia B. Znanych jest również wiele dziedzicznych zaburzeń krzepnięcia krwi;

- naruszenie transportu substancji przez błony komórkowe - defekty transportu białek transbłonowych. Z patologią tej grupy białek funkcjonalnych wiążą się zaburzenia w przenoszeniu jonów, związków o małej masie cząsteczkowej przez błony komórek nefronu i komórek jelitowych. Na przykład złe wchłanianie glukozy lub galaktozy, poważne konsekwencje dla organizmu mogą mieć wady pompy sodowo-potasowej. Naruszenie transportu aminokwasu cystyny ​​w nerkach (naruszenie mechanizmu reabsorpcji) prowadzi do rozwoju kamicy nerkowej - kamicy nerkowej z powstawaniem kamieni cystynowych ze względu na niską rozpuszczalność tego aminokwasu w fazie wodnej.

Cukrzyca nerkowa - glukozuria nerkowa wiąże się z naruszeniem jej reabsorpcji, tj. transport transkomórkowy do wewnętrznego środowiska organizmu. Dość powszechna patologia - mukowiscydoza - (oczywiście w porównaniu z innymi chorobami dziedzicznymi) jest również prawdopodobnie naruszeniem transferu przezbłonowego i funkcji zewnątrzwydzielniczej gruczołów błon śluzowych.

Ta grupa powinna również obejmować szereg innych rodzajów naruszeń syntezy różnych białek funkcjonalnych: naruszenia syntezy hormonów peptydowych, naruszenia syntezy białek receptorowych itp.

CHOROBY CHROMOSOMOWE

Zmiany ilościowe w zestawie chromosomów można sprowadzić do wielokrotnych zmian w zestawie chromosomów: triploidii, tetraploidalności itp. Takie warianty mutacji są niezwykle rzadkie, nie są żywotne i kończą się poronieniem we wczesnych stadiach rozwoju zarodka.

Możliwe są zmiany liczby chromosomów w parach: nullosomy - brak jednej pary (nieżywotne), monosomia - brak jednego chromosomu z pary, trisomia - pojawienie się jednego dodatkowego chromosomu w parze, polisomia - liczba chromosomów w parze jest wyższy niż 3.

Zmiany liczby chromosomów w parach mają różny poziom żywotności:

- naruszenia liczby chromosomów od 1 do 12 par są śmiertelne;

- anomalie od 13 do 18 par są subletalne;

- w niektórych przypadkach żywotne anomalie na poziomie 21 par i chromosomów płci.

Natura czujnie strzeże czystości genetycznej populacji:

- uważa się, że co najmniej połowa poczęć nie kończy się na narodzinach dziecka. W pierwszych dwóch tygodniach (w stadium blastocysty) umiera do 40% zapłodnień. Nie są diagnozowani;

– badanie kariotypów poronień samoistnych pokazuje, że średnio do 50% z nich ma anomalie chromosomalne (do 69% w wczesne daty). Na przykład tylko 1/3 trisomii 21 par chromosomów kończy się narodzinami dziecka, a 2/3 poronieniami.

- w 100% samoistnych poronień 50% to trisomia, 25% to poliploidia, 20% to monosomia (według X), 5% to inne anomalie.

Strukturalne rearanżacje chromosomów (delecje, translokacje, inwersje itp.), bez względu na ich rodzaj, powodują zaburzenie rozwoju organizmu z powodu braku lub nadmiaru informacji dziedzicznej.

Zaburzenia strukturalne lub liczbowe dla jednej lub drugiej pary chromosomów można zidentyfikować na podstawie różnych objawów klinicznych. Jednocześnie, ponieważ w takich sytuacjach mówimy o naruszeniu reprodukcji informacji genetycznej nie jednego genu, ale całkowicie nieokreślonej dużej liczby genów o szerokiej gamie informacji genetycznej, charakteryzuje się klinika chorób chromosomowych przez wielość i różnorodność naruszeń najbardziej różnorodnego planu: biochemicznego, fizjologicznego, morfologicznego, naruszenie rozwoju i struktury całych narządów i układów. W większości przypadków, nawet jeśli urodzą się żywe, dzieci z defektami chromosomowymi nie są zdolne do życia, ponieważ. mają z reguły wady genetyczne w układzie odpornościowym, mechanizmy utrzymania homeostazy itp. Jedno dziecko ma co najmniej 20 wad wrodzonych.

Nieco lepiej sprawa wygląda w mozaikowych postaciach chorób dziedzicznych, w których oprócz patologicznych kariotypów, w populacjach komórek somatycznych znajdują się również komórki o prawidłowym kariotypie.

Zupełnie inaczej niż w przypadku jednogenowych chorób dziedzicznych, sytuacja przedstawia się z możliwością przenoszenia chorób chromosomowych w drodze dziedziczenia. Uważa się, że w zdecydowanej większości przypadków choroby chromosomowe występują sporadycznie, a tylko 3-5% chorób chromosomowych jest dziedziczonych po rodzicach. Odsetek ten jest wyższy, jeśli chodzi o drobne zmiany strukturalne w chromosomach (translokacje). W sporadycznych przypadkach wiek rodziców odgrywa rolę w występowaniu szeregu aberracji chromosomowych. Na przykład częstość występowania choroby Downa znacznie wzrasta wraz z wiekiem matki (szczególnie duże jest ryzyko pojawienia się takich dzieci u kobiet powyżej 40 roku życia).

Możliwość przeniesienia aberracji chromosomowych (choroba dziedziczna chromosomów) zależy od zdolności tego konkretnego pacjenta z tą patologią do funkcji rozrodczych:

- choroba Downa - u kobiet zachowana jest funkcja rozrodcza, mężczyźni są bezpłodni;

- monosomia na chromosomie X - kobieta jest bezpłodna;

- choroba Klinefeltera - samiec jest bezpłodny (kariotyp XXY i inne warianty o podwyższonej zawartości X). Jednak funkcje rozrodcze u kobiet z trisomią X mogą być zachowane.

Funkcja rozrodcza jest zachowana u osób ze zrównoważonymi translokacjami poszczególnych chromosomów, w których zaburzenie to nie przejawia się fenotypowo. Pojawienie się dziecka z chorobą Downa u młodych rodziców może być związane z obecnością translokacji zrównoważonej na chromosomie 21 u jednego z nich.

Łączna liczba chorób i zespołów chromosomowych zbliża się do 500. Częstość ich występowania jest inna, np. w przypadku choroby Downa jest to 1 na 700 - 800 urodzeń.

choroba Downa (trisomia 21 par chromosomów). Zaburzenie częściej (w 80%) rozwija się w trakcie pierwszego podziału miotycznego, częściej u matki, z wiekiem staje się częstsze. Ponadto czynniki urbanizacji, infekcje, toksoplazmoza, choroby endokrynologiczne i uraz psychiczny przyczyniają się do nasilenia choroby. Po pojawieniu się u kobiety pierwszego dziecka z chorobą Downa kolejne porody są niepożądane, ponieważ. znacznie wzrasta prawdopodobieństwo posiadania chorego dziecka.

Objawy kliniczne objawiają się w postaci typowych anomalii budowy, wad serca, naczyń krwionośnych, dermatoglifów – zamiast trzech pasm zgięciowych na dłoni znajdują się dwie głębokie fałdy poprzeczne. Zaburzenia psychiczne do poziomu idiotyzmu. Niezwykle trudno jest nauczyć się manualnych umiejętności obsługi, na przykład prawie niemożliwe jest nauczenie się wiązania sznurowadeł.

Trisomia 22. para. Wydawałoby się, że dodatkowy chromosom znajdujący się w pobliżu, o niewielkiej objętości, prawie nie może zakłócać życia. Ale tak nie jest. W sumie opisano kilkadziesiąt przypadków trisomii 22. Uważa się, że ich możliwa częstość to 1:50 000 urodzeń. Jednak w przypadku poronień spontanicznych trisomia 22 wynosi do 10% (bardzo duży odsetek).

Choroby chromosomowe spowodowane nieprawidłowości chromosomów płci, występują również z dużą częstotliwością, około 1,6 na 1000 urodzeń. Najczęstsze anomalie chromosomów płci to: Polisomia X przy braku chromosomu Y.

Najczęstszym wariantem jest trisomia X; nie warto mówić o innych opcjach, bo. na przykład trisomia X w 1998 roku w Rosji spotkała się tylko 31 razy.

Większość kobiet z trisomia X występuje normalny stan fizyczny i psychiczny, wystarczająca płodność, nie odnotowuje się odchyleń w rozwoju seksualnym. Odchylenia są ustalane po dokładnym zbadaniu, ich inteligencja jest często zachowana, ale może znajdować się na dolnej granicy normy, ale schizofrenia jest wśród nich bardziej powszechna.

Tetra- i penta-X-somia. Można również zachować płodność, ale częstość powstawania różnych zaburzeń strukturalnych, odchyleń okolicy narządów płciowych itp. rośnie.

ZESPÓŁ KLEINFELTERA: tutaj należy wyróżnić dwie grupy różniące się manifestacją form: XX i większą liczbę chromosomów X z jednym Y oraz X z pojedynczym chromosomem X, YU i większą liczbą chromosomów Y.

XXY-zestaw: chłopcy, ponieważ kształtowanie się płci męskiej zależy od obecności chromosomu Y (częstotliwość 1,5 na 1000 urodzeń chłopców). Nierównowaga genetyczna spowodowana nadmiarem chromosomów X objawia się w okresie dojrzewania i prowadzi do niedorozwoju męskich narządów płciowych. Hipogonadyzm objawia się zarówno niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych (z wysokim wzrostem, żeńskim typem budowy szkieletu, ginekomastią, niepełnym owłosieniem twarzy, pach, okolicy sromu), jak i bezpłodnością, oligospermią, azoospermią.

Wraz ze wzrostem liczby chromosomów X nasilenie zaburzeń wzrasta i może rozwinąć się upośledzenie umysłowe.

Zestaw HUU(częstotliwość 1 na 1000 chłopców). Z reguły odkrywa się je przypadkowo, ponieważ są to mężczyźni o normalnym rozwoju fizycznym, psychicznym i intelektualnym, z zachowaną zdolnością do reprodukcji, chociaż kobiety, które poczęły z nich, mają wyższy odsetek zgonów wewnątrzmacicznych.

Całkiem interesujący faktże w kontyngencie sprawców częstość takiego kariotypu (nadmiar Y) jest znacznie częstsza, tj. musimy mówić o genetycznie uwarunkowanych odchyleniach w zachowaniach społecznych.

X-monosomia: częstotliwość 0,7:1000. Monosomia X jest najczęstszą przyczyną grupy chorób dziedzicznych, w których dochodzi do niedorozwoju seksualnego kobiety. W tej grupie pacjentów mozaiki są bardzo częste, niemozaikowa monosomia X występuje 0,1:1000. Głównym objawem w monosomii X jest zespół Szereszewski-Turner, który charakteryzuje się trzema grupami odchyleń:

- hipogonadyzm i niedorozwój cech płciowych;

- wrodzone wady rozwojowe somatyczne;

- niski wzrost.

Najbardziej wyraźne i powszechne naruszenia sfery seksualnej:

- brak jajników;

- niedorozwój macicy i jajowodów;

- pierwotny brak miesiączki;

- niedorozwój gruczołów sutkowych;

- niepłodność.

Kompletne trisomie autosomów: tylko w niektórych przypadkach rodzą się żywe dzieci, ale wielość naruszeń prowadzi do ich śmierci już w pierwszych latach życia. W przypadku mozaikowatości oczekiwaną długość życia można znacznie wydłużyć.

Częściowa trisomia i autosomalna monosomia są znane jako specyficzne zespoły dziedziczne. Charakteryzują się również polimorfizmem zaburzeń, chociaż można wyróżnić pewne grupy znaków, które przeważają z naruszeniem struktury określonych chromosomów.

OGÓLNE PYTANIA PATOGENEZY CHORÓB CHROMOSOMALNYCH

Charakter i nasilenie manifestacji chorób chromosomowych zależą od:

- od rodzaju anomalii: naruszenie ilościowe lub strukturalne. Oczywiście naruszenia ilościowe występują z większymi objawami i bardziej dotkliwymi;

- z chromosomu: im większy chromosom (im mniejszy numer seryjny), tym poważniejsze naruszenia. Naruszenia najłatwiej występują na poziomie chromosomów płci, prawdopodobnie dlatego, że chromosom Y nie ma dużej ilości informacji genetycznej, a jeden z chromosomów X jest zwykle nieaktywny.

Wspólne dla wszystkich chorób chromosomowych to:

- dysmorfie twarzoczaszki;

- wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych i zewnętrznych;

- powolny wzrost i rozwój;

- upośledzenie umysłowe, demencja;

- naruszenie funkcji układu nerwowego i hormonalnego.

Jednak, jak już wspomniano:

- uszkodzenie autosomów jest poważniejsze niż chromosomów płci;

- przypadki mozaikowatości przebiegają łatwiej niż czyste przypadki aberracji na jednym lub drugim chromosomie.

Fenotypowo manifestacja aberracji chromosomowych, tj. powstanie zespołu klinicznego zależy od wielu czynników:

- z genotypu organizmu;

- od indywidualnego zaangażowania w aberrację jednego lub drugiego chromosomu lub tego lub innego miejsca;

- od rodzaju aberracji;

- od wielkości naruszenia (brak lub nadmiar);

- od stopnia mozaikowatości nieprawidłowych komórek i szeregu innych czynników.

WIELOCZYNNIKOWE CHOROBY DZIEDZICZNE

Wadliwość kombinacji genów (z raczej normalnym niż patologicznym stanem każdego z nich) przejawia się w interakcji ze środowiskiem zewnętrznym. Jednocześnie nie tylko w każdym przypadku konkretnej choroby, ale także w odniesieniu do każdego pacjenta konieczne jest ustalenie względnej roli stanu genetycznego pacjenta i czynników środowiskowych.

Z całą pewnością można stwierdzić, że nie ma śmiertelnej nieuchronności wystąpienia wielogenowych chorób dziedzicznych, ale prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest wysokie, zwłaszcza przy niekorzystnej kombinacji czynników środowiskowych.

Wieloczynnikowe (wieloczynnikowe) choroby dziedziczne stanowią do 90% przewlekłych niezakaźnych chorób różnych układów i narządów człowieka. Jednak nasza wiedza na temat konkretnych interakcji poszczególnych genów z czynnikami środowiskowymi jest nadal bardzo ograniczona. Prawdę mówiąc należy zauważyć, że do tej pory genetyka nie wniosła wartościowego wkładu w zapobieganie tym chorobom.

Jednym z czynników komplikujących specyficzną pracę z tą grupą pacjentów jest różnorodność przejawów tych chorób pod względem nasilenia i objawów klinicznych. W grupie takich pacjentów znajdują się osoby dziedziczne, ale nie chore, z subklinicznymi postaciami manifestacji (prawie zdrowymi) do wyraźnych postaci klinicznych, a ich rozwój i występowanie w jednakowych warunkach środowiskowych mogą się różnić.

Wciąż opracowywane są uzasadnione naukowe podejścia do profilaktyki tej grupy chorób: identyfikacja obiektywnych czynników predyspozycji; ustalenie współczynnika dziedziczenia; definicja depresji fenotypowej (różnorodności) itp. Np. ryzyko zachorowania na schizofrenię wynosi: w przypadku choroby jednego z rodziców - 10%, gdy oboje rodzice są chorzy 40%, dla rodzeństwa w sporadycznych przypadkach - 12,5 - 20%.

Szczególnie interesująca jest sekcja genetyki, która bada DZIEDZICZNE REAKCJE PATOLOGICZNE NA CZYNNIKI ZEWNĘTRZNE. W latach pięćdziesiątych po raz pierwszy odkryto dziedziczne reakcje patologiczne na niektóre leki i wyodrębniono sekcję genetyki zwaną FARMAKOGENETYKĄ, która w istocie stanowi część EKOGENETYKI. Faktem jest, że środowisko zewnętrzne jest stale uzupełniane nowymi i nowymi czynnikami, z którymi dana osoba nie wchodziła w interakcje w procesie ewolucji, a jeśli jakiś gen był wcześniej dystrybuowany w populacji ze względu na jego pewne zalety w tych warunkach środowiskowych, to w nowe, zmienione warunki, może powodować reakcję patologiczną.

PHARMACOGENETICS bada znaczenie dziedziczności w reakcji organizmu na leki. Dane farmakogenetyczne są potrzebne do zrozumienia tolerancji (braku odpowiedzi) i nadwrażliwości poszczególnych pacjentów na różne leki. Ta sama standardowa dawka podawana różnym pacjentom po pewnym czasie znajduje się w osoczu:

- w niektórych w stężeniach poniżej optimum;

- w innych w domniemanym optymalnym;

- w trzecim w toksycznych.

Wynika to z faktu, że los leku w organizmie zależy od aktywności różnych enzymów i całości reakcji metabolicznych, uwarunkowanych genetycznie, a to determinuje ich szybkość wchłaniania, metabolizm, dystrybucję, wydalanie itp. W praktyce ważne jest poznanie możliwości wystąpienia patologicznych reakcji w odpowiedzi na leki. Lista takich defektów genetycznych i ich przejawów jest obecnie dość obszerna:

- niedoczynność dehydrogenazy G-6-fosforanowej (primachina, sulfonamidy) - hemoliza erytrocytów;

- zaburzenia cholinesterazy (środki zwiotczające mięśnie - ditylina) - zatrzymanie oddechu do godziny u pacjentów w okresie pooperacyjnym;

- hipertermia złośliwa (anestetyki wziewne - halotan, eter etylowy) - hipertermia do 44°, w 2/3 przypadków - śmierć.

Na ogół ta grupa pacjentów w normalnych warunkach egzystencji to normalni, zdrowi ludzie.

Pewne zmiany w reakcji organizmu na leki występują u pacjentów z pewnymi chorobami dziedzicznymi. Co więcej, mogą mieć wypaczoną reakcję. Na przykład w przypadku dny moczanowej przyjmowanie etanolu, leków moczopędnych, salicylanów gwałtownie zaostrza chorobę. W dziedzicznych zespołach z hiperbilirubinemią stosowanie estrogenów, na przykład w ramach doustnych środków antykoncepcyjnych, może powodować rozwój uformowanego obrazu klinicznego żółtaczki. Z niedoskonałą osteogenezą, dityliną, halotanem itp. spowodować wzrost temperatury.

Odnosząc się do zagadnień ekogenetyki należy stwierdzić, że:

– zanieczyszczenie atmosfery pyłami przemysłowymi, chemikaliami wpływa na pracę szeregu enzymów i substancji bioaktywnych;

- niektóre dodatki do żywności, a czasami żywność naturalna (laktoza, białka zbóż) z dziedzicznym niedoborem powodują powstawanie szeregu objawów klinicznych. Możliwa reakcja na barwniki i konserwanty.

ZAPOBIEGANIE, DIAGNOSTYKA I LECZENIE CHORÓB DZIEDZICZNYCH

Zapobieganie chorobom dziedzicznym należy przeprowadzić kompleksowo i w kilku kierunkach:

– poprawa środowiska zewnętrznego i zmniejszenie wpływu czynników mutagennych. Należy tu wziąć pod uwagę czynniki produkcji, leki i dodatki do żywności (barwniki, konserwanty), domowe stosowanie związków chemicznych (etanol, nikotyna, toksyny) oraz zapobieganie chorobom zakaźnym (zwłaszcza wirusowym);

- uzdrowienie własnego ciała. Zwiększenie odporności na czynniki środowiskowe, hartowanie, kultura fizyczna, racjonalne żywienie;

- przerwanie ciąży we wczesnych stadiach rozwoju przy ustalaniu dziedzicznej patologii podczas diagnostyki wewnątrzmacicznej (diagnostyka prenatalna).

Zgodnie ze wskazaniami możliwe jest wykonanie zabiegów amniopunkcji począwszy od 12-16 tygodnia ciąży i uzyskania do 10-12 ml płynu owodniowego. Można go poddać analizie biochemicznej i wykryć w nim wzrost liczby substratów b/x, można prowadzić hodowlę komórkową i badania kariotypu (na przykład u kobiet w ciąży powyżej 35 roku życia);

- wszystko musi być zrobione terminowo, m.in. i mieć dzieci bez odkładania tej procedury na późniejszy termin.

Diagnoza chorób dziedzicznych

1) Badanie kliniczne i genealogiczne. Szczegółowe badanie kliniczne pacjenta i identyfikacja cech jego rodowodu.

2) Badanie cytologiczne kariotypów. W przypadku podejrzenia mozaikowatości należy zbadać różne tkanki.

3) Biochemiczne metody diagnostyczne.

4) Immunogenetyczne metody diagnostyczne i szereg innych.

Metody diagnostyki przesiewowej (przesiewowej). Możliwości metod są ogromne. Istnieje wiele szybkich testów, które pozwalają postawić diagnozę. Ale pojawia się pytanie o celowość prowadzenia uniwersalnego i dla wszystkich możliwych chorób wykrywania. Obecnie uważa się, że badania przesiewowe powinny być ograniczone do pewnych grup chorób:

- gdy przedwczesne rozpoczęcie leczenia prowadzi do poważnych konsekwencji (fenyloketonuria);

- gdy choroba występuje stosunkowo często (co najmniej 1 przypadek na 50 000);

gdy chorobie można zapobiegać lub można ją leczyć.

Leczenie chorób dziedzicznych

1) Leczenie objawowe:

– chirurgiczne – usuwanie wad wrodzonych;

- operacja rekonstrukcyjna;

- mukolityki w mukowiscydozie;

- transfuzja krwi w anemii hemolitycznej.

2) Leczenie patogenetyczne:

- korekta metabolizmu: ograniczenie lub wykluczenie z żywności substancji lub czynnika środowiskowego;

- oczyszczenie organizmu z produktu powstałego podczas aktywności ogniwa chorobotwórczego (usunięcie, plazmafereza itp.);

– zahamowanie metabolizmu;

– zwrot produktu;

Przykład z fenyloketonurią. Należy pamiętać, że w wieku dorosłym wrażliwość układu nerwowego na produkty rozpadu fenyloalaniny jest znacznie zmniejszona, a restrykcje żywieniowe mogą zostać zmniejszone lub zniesione.

– leczenie produktami genowymi, tj. rekompensata za to, co nie zostało wykonane; zastąpienie enzymu; przeszczep narządu (grasicy, trzustki itp.).

3) Adaptacja środowiska jako metoda leczenia – eliminacja czynników ryzyka z naszego otoczenia.

Wykład #6

Stan zapalny jako typowy proces patologiczny.
Przyczyny i wyzwalacze stanu zapalnego.
Procesy fizykochemiczne w ognisku zapalenia.
Biologiczne znaczenie zapalenia

Pojęcie stanu zapalnego było już znane starożytnym lekarzom. Termin inflammatio – zapalenie powstałe w Starożytny Rzym. Znaki, zewnętrzne przejawy reakcji zapalnej opisał rzymski encyklopedysta Celsus. Wymienił 4 oznaki stanu zapalnego: zaczerwienienie (rubor), obrzęk (guz), miejscowe ciepło (kolor), ból (dolor). Galen nazwał piąty znak - jest to naruszenie funkcji - functio laesa. Jednak pomimo tego, że opis stanu zapalnego powstał w tak starożytnych czasach, zrozumienie istoty zapalenia nie zostało jeszcze w pełni ujawnione. Było i nadal istnieje wiele teorii i koncepcji wyjaśniających ten najbardziej skomplikowany proces.

TEORIE ZAPALENIA

Hipokrates wyobrażał sobie zapalenie jako reakcję ochronną, która zapobiega rozprzestrzenianiu się szkodliwego czynnika na organizm w całym organizmie.

W XVIII wieku angielski naukowiec John Gunther przedstawił fundamentalną definicję odpowiedzi zapalnej: „Zapalenie jest reakcją tkanek na uszkodzenie”.

· Znane jest pojęcie zapalenia R. Virchowa. Stworzył tzw. teorię żywieniową (nutrtio – odżywianie) stanu zapalnego. Jego teoria wyjaśniała genezę uszkodzeń w komórkach tym, że komórki nabywają nadmierną zdolność do wchłaniania składników odżywczych, w wyniku czego dochodzi do uszkodzeń w zależności od rodzaju różnych dystrofii. Teoria żywieniowa nie odniosła sukcesu i szybko ją zastąpiła

· Teoria naczyniowa, która należała do J. Konheima. Conheim jako pierwszy badał zaburzenia krążenia w ogniskach zapalnych różnych obiektów: języka żaby, krezki, ucha królika i uznał te reakcje naczyniowe za fundamentalne w rozwoju zapalenia.

Zupełnie nowe podejście do rozumienia zapalenia wiąże się z nazwiskiem Miecznikowa I.I., który stworzył teorię o nazwie biologiczny. Uważał, że głównym czynnikiem rozwoju zapalenia jest fagocytoza - reakcja komórkowa mająca na celu zniszczenie czynnika uszkadzającego. Zaletą Miecznikowa jest to, że badał tę reakcję w toku ewolucji, zaczynając od najprostszych organizmów jednokomórkowych. W jednokomórkowym funkcje odżywiania i ochrony są takie same: jednokomórkowy pochłania składniki odżywcze i pochłania czynnik uszkadzający i trawi go, jeśli nie jest w stanie strawić, umiera. W organizmach wielokomórkowych funkcję ochronną pełnią specjalne komórki pochodzenia mezenchymalnego. Ta funkcja to również wewnątrzkomórkowy proces trawienia, fagocytoza. A wraz z rozwojem krążenia krwi tę funkcję pełnią leukocyty. Miecznikow podzielił fagocyty na mikrofagi (neutrofile) i makrofagi (monocyty).

· teoria immunologiczna powstał w związku z odkryciem przeciwciał i uważa stan zapalny za przejaw odporności.

Od początku XX wieku, kiedy ustalono udział układu nerwowego w patogenezie stanu zapalnego, pojawiały się hipotezy, które nadawały pierwszorzędną rolę czynnikowi nerwowemu – mechanizmom odruchowym, upośledzonej funkcji troficznej układu nerwowego. Tak, do teoria naczynioruchowa (neuronaczyniowa) G. Ricker (1924), podstawowym w powstawaniu stanu zapalnego jest zaburzenie funkcji nerwów naczynioruchowych. W zależności od stopnia ich podrażnienia, a w konsekwencji rozwijającej się odczynu naczyniowego, między tkanką a krwią rozwija się taki związek, który prowadzi do wystąpienia przekrwienia zapalnego i zastoju, a tym samym determinuje nasilenie i charakter zaburzeń metabolicznych.

W latach 30. powstał teoria fizykochemiczna zapalenie G. Sade. Badał zmiany w tkankach, którym towarzyszy kwasica, hiperkapnia, hiperjonia itp. Zjawiska te uważał za istotę zapalenia.

· Poniższa teoria związana jest z nazwiskiem amerykańskiego naukowca V. Menkina. Otworzył mediatory zapalne. Z wysięku zapalnego wyizolowano ponad 10 substancji biologicznie czynnych, dlatego jego teorię nazywa się biochemiczną. Dla każdej z tych substancji Menkin zdefiniował określoną funkcję. Na przykład wyizolował „nekrozynę”, która powoduje martwicę tkanek, „pirenchym”, który podwyższa temperaturę ciała, leukotaksynę, czynnik chemotaksji, który przyciąga leukocyty itp. Jednak późniejsze badania wykazały, że mediatorzy zidentyfikowani przez Menkina nie byli wystarczająco dobrze oczyszczeni, więc większość nazw zniknęła i pojawiły się inne pomysły na temat mediatorów.

D.E. Alpern (1959) zwrócił szczególną uwagę na kwestię jedności miejscowego i ogólnego zapalenia, zależności skupienia od reaktywności organizmu. Zostały zaoferowane neuro-odruch schemat patogenezy zapalenia, w którym rola różnych reakcji tkanek naczyniowych pojawia się w ich związku pod wpływem inicjującego i regulującego wpływu układu nerwowego, jego mechanizmów odruchowych z udziałem hormonów układu przysadkowo-nadnerczowego.

Istnieje wiele chorób zapalnych, różnią się one nasileniem, objawami klinicznymi.

Tak więc zapalenie jest lokalną reakcją tkanek na uszkodzenie, która charakteryzuje się naruszeniem mikrokrążenia, zmianą reakcji tkanki łącznej i elementów układu krwionośnego. Reakcja ma na celu ograniczenie, zlokalizowanie ogniska uszkodzenia, zniszczenie czynnika uszkadzającego i przywrócenie uszkodzonej tkanki. Ciało poświęca część, aby zachować całość.

Przyczynami zapalenia mogą być różne czynniki: uszkodzenia mechaniczne, czynniki fizyczne, takie jak hipertermia, oparzenia, ekspozycja na niskie temperatury, czynniki uszkadzające chemię, ale głównym czynnikiem są czynniki zakaźne. Z reguły pierwotny stan zapalny jest spowodowany czynnikami chemicznymi, mechanicznymi, fizycznymi, a infekcja jest wtórna. Szczególne miejsce zajmuje zapalenie alergiczne, w którym czynnikiem uszkadzającym jest kompleks antygen-przeciwciało.

PATOGENEZA. Pomimo różnorodności czynników wywołujących reakcję zapalną, odpowiedź na uszkodzenie jest wzorem występującym w tkankach tego samego typu. Są one reprezentowane przez jedność trzech głównych zjawisk:

1. Zmiana (uszkodzenie).

2. Wysięk (zaburzenia mikrokrążenia).

3. Proliferacja (odbudowa uszkodzonych tkanek).

Wszystkie te zjawiska są ze sobą powiązane, idą równolegle, więc nie mówimy o 3 etapach, ale o 3 zjawiskach.

ZMIANA. Rozróżnij zmianę pierwotną i wtórną. Pierwotna zmiana następuje w odpowiedzi na działanie czynnika uszkadzającego. Wtórna zmiana zachodzi w dynamice procesu zapalnego i jest spowodowana głównie zaburzeniami krążenia. Manifestacje zmian:

Naruszenie procesów bioenergetycznych w tkankach. Na uszkodzenie reagują wszystkie elementy uszkodzonej tkanki: jednostki mikrokrążenia: tętniczki, naczynia włosowate, żyłki, tkanka łączna – struktury włókniste i komórki tkanki łącznej, komórki tuczne, komórki nerwowe. Naruszenie bioenergetyki w tym kompleksie objawia się zmniejszeniem zapotrzebowania tkanek na tlen i zmniejszeniem oddychania tkanek. Najważniejszym warunkiem wstępnym tych zaburzeń jest uszkodzenie mitochondriów komórkowych. Glikoliza dominuje w tkankach. Rezultatem jest deficyt ATP, deficyt energii. Przewaga glikolizy prowadzi do akumulacji produktów niedotlenionych

Wszystkie choroby dziedziczne są zwykle podzielone na trzy duże grupy: monogenowe, choroby z dziedziczną predyspozycją (wieloczynnikowe) i chromosomalne.

Przyczyną rozwoju chorób jednogenowych jest uszkodzenie materiału genetycznego na poziomie cząsteczki DNA, w wyniku czego uszkodzony jest tylko jeden gen. Obejmuje to większość dziedzicznych chorób metabolicznych (fenyloketonuria, galaktozemia, mukowiscydoza, zespół nadnerczy, glikogenoza, mukopolisacharydoza itp.) choroby monogenowe są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla i w zależności od rodzaju dziedziczenia można je podzielić na autosomalne dominujące, autosomalne chromosom recesywny i sprzężony z chromosomem X.

Choroby o dziedzicznej predyspozycji (wieloczynnikowe) są wielogenowe, a ich pojawienie się wymaga wpływu pewnych czynników środowiskowych. Typowe objawy chorób wieloczynnikowych to:

Wysoka częstotliwość w populacji;

Wyraźny polimorfizm kliniczny;

Podobieństwo objawów klinicznych u probanta i bliskich krewnych;

Różnice wieku;

różnice płci;

Różne skuteczność terapeutyczna;

Niespójność wzorców dziedziczenia z prostymi modelami Mendelejewa.

Choroby chromosomowe mogą być spowodowane nieprawidłowościami ilościowymi chromosomów (mutacje genomowe), jak również nieprawidłowościami strukturalnymi chromosomów (aberracje chromosomowe).

Choroby dziedziczne nie mogą być utożsamiane z chorobami wrodzonymi, z którymi rodzi się dziecko i które mogą pojawić się zaraz po urodzeniu lub w późniejszym życiu. Wrodzona patologia może wystąpić w krytycznych okresach embriogenezy pod wpływem środowiskowych czynników teratogennych (fizycznych, chemicznych itp.) i nie jest dziedziczona.

Klasyfikacja chorób dziedzicznych.

Choroby chromosomalne.

Klinicznie objawiają się prawie wszystkie choroby chromosomowe:

zaburzenia rozwoju intelektualnego,

Wiele wady wrodzone.

Zaburzenia te są zwykle ciężkie i dotyczą rozwoju fizycznego, psychicznego, seksualnego.

Zespoły z anomaliami liczbowymi chromosomów płci.

Zespół Shereshevsky'ego-Turnera.

Podstawą rozwoju tej choroby jest naruszenie rozbieżności chromosomów płci. Typowe objawy kliniczne są związane z kariotypem 45X0. W przypadku tego zespołu możliwe są różne warianty mozaikowatości (45X0 / 46XY; 45X0 / 47XXX). Dla noworodków urodzonych w terminie charakterystyczna jest niewielka długość (42-48 cm) i masa ciała 2800-2500 G i mniej), tj. opóźnienie rozwoju fizycznego ma charakter wewnątrzmaciczny, występuje obrzęk limfatyczny stóp, nóg, dłoni, niski wzrost włosów na szyi. Charakterystyczne przy urodzeniu są fałdy skórne po bokach skróconej szyi (zespół skrzydlika), inne wady rozwoju somatycznego, zwłaszcza układu kostno-stawowego i sercowo-naczyniowego, tzw. twarz sfinksa, limfostaza. Przebieg okresu poporodowego charakteryzuje się ogólnym niepokojem noworodków, naruszeniem odruchu ssania, niedomykalnością z fontanną i wymiotami. W młodym wieku u niektórych pacjentów obserwuje się opóźnienie w rozwoju statycznym i rozwoju mowy, co wskazuje na patologię embriogenezy układu nerwowego. Około 15-20% pacjentów z opóźnieniem rozwoju obserwowanym w okresie dojrzewania.

Najczęstszym zespołem somatycznym jest niski wzrost. Wzrost pacjentów z reguły nie przekracza 135-145 cm. Masa ciała jest często nadmierna. Objawy somatyczne u pacjentów w kolejności od częstości występowania są następujące: niski wzrost, ogólna dysplastyczność, beczkowata klatka piersiowa, skrócenie szyi, niski wzrost włosów na szyi, wysokie, „gotyckie” podniebienie, skrzydłowe fałdy skórne w szyi, deformacja małżowin usznych, skrócenie 4-5 palców dłoni, deformacja paznokci, nadmierne wyprostowanie stawów łokciowych, liczne plamy starcze, bielactwo, wady serca i dużych naczyń, nadciśnienie tętnicze.

Na zdjęciach radiologicznych dłoni i stóp aplazja paliczków, hipoplazja kości śródręcza i śródstopia, deformacja kości nadgarstka, na zdjęciach radiologicznych kręgosłupa i klatki piersiowej - zrosty kręgów i żeber oraz przerostowa osteoporoza . Zróżnicowanie szkieletowe umiarkowanie odbiega od norm wiekowych, ale w okresie dojrzewania postępuje i zwykle odpowiada faktycznemu wiekowi.

Niedorozwój seksualny jest osobliwy. Częstymi objawami są geroderma i mosznowe wargi sromowe większe, wysokie krocze, niedorozwój warg sromowych mniejszych, błona dziewicza i łechtaczka, wejście do pochwy w kształcie lejka. Jednocześnie niektórzy pacjenci mają oznaki maskulinizacji w postaci przerostu łechtaczki, co często łączy się z męskim owłosieniem ciała. Gruczoły sutkowe u pacjentów są nierozwinięte, brodawki są niskie, szeroko rozstawione, blade i cofnięte. Rozwijające się gruczoły sutkowe mają głównie tłuszczową strukturę i nieregularny kształt. Wtórny wzrost włosów pojawia się samoistnie i jest rzadki. Nie ma miesiączek, pacjentki są bezpłodne.

Rokowanie na całe życie jest korzystne, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi wrodzonymi wadami rozwojowymi serca i dużymi naczyniami itp.

ZESPÓŁ KLINEFELTERA .

Jest to choroba genetyczna charakteryzująca się obecnością dodatkowego żeńskiego chromosomu X (jednego lub więcej) w męskim kariotypie XY i objawiająca się przede wszystkim zaburzeniami endokrynologicznymi typu pierwotnego męskiego hipogonadyzmu (niewydolność w tworzeniu hormonów płciowych bezpośrednio w męskie gonady - jądra). Cechą zespołu Klinefeltera jest obowiązkowa obecność męskiego chromosomu Y, dlatego pomimo dodatkowych chromosomów X pacjenci są zawsze płci męskiej. Najczęstszy klasyczny zespół Klinefeltera: 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. Ponadto zespół Klinefeltera obejmuje również kariotypy męskie, które obejmują, oprócz dodatkowych chromosomów X, dodatkowy chromosom Y - 48XXYU. I wreszcie wśród pacjentów z zespołem Klinefeltera są osoby z mozaikowym kariotypem 46XY / 47XXY (niektóre komórki mają prawidłowy zestaw chromosomów). W przeciwieństwie do większości chorób związanych z naruszeniem liczby chromosomów, rozwój wewnątrzmaciczny dzieci z zespołem Klinefeltera jest normalny, nie ma tendencji do przedwczesnego przerywania ciąży. Tak więc w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie nie można podejrzewać patologii. Co więcej, objawy kliniczne klasycznego zespołu Klinefeltera pojawiają się z reguły dopiero w okresie dojrzewania. Istnieją jednak objawy, które pozwalają podejrzewać obecność zespołu Klinefeltera w okresie przedpokwitaniowym. Chłopcy z tą patologią charakteryzują się wysokim wzrostem, przy czym największy wzrost występuje w okresie 5-8 lat. Uwagę zwracają również dysproporcje w budowie ciała: długie kończyny i wysoka talia. Dość często tacy chłopcy doświadczają znacznych trudności w nauce, zwłaszcza naruszenia percepcji materiału edukacyjnego przez ucho. Ponadto u niektórych pacjentów z zespołem Klinefeltera występuje pewne opóźnienie w rozwoju mowy. Pacjentom często trudno jest wyrazić swoje myśli nawet w bardziej dojrzałym wieku. Pierwszym objawem zespołu Klinefeltera w okresie dojrzewania jest ginekomastia, która w tej patologii ma postać obustronnego symetrycznego bezbolesnego powiększenia gruczołów sutkowych. Jednak ten objaw jest często pomijany, ponieważ ten rodzaj ginekomastii jest często obserwowany u doskonale zdrowych nastolatków. Zwykle jednak ginekomastia nastoletnia trwa nie dłużej niż dwa lata i znika bez śladu, natomiast u pacjentów z zespołem Klinefeltera nie dochodzi do odwrotnej inwolucji gruczołów sutkowych. Na uwagę zasługują zewnętrzne objawy hipogonadyzmu: rzadkie owłosienie twarzy lub jego całkowity brak, owłosienie łonowe typu kobiecego (u kobiet linia włosów jest prosta, u mężczyzn romb wystaje w kierunku pępka), owłosienie brakuje klatki piersiowej i innych części ciała. Z powodu atrofii jądra zmniejszają się, wielu pacjentów ma objaw „małych i twardych jąder”. Ponieważ całkowite zwyrodnienie gonad rozwija się z reguły w okresie pokwitania, u 60% pacjentów wielkość męskich narządów płciowych, z wyjątkiem jąder, jest odpowiednia do wieku. Z reguły już od 25 roku życia pacjenci zaczynają narzekać na osłabienie libido i spadek potencji. Najbardziej trwałym objawem patologii jest bezpłodność absolutna, będąca wynikiem azoospermii (brak plemników w ejakulacie). ZESPÓŁ TRISOMII.

Stan, w którym dziewczynka ma trzy chromosomy X, nazywa się zespołem trisomii X. Przeciętnie występuje u jednej na tysiąc pozornie zdrowych dziewczynek w pierwszym roku życia. Dziewczęta z trzema chromosomami X są zwykle mniej inteligentne niż ich normalne rodzeństwo. Czasami zespół ten powoduje niepłodność, chociaż niektóre kobiety z zespołem trisomii X mogą urodzić dzieci, które mają prawidłowy zestaw chromosomów i są fizycznie zdrowe.

Odnotowano rzadkie przypadki obecności 4 lub nawet 5 chromosomów X u dzieci w pierwszym roku życia. Prawdopodobieństwo upośledzenia umysłowego i nieprawidłowości fizycznych wzrasta wraz ze wzrostem liczby dodatkowych chromosomów X, zwłaszcza gdy jest ich 4 lub więcej.

Zespół trisomii X może się w żaden sposób nie objawiać, w którym to przypadku kobiety nawet nie są świadome patologii. W innych przypadkach rozwija się:

Upośledzenie umysłowe.

Naruszenie cyklu miesiączkowego lub brak miesiączki.

Opóźnienie wzrostu.

Deformacje kości.

Zmniejszenie rozmiaru głowy.

Nieprawidłowy wzrost zębów.

Bezpłodność.

Anomalie w liczbie autosomów.

Zespół Downa, nazwany na cześć dr Johna Langdona Downa, jest zaburzeniem genetycznym, które powoduje upośledzenie umysłowe. Zespół Downa jest związany z zaburzeniem genetycznym z dodatkowym chromosomem. Zwykle osoba ma 46 chromosomów, ale dziecko z zespołem Downa ma 47. Prowadzi to do naruszenia fizycznego i psychicznego rozwoju dziecka.

Istnieją trzy rodzaje zespołu Downa:

U 95% pacjentów z zespołem Downa obserwuje się standardową trisomię na chromosomie 21. Nadal nie wiadomo dokładnie, dlaczego to zakłócenie ma miejsce. Może się to przydarzyć każdemu noworodkowi.

U około jednej na 100 osób zespół Downa typu 2 jest zaburzeniem genetycznym dziedziczonym po jednym z rodziców, zwanym translokacją.

Trzeci typ nazywa się zespołem mozaiki Downa i jest również dość rzadki.

W większości przypadków przyczyną jest obecność dodatkowego 47 chromosomu.

Objawy

Z reguły przy urodzeniu rozpoznaje się zespół Downa: - płaską twarz, ze skośnym mongoloidalnym cięciem oczu, szerokim grzbietem nosa, małym nosem, dużym językiem, często rozchylonymi ustami;

Krótka szyja, uszy nieregularne, białe plamki na tęczówce;

Jedna poprzeczna fałda na dłoni;

Niewystarczające napięcie mięśni; klatka piersiowa jest zdeformowana;

Rozwój umysłowy zwykle pozostaje w tyle, możliwy jest rozwój idiotyzmu.

Średnia długość życia pacjentów z zespołem Downa jest ograniczona. Jednak wraz z normalizacją funkcji hormonalnych i korekcją wad rozwojowych oczekiwaną długość życia można wydłużyć.

Syndrom „koci płacz”

rzadki Choroba genetyczna związane z brakującą częścią 5 chromosomy. Dzieci dotknięte tą chorobą (w większości, ale nie wszystkie) płaczą, podobnie jak płacz kota. Choroba została po raz pierwszy opisana przez Jérôme'a Lejeune'a w 1963 roku. Częstość występowania tego zespołu wynosi 1 dziecko na 50 000 urodzeń, występuje we wszystkich grupach etnicznych i częściej cierpią na nią kobiety, stosunek mężczyzn i kobiet wynosi 4:3.

Oznaki i objawy: charakterystyczne krzyczeć dalej z powodu problemów z krtanią, strunami głosowymi i układem nerwowym. Około 1/3 dzieci traci tę szczególną cechę przed ukończeniem 2 lat.

T typowe objawy choroby można nazwać niedociśnieniem, małogłowie, opóźnienie rozwoju, okrągła twarz z pełnymi policzkami, hiperteloryzm, epikant, obwisłe szpary powiekowe, zez, płaski grzbiet nosa, opadające kąty ust, mikrognacja, nisko osadzone uszy, krótkie palce, 4-palcowa fałda dłoniowa i choroby serca (np. , ubytek przegrody międzykomorowej (ubytek komorowo-przegrodowy), ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ubytek przedsionkowo-przegrodowy), przetrwały przewód tętniczy, tetrada Fallota). Osoby z zespołem płaczącego kota zazwyczaj nie mają problemów z układem rozrodczym i rozrodczym (poród).

inne objawy które wskazują na choroby z zespołem kociego płaczu to:

Problemy z jedzeniem spowodowane trudnościami w połykaniu i ssaniu;

Niska waga urodzeniowa dziecka i niskie tempo rozwoju (przede wszystkim fizycznego);

Znaczne opóźnienie w rozwoju funkcji poznawczych, mowy i ruchu;

Problemy behawioralne takie jak: nadpobudliwość, agresja, napady złości i powtarzające się ruchy są stale powtarzane;

Nietypowe rysy twarzy, które z czasem mogą zanikać lub nasilać się;

Nadmierne, niekontrolowane wydzielanie śliny.

CHOROBY GENOWE.

Choroby genetyczne to duża grupa chorób wynikających z uszkodzeń DNA na poziomie genów.

Monogeniczne formy chorób genowych są dziedziczone zgodnie z prawami G. Mendla. W zależności od rodzaju dziedziczenia dzieli się je na autosomalne dominujące, autosomalne recesywne i połączone z chromosomami X lub Y.

Większość patologii genów jest spowodowana mutacjami w genach strukturalnych, które pełnią swoją funkcję poprzez syntezę polipeptydów - białek. Każda mutacja genu prowadzi do zmiany struktury lub ilości białka.

W wyniku mutacji genów na poziomie molekularnym możliwe są następujące opcje:

1) nieprawidłowa synteza białek;

2) wytwarzanie nadmiernej ilości produktu genu;

3) brak produkcji produktu podstawowego;

4) produkcja zmniejszonej ilości normalnego produktu podstawowego.

Nie kończąc się na poziomie molekularnym w ogniwach pierwotnych, patogeneza chorób genowych trwa na poziomie komórkowym. W różnych chorobach punktem zastosowania działania zmutowanego genu mogą być zarówno poszczególne struktury komórkowe (lizosomy, błony, mitochondria, peroksysomy), jak i narządy ludzkie. Objawy kliniczne chorób genowych, nasilenie i tempo ich rozwoju zależą od cech genotypu organizmu (geny modyfikujące, dawka genów, czas trwania zmutowanego genu, homo- i heterozygotyczność itp.), wieku pacjenta, warunki środowiskowe (odżywianie, chłodzenie, stres, zmęczenie) i inne czynniki.

Cechą chorób genowych (jak również ogólnie wszystkich dziedzicznych) jest ich heterogeniczność. Oznacza to, że ta sama manifestacja fenotypowa choroby może być spowodowana mutacjami w różnych genach lub różnymi mutacjami w obrębie tego samego genu. Po raz pierwszy heterogeniczność chorób dziedzicznych została zidentyfikowana przez S.N. Dawidenkow w 1934 r.

Choroby genetyczne u ludzi obejmują liczne choroby metaboliczne. Mogą być związane z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, lipidów, sterydów, puryn i pirymidyn, bilirubiny, metali itp. Nadal nie ma jednolitej klasyfikacji dziedzicznych chorób metabolicznych. Grupa naukowa WHO zaproponowała następującą klasyfikację:

1) choroby metabolizmu aminokwasów (fenyloketonuria, alkaptonuria itp.);

2) dziedziczne zaburzenia metabolizmu węglowodanów (galagosemia, choroba glikogenowa itp.);

3) choroby związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów (choroba Niemanna-Picka, choroba Gauchera itp.);

4) dziedziczne zaburzenia metabolizmu steroidów;

5) dziedziczne choroby metabolizmu puryn i pirymidyny (dna moczanowa, zespół Lescha-Nayana itp.);

6) choroby zaburzeń metabolizmu tkanki łącznej (choroba Marfana, mukopolisacharydy itp.);

7) dziedziczne zaburzenia hema- i porfiryny (hemoglobinopatie itp.);

8) choroby związane z zaburzeniami metabolicznymi w erytrocytach (niedokrwistość hemolityczna itp.);

9) dziedziczne zaburzenia metabolizmu bilirubiny;

10) dziedziczne choroby metabolizmu metali (choroba Konowałowa-Wilsona itp.);

11) dziedziczne zespoły złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym (mukowiscydoza, nietolerancja laktozy itp.).

Rozważmy obecnie najczęstsze i najbardziej badane genetycznie choroby genów.

Genetyczne choroby metabolizmu aminokwasów

Fenyloketonuria (PKU) został po raz pierwszy opisany przez A. Fehlinga w 1934 roku. U pacjentów konwersja aminokwasu fenyloalaniny do tyrozyny jest upośledzona z powodu gwałtownego spadku aktywności enzymu hydroksylazy fenyloalaniny. W efekcie znacznie wzrasta zawartość fenyloalaniny we krwi i moczu pacjentów. Ponadto fenyloalanina jest przekształcana w kwas fenylopirogronowy, który jest trucizną neurotropową i zakłóca tworzenie osłonki mielinowej wokół aksonów ośrodkowego układu nerwowego.

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Znanych jest kilka postaci fenyloketonurii, różniących się nasileniem przebiegu choroby. Wynika to z obecności 4 alleli genu i ich kombinacji.

Dziecko z fenyloketonurią rodzi się zdrowe, ale w pierwszych tygodniach, ze względu na przyjmowanie do organizmu fenyloalaniny z mlekiem matki, nadpobudliwość, zespół konwulsyjny, rozwija się skłonność do zapalenia skóry, mocz i pot pacjentów mają charakterystyczny „mysi” zapach , ale głównymi objawami PKU są napady drgawkowe i oligofrenia.

Większość pacjentów to blondynki o jasnej karnacji i niebieskich oczach, co jest uwarunkowane niewystarczającą syntezą barwnika melaniny. Rozpoznanie choroby ustala się na podstawie danych klinicznych i wyników analizy biochemicznej moczu (dla kwasu fenylopirogronowego) i krwi (dla fenyloalaniny). W tym celu kilka kropel krwi na bibule filtracyjnej poddaje się chromatografii i oznacza się zawartość fenyloalaniny. Czasami stosuje się test ścinania - 10 kropli 5% roztworu trójchlorku żelaza i kwasu octowego dodaje się do 2,5 ml świeżego moczu dziecka. Pojawienie się niebiesko-zielonego koloru wskazuje na obecność choroby.

Metoda leczenia fenyloketonurii jest obecnie dobrze rozwinięta. Polega na przepisaniu pacjentowi diety (warzywa, owoce, dżemy, miód) oraz specjalnie przetworzonych hydrolizatów białkowych o niskiej zawartości fenyloalaniny (lofelak, ketonil, minafen itp.). Obecnie opracowano metody diagnostyki prenatalnej. Wczesna diagnoza i profilaktyka zapobiegają rozwojowi choroby.

Albinizm (oczno-skórny) opisany w 1959. Choroba jest spowodowana brakiem enzymu tyrozynazy. Charakteryzuje się przebarwieniami skóry, włosów, oczu niezależnie od rasy i wieku. Skóra pacjentów jest różowoczerwona, w ogóle nie opala się. Ma predyspozycje do nowotworów złośliwych. Włosy są białe lub żółtawe. Tęczówka jest szaroniebieska, ale może też być różowawa z powodu odbicia światła od dna oka. Pacjenci charakteryzują się silną światłowstrętnością, ich widzenie jest ograniczone i nie poprawia się wraz z wiekiem.

Choroby genowe związane z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów

Wiadomo, że węglowodany są częścią wielu substancji biologicznie czynnych - hormonów, enzymów, mukopolisacharydów, które pełnią funkcje energetyczne i strukturalne. W wyniku naruszenia metabolizmu węglowodanów rozwija się choroba glikogenowa, galaktozemia itp.

Choroba glikogenowa związane z naruszeniem syntezy i rozkładu glikogenu - skrobi zwierzęcej. Glikogen powstaje z glukozy podczas postu; Normalnie zamienia się z powrotem w glukozę i jest wchłaniany przez organizm. Jeśli te procesy zostaną naruszone, osoba rozwija ciężkie choroby - różne rodzaje glikogenoz. Należą do nich choroba Gierke'a, choroba Pompego itp.

Glikogenoza (typ I - choroba Gierkego) . Pacjenci w wątrobie, nerkach i błonie śluzowej jelit gromadzą duże ilości glikogenu. Jego przemiana w glukozę nie zachodzi, ponieważ. nie ma enzymu gluko-6-fosfatazy, który reguluje poziom glukozy we krwi. W rezultacie u pacjenta rozwija się hipoglikemia, glikogen gromadzi się w wątrobie, nerkach i błonie śluzowej jelit. Choroba Gierkego jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Bezpośrednio po urodzeniu głównymi objawami choroby są napady glikogemii i hepatomegalia (powiększenie wątroby). Opóźnienie wzrostu obserwuje się od 1. roku życia. Charakterystyczny wygląd pacjenta: duża głowa, „twarz lalki”, krótka szyja, wystający brzuch. Ponadto odnotowuje się krwawienia z nosa, opóźniony rozwój fizyczny i seksualny oraz niedociśnienie mięśniowe. Inteligencja jest normalna. Poziom kwasu moczowego wzrasta we krwi, więc dna moczanowa może rozwijać się z wiekiem.

Terapię dietą stosuje się jako leczenie: częste posiłki, wysoka zawartość węglowodanów i ograniczenie tłuszczów w diecie.

Glikogenoza (typ II - choroba Pompego) postępuje w bardziej surowej formie. Glikogen gromadzi się zarówno w wątrobie, jak i mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, płucach, śledzionie, nadnerczach, ścianach naczyń i neuronach.

Po 1-2 miesiącach u noworodków dochodzi do osłabienia mięśni, niedoboru 1,4-glukozydazy w wątrobie i mięśniach. W tym samym okresie dochodzi do kardiomegalii (powiększenia serca) i makroglosji (nieprawidłowego powiększenia języka). Często pacjenci rozwijają ciężką postać zapalenia płuc z powodu nagromadzenia wydzieliny w drogach oddechowych. Dzieci umierają w pierwszym roku życia.

Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Gen znajduje się na długim ramieniu 17 chromosomu. Diagnoza choroby jest możliwa jeszcze przed urodzeniem dziecka. W tym celu określa się aktywność enzymu 1,4-glukozydazy w płynie owodniowym i jego komórkach.

Znane są również inne rodzaje glikogenozy (III-VII), które na ogół powtarzają obraz kliniczny pierwszego typu. Do ich diagnozy potrzebne są specjalne badania biochemiczne.

Galaktozemia. W przypadku tej choroby galaktoza gromadzi się we krwi pacjenta, co prowadzi do uszkodzenia wielu narządów: wątroby, układu nerwowego, oczu itp. Objawy choroby pojawiają się u noworodków po przyjęciu mleka, ponieważ galaktoza jest integralną częścią laktozy mleczny cukier. Hydroliza laktozy wytwarza glukozę i galaktozę. Ten ostatni jest niezbędny do mielinizacji włókien nerwowych. Przy nadmiarze galaktozy w organizmie jest ona zwykle przekształcana w glukozę przy użyciu enzymu galaktozo-1-fosforanu-urydylotransferazy. Wraz ze spadkiem aktywności tego enzymu gromadzi się galaktozo-1-fosforan, który jest toksyczny dla wątroby, mózgu i soczewki oka.

Choroba objawia się od pierwszych dni życia zaburzeniami trawienia, zatruciem (biegunka, wymioty, odwodnienie). U pacjentów powiększa się wątroba, rozwija się niewydolność wątroby i żółtaczka. Wykryto zaćmę (zmętnienie soczewki oka), upośledzenie umysłowe. Podczas autopsji stwierdzono, że dzieci, które zmarły w pierwszym roku życia, mają marskość wątroby.

Najdokładniejszymi metodami diagnozowania galaktozemii jest określenie aktywności enzymu galaktozo-1-fosforanu-urydylotransferazy w erytrocytach, a także galaktozy we krwi i moczu, gdzie jej poziom jest podwyższony. Z wyłączeniem mleka (źródła galaktozy) z pożywienia i wczesnej diety, chore dzieci mogą rozwijać się normalnie.

Sposób dziedziczenia galaktozemii jest autosomalny recesywny. Gen znajduje się na krótkim ramieniu 9. chromosomu.

Choroby genowe związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów

Lipidy obejmują cholesterol (cholesterol), trójglicerydy, estry cholesterolu, fosfolipidy, sfingolipidy itp.

Dziedziczne choroby metabolizmu lipidów (lipidozy) dzielą się na dwa główne typy: 1) wewnątrzkomórkowe, w których lipidy gromadzą się w komórkach różnych tkanek, oraz 2) choroby z zaburzonym metabolizmem lipoprotein zawartych we krwi.

Choroba Gauchera, choroba Niemanna-Picka i idiotyzm amaurotyczny (choroba Tay-Sachsa) należą do najczęściej badanych chorób dziedzicznych metabolizmu lipidów pierwszego typu.

choroba Niemanna-Picka ze względu na zmniejszenie aktywności enzymu sfingomielinazy. W rezultacie sfingomielina gromadzi się w komórkach wątroby, śledziony, mózgu i układu siateczkowo-śródbłonkowego. Z powodu degeneracji komórek nerwowych dochodzi do zaburzenia czynności układu nerwowego.

Istnieje kilka postaci choroby, które różnią się klinicznie (czas wystąpienia, przebieg i nasilenie objawów neurologicznych). Istnieją jednak wspólne objawy dla wszystkich postaci.

Choroba często objawia się w młodym wieku. Dziecko ma powiększone węzły chłonne, wielkość brzucha, wątroby i śledziony; odnotowuje się wymioty, odmowę jedzenia, osłabienie mięśni, utratę słuchu i utratę wzroku. U 20-30% dzieci na siatkówce oka występuje plamka koloru wiśni (objaw „kamienia wiśni”). Klęska układu nerwowego prowadzi do opóźnienia rozwoju neuropsychicznego, głuchoty, ślepoty. Odporność na choroby zakaźne jest znacznie zmniejszona. Dzieci umierają w młodym wieku.

Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne. Gen sfingomielinazy jest zmapowany na chromosomie 11.

Rozpoznanie choroby Niemanna-Picka opiera się na wykryciu podwyższonego poziomu sfingomieliny w osoczu krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. We krwi obwodowej wykrywane są duże, ziarniste, spienione komórki Pick. Leczenie jest objawowe.

Amawrotyczny idiotyzm (choroba Tay-Sachsa) odnosi się również do chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu lipidów. Charakteryzuje się odkładaniem lipidów gangliozydów w komórkach mózgu, wątroby, śledziony i innych narządów. Powodem jest zmniejszenie aktywności enzymu heksozoaminidazy A w organizmie. W rezultacie aksony komórek nerwowych ulegają zniszczeniu.

Choroba objawia się w pierwszych miesiącach życia. Dziecko staje się apatyczne, nieaktywne, obojętne na innych. Opóźnienie rozwoju umysłowego prowadzi do obniżenia inteligencji do stopnia idiotyzmu. Występuje niedociśnienie mięśniowe, drgawki, charakterystyczny objaw „wiśniowej pestki” na siatkówce. Pod koniec pierwszego roku życia przychodzi ślepota. Powodem jest atrofia nerwów wzrokowych. Później rozwija się całkowity bezruch. Śmierć następuje w wieku 3-4 lat.

Rodzaj dziedziczenia choroby jest autosomalny recesywny. Gen znajduje się na długim ramieniu 15 chromosomu.

twarze z dużymi ustami i językiem, przepukliny pępkowe i pachwinowe, wady serca, upośledzony rozwój umysłowy opóźniony w stosunku do normy.

Rodzaj dziedziczenia choroby jest autosomalny recesywny. Gen jest mapowany na krótkim ramieniu chromosomu 4-k.

Łącznie wyróżnia się 8 głównych typów mukopolisacharydoz, w zależności od spadku aktywności różnych enzymów i charakterystyki objawów klinicznych. W celu określenia rodzaju choroby bada się parametry biochemiczne kwaśnych glikozaminoglukanów we krwi i moczu pacjentów.

Leczenie: dietoterapia, fizjoterapia (elektroforeza, magnetoterapia, masaże, fizjoterapia itp.), leki hormonalne i sercowo-naczyniowe.

Choroby genowe metabolizmu puryn

Dna moczanowa (gr. podagra, dosłownie - pułapka na stopy, od pús, dopełniacz podós - stopa i ágra - łapanie, polowanie) to choroba o niejednorodnym pochodzeniu, która charakteryzuje się odkładaniem się kryształów moczanów w postaci monourynianu sodu lub kwasu moczowego w różnych tkankach Ciało. Występowanie polega na nagromadzeniu kwasu moczowego i zmniejszeniu jego wydalania przez nerki, co prowadzi do wzrostu jego stężenia we krwi (hiperurykemia). Klinicznie dna objawia się nawracającym ostrym zapaleniem stawów i powstawaniem węzłów dnawych - tophi. Częściej choroba występuje u mężczyzn, ale ostatnio częstość występowania choroby wśród kobiet wzrosła, wraz z wiekiem wzrasta częstość występowania dny moczanowej. Do leczenia stosuje się leki wpływające na mechanizm patogenetyczny choroby, a także leki do leczenia objawowego.

Zaburzenia genów w biosyntezie hormonów tarczycy.

Niedoczynność tarczycy. Ta choroba jest spowodowana zmniejszeniem funkcji Tarczyca. Może rozwinąć się w wyniku uszkodzenia tarczycy - pierwotna niedoczynność tarczycy, uszkodzenie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej regulującej czynność tarczycy - wtórna niedoczynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być wrodzona lub nabyta.

Pierwotna wrodzona niedoczynność tarczycy występuje w przypadku braku lub niedorozwoju tarczycy w wyniku wad rozwojowych wewnątrzmacicznych lub w wyniku genetycznego defektu syntezy hormonów tarczycy.

Wrodzona niedoczynność tarczycy po porodzie objawia się: przedłużającą się żółtaczką noworodków, zaparciami, słabym ssaniem, zmniejszoną aktywnością ruchową. W przyszłości występuje znaczne opóźnienie wzrostu, upośledzenie rozwoju mowy, utrata słuchu, upośledzenie umysłowe (kretynizm).

Objawy niedoczynności tarczycy są wielostronne, poszczególne objawy są niespecyficzne:

Otyłość, obniżenie temperatury ciała, chilliness - ciągłe uczucie zimna z powodu spowolnienia metabolizmu, zażółcenia skóry, hipercholesterolemii, wczesnej miażdżycy; - obrzęk śluzowaty: obrzęk wokół oczu, ślady zębów na języku, trudności w oddychaniu przez nos i utrata słuchu (obrzęk błon śluzowych nosa i przewodu słuchowego), chrypka głosu; - senność, spowolnienie procesów psychicznych (myślenie, mowa, reakcje emocjonalne), utrata pamięci, polineuropatia; - duszność, zwłaszcza podczas chodzenia, nagłe ruchy, ból w okolicy serca i za mostkiem, obrzęk śluzowaty serca (zmniejszona częstość akcji serca, zwiększona wielkość serca), niewydolność serca, niedociśnienie; - skłonność do zaparć, nudności, wzdęć, powiększenia wątroby, dyskinezy dróg żółciowych, kamicy żółciowej; - anemia; - suchość, łamliwość i wypadanie włosów, łamliwe paznokcie z poprzecznymi i podłużnymi bruzdami; - zaburzenia miesiączkowania u kobiet.

Choroby genetyczne zaburzeń metabolizmu tkanki łącznej (choroba Marfana, mukopolisacharydozy itp.)

zespół Marfana jest przykładem zaburzenia autosomalnego dominującego , który charakteryzuje się dużą penetracją i różną wyrazistością. Jego częstotliwość wynosi 1:10 000. Zespół Marfana, po raz pierwszy opisany w 1886 roku, jest uogólnionym uszkodzeniem tkanki łącznej. Obecnie wiadomo, że choroba opiera się na mutacji w genie fibryliny, białku, które jest częścią tkanki łącznej i zapewnia jej elastyczność. Gen jest zlokalizowany na 15 chromosomie w regionach 15q21.1. Obraz kliniczny podkreśla porażkę trzech układów ciała: mięśniowo-szkieletowego, sercowo-naczyniowego i narządów wzroku. Wszyscy pacjenci mają charakterystyczny wygląd: wysoką, asteniczną sylwetkę.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe obejmują nieproporcjonalnie długie palce (arachnodaktylia lub palce „pająka”), czaszkę dolichocefaliczną, deformację klatki piersiowej (lejkowatą lub skręconą), skrzywienie kręgosłupa (skolioza, kifoza), nadmierną ruchomość stawów, płaskostopie (ryc. X.1 ) . Ze strony układu sercowo-naczyniowego najbardziej charakterystyczne jest wypadanie płatka zastawki mitralnej, rozszerzenie aorty w okolicy wstępującej lub brzusznej z rozwojem tętniaka. Patologia narządów wzroku w postaci wysokiej krótkowzroczności wiąże się z podwichnięciem (lub przemieszczeniem) soczewki, heterochronią (różne kolory) tęczówki. Często odnotowuje się przepukliny pachwinowe, udowe, przeponowe. W rzadkich przypadkach opisano pominięcie nerek, rozedmę płuc, utratę słuchu i głuchotę. Rozwój psychiczny i umysłowy pacjentów odpowiada normie. Prognozy dotyczące życia i oczekiwanej długości życia zależą od stopnia uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego.

Gargoylizm(synonim: choroba Pfaundlera - Gurler, lipochondrodystrofia, chondroosteodystrofia) jest rzadką chorobą dziedziczną spowodowaną zaburzeniami metabolizmu lipidów i mukopolisacharydów. W wyniku zaburzeń metabolicznych dochodzi do akumulacji wielkocząsteczkowych kompleksów lipoidowo-polisacharydowych w komórkach mózgu, siatkówki, nerwów obwodowych, wątroby, śledziony i innych narządów. Typowy wygląd dziecka z gargoilizmem: typowe zmiany w budowie czaszki („czaszka wieża”), szorstkie rysy twarzy, zwisające czoło, zapadnięty grzbiet nosa, szerokie nozdrza, pogrubione wargi, rozchylone usta, duży język, zdeformowane małżowiny uszne. Tułów jest skrócony, klatka piersiowa w kształcie lejka. Można określić przepukliny pępkowe, pachwinowo-mosznowe; powiększenie wątroby, śledziony; zmętnienie rogówki, kifoza w dolnym odcinku piersiowym kręgosłupa; zwiększone wydalanie mukopolisacharydów z moczem. Pacjenci ci mają ograniczone widzenie i słuch. W procesie życia rozwija się zmętnienie rogówki.

Zaburzenia metaboliczne genów w erytrocytach

Do tej grupy należą choroby, które najczęściej wiążą się ze skróceniem życia erytrocytów, a także ze spadkiem jego poziomu we krwi. Hemoglobina jest głównym białkiem w czerwonych krwinkach. Obecnie sekwencja aminokwasów i struktura jej cząsteczki są dobrze zbadane. Badanie hemoglobiny rozpoczęło się od odkrycia choroby dziedzicznej, anemii sierpowatej. Wykazano, że struktura molekularna hemoglobiny sierpowatej różni się od normalnej.

Dzięki udoskonaleniu metod elektroforezy zidentyfikowano ponad 400 wariantów hemoglobiny i odszyfrowano ich pełną sekwencję aminokwasową. Ustalono, że cząsteczka ludzkiej hemoglobiny składa się z 4 łańcuchów polipeptydowych (b, c, d, e). Większość odmian ludzkiej hemoglobiny ma identyczne łańcuchy B i różni się innymi łańcuchami. Każdy łańcuch globiny w określonym obszarze jest połączony cząsteczką o charakterze niebiałkowym - hemogrupami lub klejnotami. Cztery łańcuchy globiny wraz z klejnotami tworzą funkcjonalną cząsteczkę hemoglobiny, która przenosi tlen z płuc do tkanek.

Cząsteczka globiny składa się z 141 - 146 reszt aminokwasowych ułożonych w ściśle określonej kolejności. Sekwencja aminokwasów w białku nazywana jest jego strukturą pierwotną. Przestrzenne rozmieszczenie sąsiednich monomerów w łańcuchu polipeptydowym nazywamy strukturą drugorzędową, a trójwymiarową konfigurację podjednostek białka nazywamy strukturą trzeciorzędową. Czwartorzędowa struktura hemoglobiny realizowana jest we wzajemnej organizacji czterech podjednostek w składzie funkcjonującej cząsteczki.

U dzieci i dorosłych dominującym typem hemoglobiny jest HbA, składająca się z dwóch łańcuchów b i dwóch łańcuchów b (a c), łańcuchy b wszystkich hemoglobin są identyczne. Łańcuchy b i b różnią się wieloma resztami aminokwasowymi. Wszyscy dorośli mają 2-3% hemoglobiny HbA2. Charakterystyczny dla niego łańcuch d różni się od łańcucha β 10 reszt aminokwasowych. Po urodzeniu wszystkie dzieci mają również niewielką ilość (mniej niż 1%) hemoglobiny płodowej HbF. d-łańcuch znacznie różni się od β-łańcuchów. Synteza łańcuchów g w zarodku zachodzi głównie w wątrobie i śledzionie, ale mogą być również syntetyzowane w komórkach szpiku kostnego. Natomiast w łańcuchu - są syntetyzowane głównie w komórkach szpiku kostnego.

Wszystkie normalne ludzkie hemoglobiny mają identyczną trójwymiarową strukturę, która jest optymalna dla transportu tlenu.

Sekwencja aminokwasowa każdego łańcucha globiny jest kodowana przez jego gen, podobnie jak synteza hemogrupy niebiałkowej.

Geny globiny u ludzi tworzą rodzinę wielogenową i znajdują się na chromosomach dwóch klastrów (klastry to grupa genów zlokalizowanych w pewnych loci, połączona wspólnymi funkcjami.) - klaster b zajmuje 25 000 par zasad w krótkim ramieniu 16. chromosom. Rodzina genów r-v-d znajduje się w krótkim ramieniu 11. chromosomu (60 000 pz)

W wyniku mutacji w erytrocytach i hemoglobinie powstają ludzkie choroby dziedziczne - niedokrwistość hemolityczna i hemoglobinopatie.

Niedokrwistości hemolityczne obejmują choroby spowodowane spadkiem poziomu hemoglobiny i skróceniem życia czerwonych krwinek. Ponadto przyczyną choroby może być:

1) Naruszenie błony erytrocytów.

2) Naruszenie aktywności enzymów erytrocytów (enzymy, glikoliza cyklu pentozofosforanowego itp.).

3) Naruszenie struktury lub syntezy hemoglobiny.

Genetyczne choroby metabolizmu metali

Choroba Wilsona – Konovalov (dystrofia wątrobowo-mózgowa, zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, choroba Westphala – Wilsona – Konovalova) jest wrodzonym zaburzeniem metabolizmu miedzi, prowadzącym do ciężkiego choroby dziedziczne ośrodkowy układ nerwowy i narządy wewnętrzne.

Rozpoznawana jest u 5-10% pacjentów z marskością wątroby w wieku przedszkolnym i szkolnym. Choroba jest przenoszona w sposób autosomalny recesywny. Gen ATP7B, którego mutacje powodują chorobę, znajduje się na 13. chromosomie (region 13q14-q21).

Hemmochromatoza (marskość barwnikowa, cukrzyca bromowa) jest chorobą dziedziczną, uwarunkowaną genetycznie, objawiającą się zaburzeniem metabolizmu żelaza z jego nagromadzeniem w tkankach i narządach. Żelazo jest wchłaniane z pożywienia i nadmiernie gromadzi się w narządach i tkankach: wątrobie, trzustce, mięśniu sercowym, śledzionie, skórze, gruczołach dokrewnych i innych miejscach. Nadmierne nagromadzenie żelaza w organizmie może wywołać rozwój wielu chorób: marskość wątroby, niewydolność serca, cukrzyca, zapalenie stawów.

dziedziczne zespoły złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym (mukowiscydoza, nietolerancja laktozy itp.).

Najczęstszym zaburzeniem autosomalnym recesywnym jest: mukowiscydoza(cystofibroza trzustki).

Jego częstotliwość wśród noworodków w populacji europejskiej wynosi 1:2500. Choroba jest spowodowana uogólnionym uszkodzeniem gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Gen mukowiscydozy znajduje się na 7 chromosomie. Gen ten kontroluje syntezę białka zwanego regulatorem przewodnictwa transbłonowego.

Patogeneza choroby wynika z faktu, że w przypadku braku syntezy regulatora transbłonowego (pierwotnego produktu genu) transport chlorków w komórkach nabłonka jest zaburzony. Prowadzi to do nadmiernego wydalania chlorków, czego skutkiem jest nadmierne wydzielanie gęstego śluzu w komórkach trzustki, oskrzeli i błony śluzowej przewodu pokarmowego. Przewody wydalnicze trzustki są zatkane, śluz nie jest wydalany, tworzą się cysty. Enzymy trzustkowe nie dostają się do światła jelita. Nadprodukcja śluzu w drzewie oskrzelowym prowadzi do zablokowania małych oskrzeli i późniejszej infekcji. Podobne procesy zachodzą w zatokach przynosowych i kanalikach jąder. W płynie potowym wzrasta stężenie jonów sodu i chloru, co jest głównym diagnostycznym testem laboratoryjnym.

Wyróżnij następujące kliniczne postaci mukowiscydozy: mieszane (płucno-jelitowe - obserwowane u 65-75% pacjentów); głównie płucne (w 15-20%); głównie jelitowe (w 5-10%); niedrożność smółki (nie więcej niż 5%); wymazane i nieudane formy (nieznaczna proporcja).

W praktyce najczęściej mamy do czynienia z formami mieszanymi. Pierwsze objawy choroby pojawiają się z reguły w pierwszym roku życia na tle ostrej infekcji wirusowej dróg oddechowych i charakteryzują się napadowym obsesyjnym kaszlem, niedrożnością i stanem zapalnym w płucach. Nawracający przewlekły proces infekcyjno-zapalny jest powikłany ropno-obturacyjnym zapaleniem oskrzeli, zapaleniem płuc, które występuje kilka razy w roku. Zmiany wtórne obejmują rozstrzenie oskrzeli, rozedmę płuc, pneumosklerozę, serce płucne. Równolegle dzieci mają objawy ze strony przewodu pokarmowego. Zaburzenia trawienia objawiają się niewystarczającym przyrostem masy ciała, wzdęciami, obfitymi cuchnącymi stolcami z domieszką tłuszczu. Apetyt na dzieci pozostaje. W przyszłości wątroba bierze udział w procesie patologicznym (naciek tłuszczowy, cholestatyczne zapalenie wątroby, marskość).

Niedrożność smółki jest wrodzoną postacią choroby, objawiającą się w pierwszym dniu po urodzeniu brakiem wydzieliny smółki i kliniką całkowitej niedrożności jelit. W przypadku tej postaci choroby w pętlach jelita cienkiego w wyniku braku trypsyny gromadzi się gęsty i lepki pierwotny kał (smółka). A jeśli u zdrowych dzieci smółka odchodzi 1-2 dni po urodzeniu, to u noworodków z mukowiscydozą smółka nie występuje. W związku z tym dziecko staje się niespokojne, jęczy, odmawia przyjęcia mleka. Noworodek ma wzdęcia i częstą niedomykalność (w wymiocinach jest żółć). Po 1-2 dniach ogólne samopoczucie dziecka znacznie się pogarsza, pojawiają się oznaki zatrucia organizmu (skóra jest blada, na skórze widoczny jest układ naczyniowy). Dzieci mają tachykardię, wzdęcia i duszności. Możliwe jest zdiagnozowanie tej postaci choroby za pomocą prześwietlenia, które pokazuje obecność kolców w pętlach jelita cienkiego. Powikłaniami tej postaci choroby są perforacja jelit z rozwojem zapalenia otrzewnej, a także przedłużone zapalenie płuc.

Postać oskrzelowo-płucna (oddechowa) początkowo charakteryzuje się takimi objawami jak: bladość skóry, ogólne osłabienie i letarg, słaby przyrost masy ciała przy normalnym apetycie. W ciężkiej postaci przebiegu choroby pacjenci od pierwszych dni odczuwają bolesny kaszel, przypominający kaszel podczas krztuśca. Podczas kaszlu wydzielana jest plwocina, czasami ze skrzepami śluzu. Ze względu na dużą lepkość wydzieliny oskrzelowej dochodzi do zablokowania małych oskrzeli i oskrzelików, co prowadzi do rozedmy i niedodmy. U dzieci z ciężką postacią przebiegu choroby dotyczy nie tylko oskrzeli, ale także płuc, co prowadzi do rozwoju przewlekłej postaci zapalenia płuc z powstawaniem ropnego zapalenia tkanek (ropnie). Objawy oskrzelowo-płucnej postaci choroby to: bladość skóry, obecność świszczącego oddechu, nudności, wymioty, zatrucie organizmu, duszność, utrata apetytu, utrata masy ciała, ograniczenie aktywności czynnej, czasami chorobie towarzyszy przez wzrost temperatury ciała. U pacjentów z mukowiscydozą występuje deformacja mostka typu „klina”, a także deformacja paliczków palców typu „podudzia”. Powikłaniami w tej postaci choroby są: krwawienie do płuc, pneumoskleroza, zapalenie zatok, polipy nosa, zapalenie migdałków.

Objawy jelitowej postaci choroby spowodowane są niewydolnością wydzielniczą i naruszeniem aktywności enzymatycznej jelita. Szczególnie wyraźnie objawy choroby zaczynają pojawiać się, gdy niemowlęta są przestawiane na karmienie sztuczne lub po wprowadzeniu pokarmów uzupełniających. Objawy choroby to: wzdęcia, nagromadzenie gazów, suchość w ustach, zmniejszone napięcie mięśni, ból brzucha, zwiększona objętość stolca (dwa do ośmiu razy w stosunku do dziennego zapotrzebowania). U 10-20% dzieci z jelitową postacią mukowiscydozy podczas sadzenia na nocniku obserwuje się wypadanie odbytnicy. Powikłaniami w tej postaci choroby są: wrzód dwunastnicy, proces wrzodowy w jelicie cienkim, niedrożność jelit, odmiedniczkowe zapalenie nerek, cukrzyca, kamica moczowa, cholestaza.

Objawy mieszanej postaci choroby obejmują objawy zarówno postaci jelitowej, jak i płucnej. Ta forma mukowiscydozy jest najcięższa. Od pierwszych tygodni życia u dzieci z mukowiscydozą występują: zapalenie płuc, ciężkie zapalenie oskrzeli, zespoły jelitowe, zaburzenia odżywiania, uporczywy kaszel. Układ oskrzelowo-płucny zmienia się stopniowo. Początkowo pojawia się suchy kaszel, duszność. Ten etap choroby może trwać do 10 lat. Następnie rozwija się przewlekłe zapalenie oskrzeli, kaszel z wydzieliną plwociny, ciężka duszność, deformacja paliczków palców. Ten etap trwa średnio od 2 do 15 lat. Następnie rozwijają się powikłania w płucach (pneumofibroza, niewydolność oddechowa, pneumoskleroza, niewydolność serca). Ten etap choroby trwa 3-5 lat. Następnie rozwija się ciężka niewydolność sercowo-oddechowa, która prowadzi do śmierci pacjenta w ciągu kilku miesięcy.

Rozwój intelektualny dzieci nie cierpi. Rokowanie życia we wszystkich postaciach choroby jest niekorzystne. Obecnie pacjenci z formami mieszanymi rzadko żyją dłużej niż 20 lat.

WPROWADZANIE

genetyka (gr. genetikos- związane z narodzinami, pochodzeniem) - nauka badająca prawa dziedziczności i zmienności organizmu. Genetyka medyczna zajmuje się badaniem roli dziedziczności w patologii człowieka, schematami przenoszenia z pokolenia na pokolenie chorób dziedzicznych, opracowuje metody diagnozowania, leczenia i zapobiegania patologiom dziedzicznym, w tym chorobom z predyspozycjami dziedzicznymi.

Według Światowej Organizacji Zdrowia 2,5-3% noworodków ma różne wady rozwojowe. W 1,5-2% przypadków wady te występują w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego nienarodzonego dziecka pod wpływem niekorzystnych czynników środowiskowych. Często tymi czynnikami są infekcje wewnątrzmaciczne. W innych przypadkach choroba ma charakter genetyczny. Słynny białoruski genetyk akademik G.I. Łazyuk łączy wady różnego pochodzenia – dziedziczne (endogenne) i nabyte (egzogenne), z jednym określeniem – wady wrodzone (CMD). Jednocześnie przyznaje, że wady wrodzone nazywane są zwykle wadami, które powstały w okresie wewnątrzmacicznego rozwoju płodu pod wpływem infekcji, teratogennych lub innych szkodliwych wpływów zewnętrznych. Ta patologia stanowi ponad połowę CM. W innych przypadkach przyczyną CM są różne naruszenia materiału genetycznego w komórkach zarodkowych rodziców. Częstość wad wrodzonych wzrasta do 5-7% z powodu ujawnienia się niektórych z nich w ciągu pierwszych 10 lat życia i późniejszego wykrycia. Podział chorób na dziedziczne i wrodzone ma znaczenie zarówno dla przewidywania przebiegu choroby i opracowywania taktyki postępowania z pacjentem, jak i dla poradnictwa genetyczno-medycznego członków rodziny w zakresie rokowania ich zdrowia, a także zdrowia przyszłego rodzeństwa i własne potomstwo pacjenta.

KLASYFIKACJA CHORÓB DZIEDZICZNYCH

Choroby dziedziczne dzielą się na dwie grupy: chromosomową i genową, czyli związane z „rozpadami” na poziomie chromosomów lub poszczególnych genów. Z kolei choroby genetyczne dzielą się na jednogenowe i wieloczynnikowe.

Pochodzenie chorób jednogenowych zależy od obecności mutacji w określonym genie. Mutacje mogą zaburzać strukturę genu (jego zdolność funkcjonalną), co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia ilościowej zawartości białka kodowanego przez ten gen, a często do jego całkowitego braku. W wielu przypadkach pacjenci nie wykazują aktywności zmutowanego białka ani jego form immunologicznych. W efekcie zaburzone zostają odpowiednie procesy metaboliczne zależne od tego białka, co z kolei może prowadzić do nieprawidłowego rozwoju lub funkcjonowania różnych narządów i układów pacjenta. Spośród ponad 5000 chorób monogenowych najczęstsze to fenyloketonuria, mukowiscydoza, zespół adrenogenitalny, galaktozemia, hemofilia A i B, miodystrofia Duchenne-Beckera, proksymalny zanik mięśni rdzenia kręgowego itp. Choroby monogenowe objawiają się u ludzi niezależnie od warunków zewnętrznych i jedynie ciężkości stanu pacjenta, dynamika przebiegu choroby w niektórych przypadkach jest spowodowana odpowiednim działaniem terapeutycznym i staranną opieką nad pacjentem.

Choroby wieloczynnikowe są spowodowane łącznym działaniem niekorzystnych czynników środowiskowych i genetycznych czynników ryzyka, które tworzą dziedziczną predyspozycję do zachorowania. Ta grupa chorób obejmuje zdecydowaną większość przewlekłych chorób człowieka dotyczących układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, hormonalnego i innych. Obejmuje również szereg chorób zakaźnych, na które wrażliwość w wielu przypadkach jest również uwarunkowana genetycznie. Obecnie allele polimorficzne, które są szeroko rozpowszechnione w populacji i mają stosunkowo niewielki szkodliwy wpływ na funkcję genów, są uważane za genetyczne czynniki ryzyka. Te geny, których allele polimorficzne biorą udział w tworzeniu dziedzicznej predyspozycji do określonej patologii, są czasami nazywane genami predyspozycji lub genami kandydującymi. Dla różnych multi-

choroby czynnikowe, zbiór genów kandydujących jest różny i specyficzny dla niektórych chorób, ich liczba może sięgać kilkudziesięciu, a nawet setek. Poszukiwanie takich genów dla każdej formy nozologicznej prowadzi się z uwzględnieniem wiedzy o podstawach etiologii i patogenezy tej badanej formy. Jakie cykle metaboliczne są wadliwe w niektórych chorobach? Jakie białka działają w tych patologicznych cyklach metabolicznych i jak zorganizowane są geny kodujące te białka? Czy istnieją allele polimorficzne, które zaburzają funkcjonowanie całego układu metabolicznego jako całości i czy nie są to genetyczne czynniki ryzyka rozwoju określonej patologii? Aby odpowiedzieć na to ostatnie pytanie, dokonuje się porównania częstości występowania alleli polimorficznych w próbkach osób chorych i zdrowych. Uważa się, że allel polimorficzny bierze udział w powstawaniu dziedzicznej predyspozycji do choroby, jeśli jej częstość u pacjentów znacznie przekracza poziom kontrolny. Na przykład: w obecności alleli polimorficznych w genach odpowiedzialnych za optymalne funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego zwiększa się prawdopodobieństwo zawału mięśnia sercowego lub rozwoju miażdżycy. Mogą to być geny zaangażowane w kontrolę metabolizmu lipidów, układu renina-angiotensyna-aldosteron lub układu krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Wraz z rozwojem genetyki medycznej naukowcy odkrywają coraz większą liczbę genów kandydujących, których stan alleliczny determinuje pochodzenie i ciężkość choroby u konkretnego pacjenta.

METODA BADAŃ GENEALOGICZNYCH

Istnieją różne metody badania chorób dziedzicznych: genealogiczna, bliźniacza, cytogenetyczna, molekularna, biochemiczna, populacyjna itp. Analiza genealogiczna jest najbardziej powszechną, najprostszą i jednocześnie bardzo pouczającą metodą dostępną dla każdego, kto jest zainteresowany ich genealogią i historia ich rodziny. Nie wymaga żadnych kosztów materiałowych i sprzętu. Reszta metod jest własnością wyłącznie specjalistów.

Jesteśmy przekonani, że z biegiem czasu, w każdym pediatrycznym wywiadzie, rodowód pacjenta będzie przedstawiany jako obowiązkowy.

część historii życia. Nasi nauczyciele, profesorowie Leningradzkiego Pediatrycznego Instytutu Medycznego (obecnie Państwowa Akademia Medyczna w Petersburgu), akademik Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych A.F. pisali o potrzebie tego już w latach 60. ubiegłego wieku. Wycieczka i członek korespondent. RAMS E.F. Dawidenkow. Rodowód ujawnia medyczne i patologiczne pochodzenie rodziny, co pozwala z pewną dokładnością ocenić rodzaj dziedziczenia patologii, o członkach rodziny, którzy muszą być zbadani i monitorowani przez lekarza. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​w trakcie opracowywania rodowodu dochodzi do znacznie cieplejszego i bardziej ufnego kontaktu z pacjentem i jego bliskimi. Dobrze skomponowany rodowód pomaga przewidzieć stan zdrowia pacjenta, jego bliskich, ich dzieci oraz przyszłego potomstwa.

Twórcą metody genealogicznej badania dziedziczności jest niemiecki historyk O. Lorenz, który w 1898 r. wydał podręcznik genealogii, w którym omawia schematy powstawania różnych chorób rodzinnych. W 1912 roku American Eugenics Institute opublikował po raz pierwszy przykłady prostoliniowych tablic genealogicznych, które są w użyciu do dziś praktycznie bez żadnych zmian. Symbole użyte w zestawieniu rodowodu przedstawiono na ryc. 1, zasadę sporządzania rodowodu przedstawiono na ryc. 2. Osoba, od której rozpoczyna się analiza rodowodu, nazywana jest probantem i nie we wszystkich przypadkach jest chora, zwłaszcza w praktyce dziecięcej.

CHOROBY CHROMOSOMOWE

Wiadomo, że w jądrach wszystkich komórek, z wyjątkiem komórek płciowych, organizm ludzki zawiera 23 pary chromosomów. Zawierają prawie wszystkie informacje genetyczne, które posiada dana osoba. Każda para chromosomów charakteryzuje się określonym kształtem i wzorem barwienia. Całość chromosomów, biorąc pod uwagę cechy dotyczące ich liczby, kształtu i budowy, nazywamy kariotypem. Specjaliści cytogenetyczni mogą rozróżniać różne pary chromosomów i monitorować, czy nie ma uszkodzeń w liczbie i strukturze chromosomów, czyli czy nie występują nieprawidłowości w kariotypie. U kobiet oba chromosomy każdej pary są całkowicie homologiczne pod względem kształtu i wzoru barwienia. U mężczyzn ta homologia jest zachowana

nyatsya tylko dla 22 par chromosomów, które nazywane są autosomami. Pozostała para u mężczyzn składa się z dwóch różnych chromosomów płci - X i Y. U kobiet chromosomy płci są reprezentowane przez dwa homologiczne chromosomy X. Komórki płciowe mężczyzn i kobiet zawierają tylko jeden haploidalny zestaw chromosomów, czyli 23 chromosomy. Wszystkie jajeczka mają 22 autosomy i chromosom X, ale plemniki różnią się - połowa z nich ma ten sam zestaw chromosomów co jaja, a druga połowa ma chromosom Y zamiast chromosomu X. Podczas zapłodnienia przywracany jest podwójny zestaw chromosomów. Tak więc u kobiet zwykle obserwuje się następujący diploidalny zestaw chromosomów (kariotyp) - 46,XX, au mężczyzn - 46,XY. W procesie zapłodnienia przeprowadza się określenie płci chromosomowej przyszłej osoby. Jest to tzw. płeć pierwotna, której ustalenie jest niezwykle ważne z naruszeniem zróżnicowania płciowego u pacjenta. W tym przypadku, kto się urodzi - dziewczynka czy chłopiec - zależy od tego, który plemnik brał udział w zapłodnieniu, ten niosący chromosom X czy ten niosący chromosom Y. Z reguły jest to proces losowy, więc dziewczęta i chłopcy rodzą się z prawie takim samym prawdopodobieństwem, od 50 do 50.

Choroby (częściej choroby chromosomowe nazywane są zespołami) wywołane nieprawidłowościami kariotypu nazywane są chromosomami. Z reguły są to bardzo poważne stany z jednoczesnym uszkodzeniem wielu układów i narządów. Przyczyną zespołów chromosomowych może być zmiana liczby lub struktury chromosomów w gametach (komórkach zarodkowych rodziców) lub zmiany te mogą wystąpić we wczesnych stadiach cięcia zygoty, a także w wyniku „przejrzałości” gamety. W niektórych przypadkach plemnik „spotyka” komórkę jajową nie w pierwszych godzinach po wniknięciu do macicy, jak zaprogramowała natura, rozbijając błonę komórkową jaja z zakodowaną siłą i szybkością, ale po 24-72 godzinach. , komórki zarodkowe „przejrzałe” (zwykle jajo), co prowadzi do naruszenia „programu spotkań”. Pamiętaj, że optymalny czas na poczęcie to środek cyklu miesiączkowego (12-14 dzień).

Zespoły chromosomowe mogą być spowodowane naruszeniem liczby chromosomów lub ich struktury - odpowiednio aberracji liczbowych lub strukturalnych. Ich diagnozę przeprowadza się na podstawie cytogenetycznej analizy kariotypu. Większość embrionów z dys-

równowaga chromosomów umiera we wczesnym okresie rozwoju płodu - w pierwszym trymestrze ciąży matki. Często kobieta nawet nie odczuwa takiej ciąży i uważa swój stan za opóźnienie cyklu miesiączkowego. Dzieci z rearanżacjami chromosomowymi charakteryzują się obecnością wielu wad wrodzonych, upośledzeniem umysłowym i innymi poważnymi patologiami.

Zespoły chromosomowe są rzadko dziedziczone, a w ponad 95% przypadków ryzyko ponownego urodzenia w rodzinie chorego dziecka z patologią chromosomową nie przekracza poziomu populacji ogólnej. Wyjątkiem są te przypadki, gdy rodzice chorego dziecka są nosicielami zrównoważonych rearanżacji chromosomowych, najczęściej translokacji, w których nie dochodzi do utraty materiału genetycznego. Translokacje to takie rearanżacje strukturalne, w których dochodzi do wzajemnej wymiany między segmentami dwóch różnych chromosomów. Nosicielami translokacji zrównoważonych są praktycznie ludzie zdrowi, ale prawdopodobieństwo poronień, przeoczonych ciąż czy narodzin dzieci z niezrównoważonymi rearanżacjami chromosomowymi, a więc z zespołami chromosomowymi, jest bardzo wysokie. Dlatego w przypadku niepłodności, urodzenia martwego dziecka, poronienia nawykowego (dwa lub więcej), a także w obecności dziecka z patologią chromosomową w rodzinie, konieczne jest przeanalizowanie kariotypu każdego z rodziców w celu postawienia diagnozy zrównoważone rearanżacje chromosomowe. Podobną analizę przeprowadza się w konsultacjach lekarskich genetycznych i specjalistycznych laboratoriach.

Zespół Downa

Do najbardziej znanych anomalii liczbowych chromosomów należy zespół Downa - jedna z form upośledzenia umysłowego, ze względu na obecność dodatkowego chromosomu 21. - trisomia na chromosomie 21. Kariotyp kobiet i mężczyzn wynosi odpowiednio 47.XX (+21) i 47.XY (+21). Częstotliwość choroby wynosi średnio 1 na 700 noworodków.

Rozpoznanie zespołu Downa powinien postawić neonatolog zaraz po urodzeniu chorego dziecka, ale potem z pewnością potwierdzić badaniem kariotypu. Pacjenci z zespołem Downa wyróżniają się osobliwymi cechami fenotypowymi, przede wszystkim anomaliami twarzy, które są dobrze znane każdemu pracownikowi medycznemu. Na ryc. 3 przedstawia grupę dzieci z zespołem Downa.

Ponadto wielu pacjentów (w 60% przypadków) ma jedną dużą bruzdę poprzeczną na dłoni, często na obu dłoniach. Zauważ, że w 3% przypadków taka bruzda występuje również u osób zdrowych. Dlatego tylko na podstawie tego znaku nie można założyć zespołu Downa u noworodka, a zwłaszcza nie poinformować o tym założeniu matki bez analizy danych kariotypu. Często pacjenci z zespołem Downa mają wrodzone wady serca, drogi żółciowe, białaczkę.

W 3-4% przypadków stwierdza się translokacyjny wariant zespołu Downa. W tym samym czasie jeden z rodziców, w obecności pełnego zestawu 46 chromosomów, ma translokację między segmentami chromosomu 21. a jednym z pozostałych chromosomów. Najczęściej dochodzi do translokacji 3 segmentu chromosomu 21 do chromosomu 13 lub 15 - warianty translokacji 21/13 lub 21/15. Wymiana segmentów może nastąpić na samym 21 chromosomie - wariancie translokacyjnym 21/21. Translokacje mogą być dziedziczone. Pomimo tego, że nosicielami takich translokacji są praktycznie ludzie zdrowi, prawdopodobieństwo poronienia lub nieudanej ciąży jest bardzo wysokie. Przy translokacji 21/21, niezależnie od przynależności ojcowskiej lub matczynej, ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa wynosi 100%. W przypadku pozostałych translokacji wymienionych powyżej ryzyko to wynosi 10% dla kobiety i 2-3% dla mężczyzny. Oczywiście wskazana jest diagnostyka prenatalna. W czasie ciąży, gdy kariotyp matki i (lub) ojca jest nieznany, obecność takich translokacji w rodzinie jest wskazaniem do inwazyjnej diagnostyki prenatalnej zespołu Downa u płodu. Taką diagnozę przeprowadza się w pierwszym trymestrze ciąży, zwykle w okresie 9-10 tygodni. Zagadnienia te są szczegółowo opisane w części „Diagnostyka prenatalna zespołów chromosomowych”.

Zespół Edwardsa

Innym przykładem aberracji liczbowej chromosomów jest zespół trisomii 18 lub zespół Edwardsa, opisany przez angielskiego pediatrę i genetyka J. Edwardsa w 1960 roku. Częstość występowania choroby wśród noworodków wynosi średnio 1:3000.

Zespół ten charakteryzuje się następującymi objawami: ostre opóźnienie w rozwoju umysłowym, małogłowie, przepuklina kręgosłupa, wrodzona wada serca, rozszczepienie górnej wargi i podniebienia. Średnia długość życia pacjentów nie przekracza roku. W

W okresie prenatalnym zespół ten można wykryć podczas biochemicznych badań przesiewowych kobiet w ciąży w II trymestrze ciąży. Pośrednim objawem zespołu Edwardsa jest gwałtowny spadek poziomu gonadotropiny kosmówkowej w surowicy krwi kobiety w ciąży, który jest wykrywany podczas badań biochemicznych w wieku ciążowym 15-18 tygodni. Jeśli ta nieprawidłowość zostanie wykryta we krwi, kobietę w ciąży należy wysłać na badanie ultrasonograficzne, ponieważ przy tej patologii ultrasonograficzne markery zespołu są wykrywane w prawie 100% przypadków. Najbardziej optymalnym wiekiem ciążowym do wykrywania markerów chromosomowych i wad wrodzonych u płodu jest 20-21 tydzień ciąży. Kariotypowanie prenatalne płodu jest wskazane w celu potwierdzenia diagnozy i dalszego przewidywania medyczno-genetycznego stanu zdrowia przyszłego potomstwa rodziców.

Dość często anomalie liczbowe kariotypu dotyczą chromosomów płci. Zatem obecność dodatkowego chromosomu X u mężczyzn prowadzi do: zespół Klinefeltera, i brak jednego z chromosomów X u kobiet - do zespołu Shereshevsky'ego-Turnera. Obie te choroby charakteryzują się niepłodnością i różnymi odchyleniami od normalnego rozwoju. Zespół Kleinfeltera występuje tylko u mężczyzn. Charakterystycznymi objawami tej choroby są niepłodność, zanik jąder, a także oligospermia (mała objętość ejakulatu) i azoospermia (brak plemników w nasieniu), wykrywana w badaniu nasienia, ginekomastia i często upośledzenie umysłowe. Chłopcy z zespołem Kleinfeltera często różnią się od swoich rówieśników wysokim wzrostem i niedopasowaniem wzrostu do rozpiętości ramion, która czasami przekracza wzrost o co najmniej 10 cm, eunuchoidalną sylwetką (długie nogi, wysoka talia, stosunkowo szeroka miednica) z tendencją do otyłości. Penis ma normalny rozmiar, jądra są opuszczone do moszny, ale miękkie w dotyku i bardzo małe - ich średnica rzadko przekracza 1,5 cm, u zdrowego mężczyzny wartość ta wynosi 5 cm, ponieważ główny objaw kliniczny zespołu Kleinfeltera jest niepłodność, obecność takich objawów jest podstawą do badania kariotypu pacjenta. Kariotyp pacjenta z zespołem Kleinfeltera wynosi 47,XXY. Są pacjenci, u których liczba chromosomów X sięga 4 lub więcej. Częstotliwość tej patologii chromosomalnej wśród mężczyzn wynosi 1:18000. Wśród chłopców z upośledzeniem umysłowym częstotliwość ta wzrasta do 1:95, a wśród mężczyzn cierpiących na niepłodność do 1:9.

Zespół Shereshevsky'ego-Turnera

Obserwuje się tylko u kobiet. Nasz rodak N. A. Shereshevsky (1885-1961) jako pierwszy opisał tę chorobę w 1925 r., A następnie w 1938 r. Amerykański endokrynolog H. Turner. U dziewcząt obserwuje się opóźnienie wzrostu i niewielki stopień upośledzenia umysłowego. W wieku 16-23 lat wzrost pacjentów wynosi średnio 135 cm (u zdrowych rówieśników 158 cm). Częstość populacyjna choroby wśród kobiet wynosi 1:3000, a wraz ze wzrostem dorosłych kobiet 130-145 cm częstotliwość ta wzrasta do 1:14. Wiodącymi objawami klinicznymi choroby są pierwotny brak miesiączki, brak drugorzędowych cech płciowych. Niski wzrost dziewczynki w połączeniu z pierwotnym brakiem miesiączki są wskazaniami do kariotypowania. W 50% występuje kariotyp kobiet z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera - 45,X. Reszta ma różne formy mozaikowe. W tym przypadku przebieg choroby w dużej mierze zależy od utraty chromosomu X - matczynego lub ojcowskiego. Wraz z utratą matczynego chromosomu X rozwój zarodka może się zatrzymać i jego samoistna eliminacja (usunięcie) może nastąpić już na etapie embriogenezy w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli tak się nie stanie, płód rozwija poważne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. W przypadku utraty ojcowskiego chromosomu X wady wrodzone zwykle nie występują, a rozwój umysłowy chorych dziewcząt jest bardziej nienaruszony niż w pierwszym przypadku. Zwróć uwagę, że specjalne badania umożliwiają określenie przynależności rodzicielskiej do chromosomu X. Ma to znaczenie w medycznej prognozie genetycznej stanu nienarodzonego dziecka i decyzji rodziców o przedłużeniu ciąży z płodem, u którego podczas prenatalnego kariotypowania wykryto zespół Shereshevsky'ego-Turnera.

U niektórych dziewcząt, u których klinicznie zdiagnozowano ten zespół chromosomalny, można zaobserwować tak zwaną mozaikową odmianę choroby. W tym przypadku u pacjentów, wraz z komórkami o prawidłowym kariotypie, obserwuje się komórki o patologicznym kariotypie, czyli bez jednego chromosomu X. Kariotyp w tych przypadkach wygląda tak: 46,XX/45,X. Stan pacjenta zależy od stosunku liczby komórek z prawidłowym i patologicznym kariotypem. Liczba ta jest podana w nawiasach obok oznaczenia kariotypu. Niektóre kobiety z mozaikowym wariantem zespołu Shereshevsky'ego-Turnera rozwijają się wtórnie

cechy płciowe, w tym genitalia. Co więcej, takie kobiety w niektórych przypadkach mogą zachodzić w ciążę w tradycyjny sposób. Część z nich stosuje metody zapłodnienia in vitro. Oczywiście takie kobiety w ciąży muszą poddać się prenatalnemu kariotypowaniu.

RODZAJE DZIEDZICZENIA CHORÓB MONOGENNYCH

Obecnie istnieje ponad 5000 chorób monogenowych. Przyczyną rozwoju każdego z nich jest uszkodzenie lub mutacja jednego genu. Konsekwencją mutacji może być naruszenie struktury lub syntezy białka kodowanego przez gen, któremu często towarzyszy zmiana jego zawartości ilościowej aż do całkowitego braku. Mutacje genów przyczyniają się do powstawania zaburzeń metabolicznych, często całego układu, prowadzących do nieodwracalnych stanów patologicznych. Mutacje mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie w zależności od rodzaju dziedziczenia, ale czasami mogą pojawić się spontanicznie w komórkach zarodkowych rodziców. Przyczyna spontanicznych mutacji w większości przypadków pozostaje niejasna.

Wśród chorób monogenowych znaczny odsetek stanowią różne postacie upośledzenia umysłowego, choroby ośrodkowego układu nerwowego, choroby endokrynologiczne, stany niedoboru odporności, zaburzenia układu krzepnięcia krwi, wady wzroku i słuchu i wiele innych. Na szczęście takie choroby są rzadkie. Wynika to z dwóch okoliczności. Nie wszystkie, ale tylko około 5% genów jest związanych z chorobami monogenowymi. Ponadto częstości wśród populacji mutacji, które poważnie zaburzają funkcjonowanie genów, są stosunkowo niskie. Częstość występowania wśród noworodków najczęstszych chorób monogenowych, takich jak mukowiscydoza, fenyloketonuria, zespół adrenogenitalny, galaktozemia, miodystrofia Duchenne-Beckera waha się od 1:2000 do 1:20 000. Większość chorób monogenowych występuje rzadziej. Ogromna różnorodność, rzadkość i ciężkość chorób monogenowych sprawia, że ​​opracowanie specyficznych metod ich diagnozowania i leczenia jest bardzo kosztowne. W różnych krajach problem ten jest rozwiązywany na różne sposoby. Ale najskuteczniejsza pomoc pacjentom

Pacjenci z chorobami monogenowymi są udzielani tam, gdzie stowarzyszenia (stowarzyszenia) rodziców są silne, zwracając uwagę opinii publicznej na takich pacjentów i szukając sponsoringu i wsparcia państwa dla odpowiednich programów społecznych i medycznych.

W większości przypadków dziedziczenie chorób monogenowych odpowiada prawom Mendla o recesywności i dominacji genu oraz jego pozostawaniu w stanie homozygotycznym lub heterozygotycznym. W chorobach Mendla można obliczyć ryzyko urodzenia chorego dziecka. Geny homologiczne pochodzące od różnych osobników mogą mieć niewielkie różnice strukturalne, które określają stan genu i nazywane są allelami. Ponieważ dana osoba ma diploidalny zestaw chromosomów, geny są prezentowane w dwóch kopiach. Jeśli allele dwóch homologicznych kopii genu są takie same, mówi się, że gen jest w stanie homozygotycznym. O heterozygotycznym stanie genu decyduje obecność dwóch różnych alleli. Okazało się, że w stanie heterozygotycznym allele zachowują się inaczej. Niektóre allele, zwane dominującymi, tłumią manifestację drugiego allelu homologicznego, jakby go dominowały. Prowadzi to do tego, że dominujące allele są jednakowo wyrażane niezależnie od tego, czy są w stanie homozygotycznym czy heterozygotycznym. Allel, którego efekt nie przejawia się w stanie heterozygotycznym, nazywany jest allelem recesywnym. Allele recesywne pojawiają się tylko w stanie homozygotycznym. Wyjątkiem są geny zlokalizowane na chromosomach płci u mężczyzn. Dzieje się tak, ponieważ na chromosomie Y jest bardzo mało genów i nie mają one homologów na chromosomie X. Dlatego u mężczyzn zawsze objawia się wpływ alleli recesywnych zlokalizowanych na chromosomach płci (najczęściej na chromosomie X). W populacji szeroko rozpowszechnione są allele, które modyfikują pracę genu bez naruszania jego głównej funkcji. Są to normalne allele lub allele typu dzikiego. To z nimi wiążą się nasze indywidualne niepatologiczne cechy - kolor oczu, włosów, wzrost, kształt nosa, uszu, budowa ciała i wiele więcej. Częstotliwości alleli typu dzikiego u różnych narodów są różne i jest to podstawa istnienia cech etnicznych i rasowych, odnoszących się nie tylko do znaków zewnętrznych, ale często do zachowania i stylu życia ludzi. Oczywiście na kształtowanie się dwóch ostatnich znaków nie mniej, a może nawet większy wpływ mają wspomnienia.

i warunki socjalne. Allele, które zakłócają działanie genu pod wpływem mutacji, nazywane są allelami zmutowanymi. Ich rozpowszechnienie wśród populacji jest znacznie mniejsze. To właśnie z mutacjami wiążą się choroby dziedziczne. Jednak zależność ta nie zawsze jest jednoznaczna, a stopień wpływu mutacji na rozwój choroby zależy od wielu czynników. Trzeba więc pamiętać, że to nie choroby są dziedziczone, ale geny, a raczej ich stany alleliczne. Dlatego bardzo często w rodzinie można zaobserwować tylko jednego pacjenta z chorobą dziedziczną. Dziedziczenie mendlowskich chorób monogenowych odbywa się na różne sposoby. A to zależy od dwóch rzeczy. Pierwszym z nich jest to, czy zmutowany allel jest dominujący czy recesywny. Drugi – gdzie znajduje się zmutowany gen – w jednym z autosomów lub na chromosomach płci, najczęściej na chromosomie X. Zgodnie z tym choroby monogenowe dzielą się na dominujące i recesywne, a te z kolei mogą być autosomalne lub sprzężone z płcią.

Autosomalny recesywny wzór dziedziczenia

Choroby o tym typie dziedziczenia pojawiają się tylko w przypadku homozygotycznego nosicielstwa zmutowanych alleli. W takim przypadku następuje częściowa lub całkowita inaktywacja funkcji zmutowanego genu. Chore dziecko dziedziczy jedną z mutacji po matce, drugą (dokładnie taką samą) po ojcu. Rodzice pacjenta, sami będąc praktycznie zdrowymi ludźmi, są heterozygotycznymi nosicielami mutacji, którą każdy z nich odziedziczył po swoim dziecku. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka w takiej rodzinie zgodnie z prawem Mendla wynosi 25%. Dziewczęta i chłopcy chorują z jednakową częstotliwością. Narodziny chorego dziecka nie zależą w ogóle od narodowości, wieku rodziców, kolejności ciąży i porodu. Jednocześnie w jednej rodzinie można zaobserwować kilku chorych braci-siostr (tzw. rodzeństwo). Pacjenci z chorobami o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym często nie opuszczają potomstwa ze względu na ciężkość ich stanu. Tak więc w przypadku chorób tego typu dziedziczenia chore dzieci rodzą się w małżeństwie praktycznie zdrowych rodziców, z których każdy nosi mutację w stanie heterozygotycznym. Analizując rodowód, prześledzimy „horyzontalny” charakter dziedzicznego przenoszenia choroby. pół zdrowy

dzieci w małżeństwie rodziców heterozygotycznych są również heterozygotyczne. W małżeństwie heterozygotycznego nosiciela mutacji recesywnej z małżonkiem, który nie ma zmutowanego allelu, wszystkie dzieci będą zdrowe, ale połowa z nich będzie heterozygotycznymi nosicielami mutacji. Analiza rodowodów pacjentów z chorobami autosomalnymi recesywnymi pokazuje, że często (w około 60%) rodzice takich pacjentów są krewnymi lub ich przodkami pochodzą z tej samej wsi lub powiatu, co według znanego rosyjskiego genetyka medycznego V.P. Efroimson (1974) jest pośrednim znakiem chowu wsobnego, tj. małżeństwo spokrewnione.

Przedstawiamy krótki opis chorób z tej grupy, z którymi pediatra najczęściej spotyka się w swojej codziennej praktyce. W celu wczesnego wykrycia niektórych z nich przeprowadza się badania przesiewowe u noworodków.

Fenyloketonuria.Główne objawy kliniczne fenyloketonurii (PKU) są następujące. Głównym objawem choroby jest otępienie, które u większości pacjentów osiąga stopień głupoty lub idiotyzmu. Często już od pierwszych tygodni życia dziecko ma zwiększoną pobudliwość i napady padaczkowe. W 80-90% obserwacji u dzieci wyrażana jest wada pigmentacji. Większość z nich to blondyni o niebieskich oczach i jasnej karnacji. Częsty wyprysk i zapalenie skóry z płaczem. Należy zauważyć, że jeśli medyczna usługa genetyczna jest dobrze ugruntowana w mieście, regionie, republice, wszystkie noworodki w 4-5 dniu życia przechodzą obowiązkowe scentralizowane specjalne badanie (przesiewowe badanie noworodków) w celu identyfikacji wśród nich pacjentów z PKU. Przeprowadzone badania przesiewowe w ogóle nie wykluczają zastosowania środków diagnostycznych w celu identyfikacji PKU wśród dzieci z grup wysokiego ryzyka. Taki, według M.G. Blumina i B.V. Lebiediew (1972) to dzieci upośledzone umysłowo w wyspecjalizowanych placówkach, dzieci upośledzone umysłowo ze zmianami skórnymi, a także bracia i siostry pacjentów z PKU.

Pacjenci z PKU są homozygotycznymi nosicielami mutacji w genie odpowiedzialnym za syntezę enzymu hydroksylazy fenyloalaniny, który kontroluje metabolizm aminokwasu fenyloalaniny. Z naruszeniem aktywności tego enzymu gwałtownie wzrasta stężenie fenyloalaniny we krwi iw wielu narządach pacjenta. W szczególności nagromadzenie tego aminokwasu w mózgu powoduje zatrucie.

umiejscowienie i śmierć komórek nerwowych z objawami klinicznymi odpowiadającymi tej chorobie.

Dystrybucja PKU wynosi 1 na 8-10 tysięcy noworodków, częstość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 1:100. Im wcześniej rozpocznie się leczenie chorego (najlepiej przed ukończeniem jednego miesiąca), tym korzystniejsze są rokowania dotyczące przebiegu choroby i życia chorego. Na ryc. 4-6 to zdjęcia pacjentów z PKU w różnym wieku. Zaraz po postawieniu diagnozy dzieci trafiły pod obserwację ambulatoryjną. Leczenie polega na wykluczeniu z diety fenyloalaniny poprzez zastosowanie określonej diety bez fenyloalaniny. Są to produkty niskobiałkowe zwane „amylofenami”, a także leki afenylak, tetrafen (Rosja) itp. Pierwsze w naszym kraju leczenie dietetyczne pacjentów z PKU zostało zaproponowane i opracowane w latach 60. ubiegłego wieku przez naukowców z Instytutu Medycyny Doświadczalnej Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych w St. corr. Akademia Nauk Medycznych ZSRR, prof. S.A. Neifakh (1909-1998) i doktor nauk medycznych A.M. Szaposznikow.

Gen PKU znajduje się na chromosomie 12. (12q22-24). Określono spektrum najczęstszych mutacji w genie PKU (R408W, R158Q itp.), co umożliwia ich diagnostykę molekularną zarówno w stanie homozygotycznym, tj. u pacjentów oraz w heterozygotycznym nosicielstwie zmutowanych alleli. Jest to niezwykle ważne dla medycznej porady genetycznej członków rodziny pacjenta oraz przewidywania PKU u jego potomstwa. Ponadto diagnostykę można przeprowadzić na wysuszonej plamie krwi na bibule filtracyjnej przesłanej pocztą z dowolnej miejscowości w kraju. Na czysty arkusz bibuły filtracyjnej (można użyć do tego białej papierowej serwetki stołowej) o wymiarach 8 na 5 cm nanieść i namoczyć 1-2 plamki krwi o średnicy nie większej niż 0,5 na 0,5 cm, uzyskanej z palec po przekłuciu skóry. Pobraną próbkę krwi wysusz na powietrzu, włóż do koperty, nie zapominając o wpisaniu na filtrze nazwiska, imienia, nazwiska i wieku osoby badanej, daty pobrania krwi, celu badania i adresu zwrotnego papier z wysuszoną próbką krwi. Bardzo ważne jest, aby nie dotykać plamy krwi palcami i nie kłaść jednego arkusza na drugim, ale oddzielić je przekładką przy wysyłaniu kilku próbek. Rozpoznanie molekularne mutacji u chorego i jego rodziców pozwala na rozpoznanie prenatalne u płodu PKU w czasie kolejnej ciąży matki już w 9-10 tygodniu.

GalaktozemiaTyp 1 (galaktozemia klasyczna) występuje z częstością 1 na 15-20 tysięcy noworodków, częstość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 1:268. Choroba jest spowodowana niedoborem lub brakiem enzymów biorących udział w metabolizmie galaktozy. Wiodącym jest transfer urydylo-galaktozo-1-fosforanu (G1FUT). W patologii enzym ten gromadzi się we krwi, ale jego aktywność jest nieobecna lub bardzo niska, w szczególności w erytrocytach. W wyniku procesów metabolicznych, w których bierze udział powyższy enzym, galaktoza jest rozkładana do glukozo-6-fosforanu, który wchodzi w skład metabolizmu glukozy. W przypadku braku lub bardzo niskiej aktywności H1FUT i innych enzymów tego cyklu metabolicznego, galaktoza gromadzi się w toksycznych stężeniach w tkankach mózgu, wątroby, nerek, soczewki, co powoduje odpowiednie objawy. Klinicznie galaktozemia objawia się: żółtaczką (wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej), powiększeniem wątroby, wodobrzuszem, niestrawnością, wymiotami, niedożywieniem, a także zaćmą i upośledzeniem umysłowym. Wszystkie te objawy pojawiają się i postępują na tle dziecka otrzymującego mleko kobiece i (lub) krowie zawierające galaktozę. Pacjenci w moczu wykazują galaktozurię, białkomocz i aminoacydurię. Diagnostyka biochemiczna choroby opiera się na pomiarze aktywności G1FUT w erytrocytach. Diagnostyka DNA opiera się na wykrywaniu mutacji w genie G1FUT (chromosom 9). W populacji europejskiej najczęstszą mutacją jest Q188R, zdiagnozowana u 70% pacjentów. W przypadku zdiagnozowania u dziecka galaktozemii konieczne jest przelanie do mleka sojowego i zastosowanie hydrolizatów białkowych bez galaktozy.

zespół adrenogenitalny (AGS) został po raz pierwszy opisany w 1886 roku przez J. Phillipsa. Częstość choroby, według różnych autorów, wynosi 1 na 5-15 tysięcy noworodków, częstotliwość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 1:20-50 osób. Dopiero w połowie ubiegłego wieku ujawniono patogenezę i charakter zaburzeń hormonalnych w tej chorobie. W AGS obserwuje się przerost kory nadnerczy, co prowadzi do nieprawidłowego stężenia kortyzolu w odpowiedzi na stymulację hormonu adrenokortykotropowego. Wynika to ze zmniejszenia lub braku aktywności enzymatycznej na niektórych etapach syntezy steroidów. Niedobór każdego z enzymów wiąże się z konkretnym obrazem klinicznym choroby dla tego zaburzenia.

Opisano pięć wariantów klinicznych AGS. Około 90% wszystkich przypadków choroby jest spowodowanych niedoborem 21-hydroksylazy (tzw. zespół niedoboru 21-hydroksylazy - SD21-G). W tym wariancie obserwuje się spadek poziomu kortyzolu w osoczu krwi, spowodowany naruszeniem konwersji 17-hydroksyproliny (17 GOP) do 11-dezoksykortyzolu (11-DOC). To z kolei powoduje nadmierne wydzielanie ACTH i dalsze zwiększenie produkcji prekursorów kortyzolu, androgenów i sterydów płciowych. Warianty kliniczne T21-D to następujące postacie: (1) wirusowe (klasyczne), (2) marnujące sól, (3) późne (nieklasyczne) i (4) utajone (bezobjawowe).

Pierwsza forma stanowi 1/3 wszystkich przypadków choroby. Od urodzenia dziewczynki wykazują oznaki maskulinizacji, aż do trudności w określeniu płci dziecka, co dyktuje natychmiastowe badanie kariotypu lub przynajmniej chromatyny płciowej X. U chłopców postać wirylową diagnozuje się w wieku 5 lat i starszych, kiedy pojawiają się oznaki przedwczesnego rozwoju seksualnego. Może to być przyczyną nieodpowiednich zachowań, zaburzeń psychicznych, głównie w sferze emocjonalno-wolicjonalnej. U dorosłych pacjentów obserwuje się oligospermię (zmniejszoną objętość ejakulatu) i niepłodność. U dziewcząt przebarwienia w okolicy narządów płciowych i gruczołów sutkowych.

W postaci tracącej sól oprócz powyższych objawów już w okresie noworodkowym obserwuje się regurgitację, uporczywe wymioty, utratę masy ciała, objawy ekssykozy; charakteryzuje się rozwojem kryzysów kolaptoidalnych z sinicą i bladością, poceniem się, utratą przytomności, czasami drgawkami. Charakterystyczna jest nagłość nadejścia kryzysów, których czas trwania może wynosić od kilku minut do pół godziny. Należy zauważyć, że te kryzysy występujące przy niewydolności krążenia mogą prowadzić do śmierci pacjenta. We krwi można zauważyć hiperkaliemię, kwasicę metaboliczną i hipoglikemię.

W postaci późnej (nieklasycznej) nowonarodzone dziewczynki nie mają oznak wirylizacji. Pierwsze objawy patologii objawiają się w adolescencja. Dziewczęta charakteryzują się wczesną miesiączką (wiek pierwszej miesiączki) przed rozwojem gruczołów sutkowych, hirsutyzmem i męską sylwetką. Dla chłopców - przyspieszenie wieku kostnego z wczesnym zamknięciem stref wzrostu, przedwczesne pojawienie się owłosienia w okolicy łonowej.

Objawy kliniczne czwartej, utajonej postaci choroby są nieobecne, chociaż, podobnie jak w innych postaciach, obserwuje się umiarkowany wzrost prekursorów kortyzolu (17-GOP, A4-androstenediol) w surowicy krwi.

Gen CD21-G jest zlokalizowany na szóstym chromosomie (6p 21.3). Rozpoznanie AGS można postawić nawet w okresie prenatalnym. Przeprowadź badania przesiewowe w celu identyfikacji noworodków z AGS. We wszystkich postaciach AGS stosuje się terapię substytucyjną lekami mineralnymi i glikokortykoidowymi, w zależności od postaci choroby stosuje się leczenie objawowe.

Mukowiscydoza.Według zagranicznych statystyk częstość występowania mukowiscydozy (CF) wśród mieszkańców Europy Zachodniej wynosi średnio 1:2300 noworodków, w Rosji 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Częstotliwość nosideł heterozygotycznych wynosi 1:20-50 osób. Choroba jest spowodowana mutacjami w genie CFTR, który koduje białko-regulator przewodnictwa przezbłonowego jonów chlorkowych, zlokalizowany na błonach wierzchołkowych komórek nabłonka. Gen MB znajduje się na 7 chromosomie. Obecnie znanych jest ponad 1000 mutacji w genie CFTR, a najczęstszą z nich jest del F-508. Główne (częste) mutacje obejmują również W1272X, G542X, R117H, R334W itp.

Obraz kliniczny CF jest polimorficzny i waha się od łagodnych do ciężkich postaci. Choroba zaczyna się we wczesnym dzieciństwie (85% dzieci) zmianami w przewodzie pokarmowym (30%). Jednak już od trzeciego roku życia dołącza się zakaźna i zapalna zmiana narządów oddechowych i postępujące zapalenie oskrzeli. (Romanenko OP, 1999). Za charakterystyczne objawy choroby uważa się dużą ilość obojętnego tłuszczu w programie pacjenta oraz wzrost stężenia jonów sodu i chloru podczas próby potowej.

Około 10% pacjentów z mukowiscydozą ma niedrożność smółki (niedrożność jelit) po urodzeniu. Pomoc takim dzieciom jest udzielana poprzez pilną interwencję chirurgiczną. Niedrożność smółki smółki można zdiagnozować przez badanie ultrasonograficzne płód w II-III trymestrze ciąży matki. Rejestracja tego zjawiska jest wskazaniem do prenatalnej diagnostyki mukowiscydozy u płodu.

W 70-80% rodzin chorych na mukowiscydozę możliwa jest diagnostyka molekularna mutacji, co pozwala na prenatalną diagnostykę choroby.

już w pierwszym trymestrze ciąży. W innych rodzinach diagnostykę prenatalną mukowiscydozy przeprowadza się w wieku ciążowym 17-18 tygodni, analizując aktywność w płynie owodniowym uzyskanym przez amniopunkcję szeregu enzymów pochodzenia jelitowego – transpeptydazy gammaglutamylu, aminopeptydazy oraz jelitowej postaci fosfatazy alkalicznej. Obecność czopów śluzowych w jelitach płodu pacjentki z mukowiscydozą prowadzi w tym czasie do zmniejszenia zawartości tych enzymów w płynie owodniowym kobiety ciężarnej. Należy pamiętać, że molekularne badania genetyczne można przeprowadzić na próbce krwi na bibule filtracyjnej. Ta metoda pobierania krwi została opisana powyżej, w części dotyczącej fenyloketonurii.

Leczenie pacjentów z mukowiscydozą rozpoczyna się ściśle od momentu ustalenia diagnozy. Podstawą terapii podstawowej jest stosowanie leków mukolitycznych, preparatów hepatotropowych i enzymatycznych poprawiających trawienie; w okresie zaostrzenia choroby - antybiotyki. Na ryc. 7-9 przedstawia zdjęcia pacjentów z mukowiscydozą w różnym wieku oraz pacjentów, którzy są pod obserwacją ambulatoryjną po ustaleniu diagnozy mukowiscydozy.

Zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe - GLD (dystrofia wątrobowo-mózgowa, choroba Wilsona-Konowałowa) została po raz pierwszy opisana w 1912 roku przez angielskiego neurologa Wilsona (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Rozprzestrzenianie się choroby, według różnych autorów, waha się od 0,6 do 3 pacjentów na 100 tys. populacji, częstość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 1:200. Zmutowany gen jest zmapowany do regionu q14.13-q21.1 chromosomu 13. Choroba jest spowodowana dziedzicznym defektem jednej z ATPaz typu P transportującej miedź, zawierającej 6 regionów wiążących metal (ATP7B).

DHF opiera się na naruszeniu metabolizmu miedzi, która nie jest wykorzystywana przez tkanki organizmu, ale gromadzi się w toksycznych stężeniach, głównie w wątrobie, mózgu i nerkach. Najbardziej medetropowymi narządami są wątroba i podkorowe pozapiramidowe struktury mózgu. Dlatego wiodącymi objawami klinicznymi DHF są zaburzenia czynnościowej zdolności wątroby (przewlekłe zapalenie wątroby Wilsona) i pozapiramidowa niewydolność podkorowa, która wyraża się w hiperkinezjach o różnym nasileniu i pozapiramidowej sztywności mięśni. Charakter somatycznych i neurologicznych objawów klinicznych oraz kolejność ich rozwoju determinuje postać DHF, nasilenie i rokowanie przebiegu choroby.

W zależności od etapów DHF można podzielić na przedkliniczne i kliniczne: wątrobowe oraz (lub) przedneurologiczne i neurologiczne. W DHF w różnym stopniu wpływa to przede wszystkim na czynność wątroby. N.V. Konovalov (1960) zidentyfikował pięć postaci DHF: brzuszną (wątrobową), sztywno-arytmohiperkinetyczną (wczesną), drżenie-sztywną, drżącą i pozapiramidowo-korową. W ostatnich 4 postaciach, zapalenie wątroby Wilsona może występować latentnie, tj. bez widocznych klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Według naszych danych (Vakharlovsky VG, 1987) manifestację trzewnych objawów DHF obserwuje się u pacjentów w wieku 12 +/- 8 lat i neurologicznych 23 +/- 6 lat. U dzieci postać wątrobowa jest bardziej powszechna. Charakterystyczne tylko dla DHF jest połączenie obecności miedzianych pierścieni Kaisera-Fleischera w rogówce z ostrym spadkiem poziomu głównego białka zawierającego miedź ceruloplazminy (CP) w surowicy krwi. Rozpoznając DHF u dzieci należy wziąć pod uwagę, że przed ukończeniem 2. roku życia poziom CP we krwi jest niski, a później u dzieci zdrowych ustala się go w granicach 300-400 mg/l. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​pierścienie Kaiser-Fleischer powstają u pacjentów średnio w wieku 18-20 lat. Podczas badania w lampie szczelinowej chore dzieci w okresie przedklinicznym albo nie rejestrują żadnych elementów pigmentowych, albo wykrywane są oddzielne wtrącenia pigmentowe wokół tęczówki oka. Przed ukończeniem 2. roku życia rozpoznanie DHF można postawić na podstawie wysokiej zawartości miedzi w biopsji wątroby. W każdym wieku, a także w okresie prenatalnym, rozpoznanie DHF można postawić metodami genetyki molekularnej, identyfikując mutacje w genie ATPazy 7B transportującej miedź. Główne mutacje u pacjentów z DHF to H1070Q i G1267K.

DHF powinna być wykrywana w fazie przedklinicznej i/lub przedneurologicznej u rodzeństwa pacjenta, u młodocianych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby z ujemnymi wynikami badań wirusologicznych, u pacjentów poniżej 35-40 roku życia z rozpoznaniem hiperkinetycznej postaci stwardnienia rozsianego i parkinsonizmu pozamózgowego , a także w parkinsonizmie nieznana geneza.

Leczenie pacjentów jest złożone i składa się z dwóch elementów. Pierwszym z nich jest stosowanie leków promujących prawidłowy metabolizm miedzi; drugi - przeprowadzanie działań w celu stabilizacji zdolności funkcjonalnej wątroby. Pierwsze zadanie wykonujemy przy pomocy penicylaminy i jej analogów (kuprenilu, metalkaptazy i

itp.), które mają działanie chelatujące (wiążące) na sole miedzi. Lek obniża poziom pirydoksyny, powodując niedobór tej witaminy. Efektem ubocznym tego niedoboru może być pojawienie się objawów pozapiramidowych. Dlatego przepisując penicylaminę, zdecydowanie zaleca się wyznaczenie pirydoksyny. U niektórych pacjentów penicylamina powoduje leukopenię i trombocytopenię, krwotok w płucach i nerkach, alergiczne zapalenie skóry. Ochroną przyjmowania soli miedzi przez jelita z pokarmem są sole cynku, które u pacjentów z DHF stosuje się zarówno w celach profilaktycznych, jak i terapeutycznych (sproszkowany siarczan cynku 150 mg 2-3 razy dziennie lub cytrusowo, należy pić mleko ).

Jesteśmy przekonani, że pacjenci z DHF powinni być obserwowani przez neurologa wraz z hepatologiem, ponieważ drugim elementem jest wykorzystanie całego arsenału narzędzi ukierunkowanych na realizację optymalnej wydolności funkcjonalnej wątroby. Wykonując odpowiednią terapię w 85% przypadków można uzyskać pozytywne wyniki. Pacjenci ze stanu odpowiadającego I-II grupom niepełnosprawności są przenoszeni do grupy III. Na początku leczenia pacjentów z etapu przedklinicznego można zapobiec wystąpieniu DHF.

Na ryc. 10 przedstawia typowy rodowód dla chorób o autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia na przykładzie DHF. Spośród 10 dzieci, trzech pacjentów z DHF i troje dzieci było heterozygotycznymi nosicielami zmutowanego genu DHF. Rodzice chorych dzieci to praktycznie ludzie zdrowi. Nie można nie zauważyć, że: matka (P-6) jest Mołdawką z narodowości i pochodzi z Mołdawii, ojciec (P-7) jest Kazachą i pochodzi z Kazachstanu, tj. małżeństwo spokrewnione jest wykluczone.

Autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia

W autosomalnym dominującym trybie dziedziczenia heterozygotyczne nosicielstwo mutacji wystarcza do ujawnienia się choroby. W tym przypadku chłopcy i dziewczęta są w równym stopniu dotknięci. Pod względem ilościowym jest więcej chorób dominujących niż recesywnych. W przeciwieństwie do mutacji recesywnych, mutacje dominujące nie prowadzą do inaktywacji funkcji kodowanego białka. Ich działanie wynika ze zmniejszenia dawki normalnego allelu (tzw. haploinsufficiency) lub pojawienia się nowej agresywnej właściwości w zmutowanym białku. Ryzyko posiadania chorych dzieci

w małżeństwie heterozygotycznego nosiciela mutacji dominującej ze zdrowym małżonkiem wynosi 50%. Dlatego choroby autosomalne dominujące często mają charakter rodzinny i są przenoszone z pokolenia na pokolenie lub, jak mówią, „pionowo”, a wśród krewnych tylko od jednego z rodziców pacjenta.

Pacjenci i ich rodzice muszą być konsultowani przez genetyka w celu wyjaśnienia diagnozy, identyfikacji członków rodziny zagrożonych urodzeniem takiej pacjentki oraz opracowania taktyki badania osób konsultowanych podczas planowania rodziny, tj. planowanie narodzin dziecka. Jeżeli oboje rodzice dziecka z chorobą dominującą są zdrowi, można przypuszczać, że choroba rozwinęła się w wyniku nowej mutacji w komórkach zarodkowych jednego z małżonków. W zdecydowanej większości przypadków nowe dominujące mutacje (mutacje de novo) powstają w plemniku w okresie jego spermatogenezy, naturalnie u przyszłych ojców. W tym przypadku choroba w rodzinie o dziedziczeniu autosomalnym dominującym będzie miała charakter sporadyczny, ponieważ mutacja występuje tylko w jednej komórce płciowej (gamecie). W tym przypadku ryzyko odrodzenia chorego dziecka jest takie samo jak w innych rodzinach. U pacjenta ryzyko urodzenia tego samego chorego dziecka, niezależnie od płci, wynosi 50%, jeśli dożyje wieku rozrodczego i jest fizycznie zdolne do zapłodnienia. Najbardziej uderzającym przykładem takiej patologii jest powszechna chondrodystrofia. Cierpiący na tę chorobę są całkowicie zdrowi psychicznie i fizycznie i są w stanie prowadzić normalne życie.

Wyjątkiem od reguły są choroby dominujące o niepełnej manifestacji lub niepełne penetracja gdy na rozwój choroby dodatkowo wpływają czynniki zewnętrzne lub częściej stan niektórych innych genów. W takich przypadkach nosiciele dominującej mutacji mogą być zdrowi, a ich dzieci chore lub odwrotnie. Penetrancja powyżej 60% to wysoki stopień powtarzalności choroby w pokoleniach. Dominujący gen może mieć inny wyrazistość tzn. w obrębie tej samej rodziny obraz choroby może mieć różne nasilenie i objawy kliniczne. Terminy „penetracja” i „ekspresja” zostały wprowadzone do praktyki genetycznej przez słynnego rosyjskiego genetyka N.V. Timofiejew-Resowski (1900-

1981). Przykładami chorób autosomalnych dominujących są stwardnienie guzowate (zespół Bourneville'a), różne dziedziczne kolagenopatie, w tym zespoły Marfana, Ehlersa-Danlosa, wrodzona łamliwość kości, chondrodysplazja, utrata słuchu, zaburzenia zębiny i amelogenezy, a także wiele innych chorób.

Choroba Marfana. Najbardziej znaną chorobą o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia jest choroba Marfana, opisana w 1896 r. przez francuskiego pediatrę Marfana Antonina Bernarda - 1858-1942. Choroba Marfana odnosi się do dziedzicznych chorób tkanki łącznej, których charakterystycznymi objawami klinicznymi są wysoki wzrost, arachnodaktylia (długie, cienkie, „pajączki”), nadmierna ruchliwość stawów, podwichnięcie soczewki i krótkowzroczność, uszkodzenie dużych naczyń (tętniak aorty), choroby serca (wypadanie zastawki mitralnej). Każdy z tych objawów może mieć różne nasilenie i związek u poszczególnych członków rodziny. Choroba Marfana charakteryzuje się zmienną ekspresją i wysoką penetracją. Częstość występowania w populacji wynosi 1:25 000. Przyczyną choroby są heterozygotyczne mutacje w genie fibryliny, białku macierzy zewnątrzkomórkowej, które pełni funkcje architektoniczne w większości tkanek łącznych. Gen fibryliny został zmapowany do regionu 15. chromosomu (15q21.1) i zidentyfikowano w nim ponad 550 mutacji. Mutacje te mają szeroki zakres objawów klinicznych, od izolowanej ektopii soczewki z łagodnymi objawami szkieletowymi typu Marfanoid do ciężkich postaci choroby Marfana u noworodków, kończących się zgonem w ciągu pierwszych dwóch lat życia pacjenta. Zdecydowana większość mutacji w genie fibryliny została zdiagnozowana u pacjentów z klasycznymi wariantami choroby Marfana. Molekularna diagnostyka genetyczna choroby Marfana zarówno w okresie prenatalnym, jak i postnatalnym jest zasadniczo możliwa, ale komplikuje fakt, że zdecydowana większość mutacji w genie fibryliny jest unikalna, tzn. opisana tylko u jednego pacjenta lub w jednej rodzinie.

Według amerykańskich lekarzy prezydent USA Abraham Lincolm (1809-1865) i niektórzy z jego krewnych cierpieli na chorobę Marfana. Na ryc. 11 przedstawia genealogię prezydenta, skompilowaną według publikacji V.P. Jerkow „Słynny przypadek zespołu Marfana w Lincoln” („Petersburg medycyna

sprawozdania". 1993, ? 2, s. 70-71). Opis rodowodu: I-1 - choroba Marfana (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A Lincoln (1809-1865), bM, III-2 i III-3-bM?; IV-1-bM, zmarł na zapalenie płuc; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abraham II. bm.

Zespół Apertajest uważana za najbardziej znaną i powszechną chorobę z grupy zespołów dziedzicznych - akrocefalosyndaktylię. Typowe objawy zespołu Aperta to wysoka ("wieża") czaszka, wysokie szerokie, płaskie lub wypukłe czoło, hiperteloryzm, antymongoloidalne nacięcie oczu, wytrzeszcz, grzbiet nosa, hipoplazja górnej szczęki, anomalia zębów, „gotyckie podniebienie” (często rozszczep wargi i podniebienia). ), a także syndykty wszystkich palców rąk i nóg. Inteligencja jest zmniejszona.

Sposób dziedziczenia zespołu Aperta jest autosomalny dominujący. Najczęstsza mutacja de novo. Zmutowany gen znajduje się na 10. chromosomie. Częstotliwość zaludnienia wynosi 1 na 160 tys. ludności.

Szwajcarski pediatra Guido Fanconi (1882-1973) powiedział: „Choroby są rzadkie, o ile niewiele o nich wiemy”. Choroby dziedziczne są niezwykle rzadkie w populacji. Jednym z nich jest zespół Aperta. Ale jeśli w rodzinie jest taki pacjent, to dla matki takiego chłopca lub dziewczynki zapadalność na tę chorobę wynosi 1 na 1. Dlatego jeśli ten opis pomaga lekarzowi w diagnozowaniu chociaż jednego pacjenta od wielu lat pracy, a ten ostatni jest kierowany na leczenie operacyjne, wówczas praca jest uzasadniona. Na ryc. 12 przedstawia fenotyp dziewczynki z zespołem Aperta. Na ryc. 13-16 odzwierciedlają wyniki leczenia chirurgicznego tego samego pacjenta.

Ze względu na całkowity syndaktyl, wirtualną nieobecność palców na dłoniach, jest tylko dłoń, kontrola dłoni dziecka jest mocno ograniczona. Z wielu źródeł wynika, że ​​wada ta nie jest korygowana. W publikacji I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Wacharłowski „Akrocefalozyndaktylia u dzieci: cechy patologii i ortopedyczne aspekty habilitacji” (Biuletyn Ogólnorosyjskiego Cechu Protetyków Ortopedycznych. 2006. ? 1 (23), s. 16-26) opisuje metodę chirurgicznego leczenia deformacji ręki , w wyniku czego powstała trójpalczasta ręka. Pacjentka otrzymała możliwość różnego rodzaju chwytu, w szczególności możliwość trzymania w rękach kawałka chleba i łyżki.

Chirurgiczne leczenie patologii dłoni jest wieloetapowe. Jego ostatecznym celem jest uformowanie pięciopalczastych dłoni z normalnym przeciwstawnym pierwszym palcem.

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

W dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X zmutowany gen znajduje się na chromosomie X. Rodzaj dziedziczenia może być dominujący, związany z płcią lub recesywny, związany z płcią. Jeśli mutacja ma efekt dominujący (typ dziedziczne, dominujące, sprzężone z płcią), może to dotyczyć zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Jednak od chorego ojca choroba jest przenoszona ze 100% prawdopodobieństwem tylko na dziewczynki, ale nie na chłopców, którzy otrzymują od ojca chromosom Y. Ryzyko przeniesienia dominującej mutacji sprzężonej z chromosomem X z chorej matki na dzieci wynosi 50%. Choroba jest jednakowo dziedziczona zarówno przez córkę, jak i syna. Dominujący typ dziedziczenia sprzężony z chromosomem X obejmuje patologię znaną pediatrom krzywica odporna na witaminę D(synonimy: hipofosfatemia, rodzinna hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X, cukrzyca fosforanowa). Rozpoznanie tej ciężkiej krzywicy, która nie ustępuje nawet pod wpływem dużych dawek witaminy D, potwierdza obecność podobnej choroby u niektórych krewnych, zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Na ryc. 17 przedstawia rodowód pacjenta z krzywicą oporną na witaminę D, który śledzi przenoszenie zmutowanego chromosomu z pokolenia na pokolenie.

Zespół Rettaopisane przez austriackiego pediatrę A. Retta w 1966 r. Dziedziczenie jest dominujące, powiązane z płcią. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 10-15 tys. noworodków. Wśród dziewcząt upośledzonych umysłowo częstość choroby wynosi 2,48%. Płody męskie są eliminowane w drugim trymestrze ciąży matki. W literaturze istnieją niezwykle rzadkie opisy zespołu Retta u chłopców. Do około 1-1,5 roku dziecko nie różni się niczym od swoich rówieśników. W przyszłości dochodzi do postępującego upośledzenia umysłowego do stopnia idiotyzmu, zaburzeń chodu, napadów padaczkowych. Na tle utraty zdolności do celowych ruchów rąk pojawiają się stereotypowe automatyzmy, takie jak „mycie rąk”, które obserwuje się podczas czuwania. Ten objaw jest niewątpliwą oznaką powstania zespołu Retta. Na ryc. 18 i 19 to dziewczęta z zespołem Retta z charakterystycznym ułożeniem obu rąk. Leczenie nie zostało opracowane.

Częściej choroby sprzężone z chromosomem X są dziedziczone w sposób recesywny. Charakterystyczną cechą chorób z recesywny

Wzorzec dziedziczenia sprzężony z chromosomem X jest to, że mężczyźni są chorzy w rodzinie i dziedziczą zmutowany allel od swojej praktycznie zdrowej matki, która jest heterozygotyczna dla zmutowanego allelu. Podczas opracowywania rodowodu u takich matek często obserwuje się chorych braci lub wujków (ryc. 22). Chorzy mężczyźni mogą przenosić chorobę tylko z pokolenia na pokolenie i tylko na wnuki (ale nie wnuczki) poprzez swoją zdrową, ale nosicielkę zmutowanej córki genu, tzw. heterozygotyczną nosicielkę tej mutacji. Tak więc, jeśli prześledzimy dziedziczenie poprzez męską linię recesywnej choroby sprzężonej z chromosomem X w rodowodzie, otrzymamy coś w rodzaju „ruchu konia szachowego”.

Najbardziej znane choroby sprzężone z chromosomem X w omawianym typie dziedziczenia to: hemofilia A i B, a także najpoważniejsza patologia układu mięśniowego - Miodystrofia Duchenne-Beckera. Rozwój hemofilii A opiera się na mutacjach w genie odpowiedzialnym za syntezę VIII czynnika krzepnięcia krwi, a w hemofilii B czynnik IX krzepnięcia krwi jest uszkodzony. Oba geny kodujące czynniki VIII i IX znajdują się w długim ramieniu chromosomu X odpowiednio w regionach q28 i q27.1-2. Wiadomo, że w przypadku hemofilii dochodzi do naruszenia krzepliwości krwi, a najdrobniejsze skaleczenia mogą doprowadzić pacjenta bez specjalnej opieki hematologicznej do śmierci. Należy zauważyć, że kobiety nosicielki genu hemofilii (tzw. „przewodników”) w niektórych przypadkach mają tendencję do krwawień, co wyraża się w obfitym miesięcznym i długotrwałym krwawieniu podczas porodu. Ta okoliczność musi być uwzględniona przez położników i ginekologów podczas pracy z kobietami nosicielkami zmutowanych alleli w którymkolwiek z genów hemofilii A lub B.

W bardzo rzadkich przypadkach u kobiet może wystąpić choroba z dziedziczeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X. Przede wszystkim może to być spowodowane obecnością rearanżacji chromosomowych wpływających na obszar lokalizacji zmutowanego genu. W szczególności jest to możliwe, jeśli kobieta ma kariotyp 45,X, co ma miejsce w przypadku zespołu Shereshevsky'ego-Turnera, a ten chromosom jednej płci jest zmutowany w genie zlokalizowanym na chromosomie X. Inny przykład. Dziewczynka może cierpieć na hemofilię, jeśli jest homozygotą pod względem mutacji, na przykład, jeśli jej ojciec ma hemofilię, a matka jest heterozygotą pod względem zmutowanego allelu.

Pacjenci z miodystrofią z postacią Duchenne'a albo nie dożywają wieku rozrodczego, albo ze względu na ciężkość choroby nie są w stanie rozmnażać potomstwa. W postaci Duchenne'a choroba objawia się średnio w wieku 2-5 lat. Jednym z charakterystycznych objawów choroby jest powstawanie pseudoprzerostu mięśni łydek nóg (ryc. 20-21). Rokowania na całe życie są niekorzystne. Pacjenci umierają przed 20-25 rokiem życia. W postaci Beckera choroba objawia się u pacjentów w wieku od 5 do 40 lat i rokowania na całe życie są korzystne. Inteligencja tych pacjentów wystarcza do życia rodzinnego, mogą mieć dzieci. Opisano pojedyncze przypadki miodystrofii Duchenne-Beckera u dziewcząt. Okazało się, że te dziewczęta były nosicielkami translokacji, w tym zmutowanego genu miodystrofii Duchenne-Beckera. Badania cytogenetyczne i molekularne tych bardzo rzadkich pacjentów przyczyniły się do dokładniejszego mapowania i identyfikacji genu Duchenne-Beckera w regionie chromosomu X (Xp 21,2).

Do hemofilia A i B, jak również dla miodystrofii Duchenne-Beckera określono spektrum najczęstszych mutacji i opracowano metody ich diagnostyki molekularnej. Częstą przyczyną najcięższych postaci hemofilii A jest swoista inwersja wewnątrzgenowa (odwrócona jest sekwencja genów w regionie chromosomu). U 65-70% pacjentów z miodystrofią Duchenne'a-Beckera diagnozuje się poszerzone delecje wewnątrzgenowe (obszary utraty genów) dotyczące kilku sąsiednich eksonów. Ich diagnostyka molekularna przeprowadzana jest za pomocą wielokrotnego PCR. Opracowano specjalne (bardziej złożone) metody identyfikacji heterozygotycznych nosicieli mutacji. Pozwala to rodzinom wysokiego ryzyka na zapobieganie tym ciężkim chorobom poprzez diagnostykę prenatalną. W 30-40% rodzin matka chłopca z miodystrofią nie jest nosicielką mutacji, a choroba u jej syna rozwija się w wyniku samoistnego wystąpienia takiej mutacji w jaju podczas oogenezy. Bardzo ważne jest zdiagnozowanie takiej sytuacji, ponieważ w tym przypadku ryzyko ponownego urodzenia chorego dziecka może być znacznie mniejsze, aw niektórych przypadkach nie przekracza populacji ogólnej. Poważnym problemem w poradnictwie medycznym genetycznym są przypadki mozaikowatości gonad, spowodowane występowaniem mutacji w niektórych pierwotnych komórkach płciowych, tj. we wczesnych stadiach rozwoju wewnątrzmacicznego przyszłej matki. Uważa się, że 6-7%

wszystkie sporadyczne przypadki są spowodowane mozaikowatością gonad u matki. Jednocześnie nie jest możliwe oszacowanie liczby jaj z nieprawidłowym klonem oocytów.

Empiryczne ryzyko ponownego urodzenia chorego dziecka w sporadycznych przypadkach miodystrofii Duchenne'a i przy braku dowodów na heterozygotyczne nosicielstwo mutacji u matki sięga 14%.

Na ryc. 22 przedstawia rodowód probanda M-th, 26 lat (11-4), który jest nosicielem mutacji w genie middystrofii Duchenne'a. Zmutowany chromosom (X-o) wykryto u kobiet nosicielek mutacji i chłopców cierpiących na miodystrofię Duchenne'a. Probanda jest w ciąży przez okres 9 tygodni. Płód (111-5) został prenatalnie określony jako mężczyzna. Dlatego ryzyko kontuzji wynosi 50%. Dlatego kolejnym krokiem było molekularne badanie genetyczne płodu w celu rozpoznania miodystrofii Duchenne'a, którą u niego ustalono.

Diagnostykę prenatalną najlepiej przeprowadzać w wieku ciążowym matki 9-10 tygodni.

Typ dziedziczenia sprzężony z Y

W rzadkich przypadkach obserwuje się dziedziczenie typu ojcowskiego lub hollandzkiego, ze względu na obecność mutacji w genach chromosomu Y. Jednocześnie tylko mężczyźni chorują i przenoszą chorobę na swoich synów poprzez chromosom Y. W przeciwieństwie do autosomów i chromosomu X, chromosom Y zawiera stosunkowo niewiele genów (według najnowszych danych z międzynarodowego katalogu genów OMIM jest ich tylko około 40). Niewielka część tych genów jest homologiczna do genów chromosomu X, podczas gdy reszta, występująca tylko u mężczyzn, jest zaangażowana w kontrolę determinacji płci i spermatogenezy. Chromosom Y zawiera zatem geny SRY (region determinujący płeć) i AZF (czynnik azoospermii), które są odpowiedzialne za program różnicowania płci. Mutacje w którymkolwiek z tych genów, które występują u ojców pacjentów de novo, prowadzą do upośledzenia rozwoju jąder i blokują spermatogenezę, co wyraża się w azoospermii. Tacy mężczyźni cierpią na niepłodność, dlatego ich choroba nie jest dziedziczna. Mężczyźni skarżący się na niepłodność powinni być badani pod kątem mutacji w tych genach. Mutacje w jednym z genów zlokalizowanych na chromosomie Y powodują niektóre formy rybiej łuski (rybiej skóry) i zupełnie nieszkodliwy objaw - włochatość małżowiny usznej.

NIETRADYCYJNE RODZAJE DZIEDZICZENIA

W ostatnich dziesięcioleciach nagromadziło się wiele faktów wskazujących na obecność dużej liczby odchyleń od mendlowskich typów dziedziczenia. W szczególności udowodniono, że istnieje grupa chorób dziedzicznych, których przyczyną jest dysfunkcja dziedzicznego aparatu komórki rozrodczej lub awarie w okresie powstawania zygoty. Te naruszenia nie są zgodne z prawami Mendla. Choroby niemendlowskie o niekonwencjonalnym typie dziedziczenia obejmują choroby mitochondrialne, disomie jednorodzicielskie i imprinting genomowy, a także choroby ekspansji spowodowane obecnością mutacji dynamicznych.

Mitochondrialny lub cytoplazmatyczny typ dziedziczenia

Mitochondrialny lub cytoplazmatyczny typ dziedziczenia jest również nazywany matczynym. Wiadomo, że około 5% DNA znajduje się w mitochondriach, najważniejszych organellach cytoplazmy komórki, które są rodzajem systemu energetycznego i ośrodka oddychania komórkowego. Męskie komórki rozrodcze (plemniki), choć zawierają bardzo niewielką ilość mitochondriów zapewniających ich ruchliwość, nie przekazują ich potomstwu. Dlatego wszystkie mitochondria płodowe, niezależnie od płci, są pochodzenia matczynego. W ten sposób kobieta przekazuje swój materiał genetyczny nie tylko przez chromosomy znajdujące się w jądrze komórki, ale także przez cytoplazmę, w której znajduje się mitochondrialne DNA (mtDNA), z równym prawdopodobieństwem zarówno chłopcom, jak i dziewczynkom. mtDNA, który składa się z 16 569 nukleotydów, zawiera ponad 20 genów tRNA, 2 geny rRNA i 13 genów kodujących różne podjednostki kompleksów fosforylacji oksydacyjnej. Należy zauważyć, że 56 podjednostek tych kompleksów jest kodowanych przez geny jądrowe.

Mutacje w genach mitochondrialnych mogą również powodować choroby dziedziczne. W znacznym odsetku przypadków chorób mitochondrialnych dochodzi do heteroplazmii, tj. istnienie w komórkach w różnych proporcjach zmutowanych i normalnych mitochondriów. Wynika to ze specyfiki reprodukcji mtDNA. Do takich chorób należą miopatie mitochondrialne i encefalomiopatie, zespół Lebera itp. Obraz kliniczny miopatie mitochondrialne polega na osłabieniu mięśni, zaczynając od mięśni

obręczy miednicy i ich stopniowy zanik. Pacjenci mogą odczuwać hipotonię mięśniową, hiporefleksję, opóźniony rozwój motoryczny, powiększenie wątroby, makrojęzyk. Przebieg choroby postępuje powoli. Mutacje w jednym z 7 genów kompleksu I dehydrogenazy NADH mitochondrialnego łańcucha oddechowego powodują rozwój Zespół Lebera- dziedziczny zanik nerwu wzrokowego, często połączony z objawami neurologicznymi w postaci wczesnej dystonii, polineuropatii obwodowej, drżenia, ataksji. Chorobie mogą towarzyszyć bóle głowy i zaburzenia rytmu serca. Najczęstsze w zespole Lebera są podstawienia nukleotydów w pozycjach 11778, 3460, 15257 i 14484 mtDNA.

Przyczyną rozwoju są inne mutacje w mtDNA prowadzące do niedoboru enzymów w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym encefalomiopatie mitochondrialne. Są to choroby wieloukładowe z dominującym udziałem w procesie patologicznym silnie tlenowych tkanek pomitotycznych, takich jak mięśnie sercowe i szkieletowe, a także ośrodkowy układ nerwowy. Opisano również mutacje w genach mitochondrialnego tRNA, w szczególności w zespole MELAS (kwasica mleczanowa w połączeniu z epizodami udaropodobnymi), zespole MERRF (padaczka miokloniczna z „rozerwanymi” czerwonymi włóknami mięśniowymi, których powstawanie jest spowodowane nagromadzeniem nieprawidłowe mitochondria wzdłuż krawędzi włókien mięśniowych), zespół CPEO (postępująca oftalmoplegia). Nasilenie chorób mitochondrialnych zależy od poziomu heteroplazmii. Od tego poziomu zależy odsetek ryzyka dziedzicznego przeniesienia mutacji z chorej matki na dzieci. W przypadku homoplazmii ryzyko to sięga 100%.

Disomie jednorodzicielskie (URD)

Z powodu „błędnego” otrzymania przez dziecko dwóch chromosomów homologicznych od jednego z rodziców. W tym przypadku kariotyp pacjentki składa się z 46 chromosomów lub 23 par, ale jeden z nich zawiera chromosomy pochodzenia matczynego lub ojcowskiego i nie ma ani jednej kopii chromosomu homologicznego od drugiego rodzica. ARD może wystąpić w wyniku naruszenia procesu segregacji dowolnej z 23 par chromosomów w mejozie podczas tworzenia męskich i żeńskich komórek rozrodczych lub w mitotycznie dzielących się komórkach zygoty we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego.

W sercu procesów patologicznych wywołanych przez ARD znajduje się imprintingu genomowego, konsekwencją czego jest inny przepływ

choroby, w zależności od przejścia zmutowanego allelu przez gametogenezę męską lub żeńską. Zjawisko imprintingu wynika z różnej zdolności funkcjonalnej (ekspresji) u chorego dziecka kombinacji pary homologicznych genów (lub chromosomów) tylko pochodzenia ojcowskiego lub matczynego. Gdy geny są zlokalizowane w tak zwanych imprintowanych regionach genomu, tylko jeden allel, ojcowski lub matczyny, ulega ekspresji, podczas gdy drugi jest funkcjonalnie nieaktywny. Takie selektywne tłumienie aktywności wdrukowanych genów występuje zarówno w męskich, jak i żeńskich komórkach rozrodczych. Główną rolę w powstawaniu imprintingu genomowego odgrywa selektywna metylacja regionów regulatorowych genów podczas spermatogenezy lub oogenezy. Hipermetylacja regionów regulatorowych genów prowadzi do ich funkcjonalnej inaktywacji. Do tej pory zidentyfikowano ponad 30 imprintowanych genów. Wiele z nich jest zlokalizowanych na chromosomach 7, 11 i 15. Choroby wywołane imprintingiem genomowym mogą być spowodowane nie tylko ostrymi infekcjami dróg oddechowych, ale także rearanżacjami chromosomów w imprintowanych regionach genomu, najczęściej delecjami, a także mutacją w genów podlegających imprintingowi, a także w regionach genomu kontrolujących procesy metylacji chromosomów.

Tak więc choroby imprintingu genomowego charakteryzują się różnymi objawami klinicznymi zaburzeń genetycznych dotykających ten sam region genomu, w zależności od tego, czy są pochodzenia matczynego, czy ojcowskiego. Niesamowitym przykładem takiej sytuacji jest zespoły Pradera-Williego i Angelmana, spowodowane zaburzeniami genetycznymi na 15 chromosomie (15q11-13). U pacjentów z zespołem Pradera-Williego delecje tego regionu pochodzenia ojcowskiego stwierdza się w 70%, a ARF pochodzenia matczynego w 25%. Przyczyną rozwoju zespołu Angelmana w 68% jest delecja w regionie 15q11-13 pochodzenia matczynego, w 7% ARD pochodzenia ojcowskiego, a w 11% – mutacje w genie UBE3A, zlokalizowane w tym samym regionie cytogenetycznym . Klinicznie te dwie choroby chromosomowe bardzo się od siebie różnią.

Zespół Pradera-Williego charakteryzuje się dysmorfią twarzy, wrodzoną hipotonią, niską masą ciała, trudnościami w karmieniu, opóźnieniem psychoruchowym, po 6 miesiącu życia hiperfagią i otyłością, hipogonadią gonadotropową.

dysm i wnętrostwo, cukrzyca, pogorszenie funkcji poznawczych i upośledzenie umysłowe o różnym nasileniu. Na ryc. 23-24 przedstawia pacjenta z zespołem Pradera-Williego. Pacjent ma upośledzenie umysłowe, otyłość, cukrzycę, wnętrostwo i hipoplazję prącia.

Zespół Angelmana objawia się znacznym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego, ciężką oligofrenią z niedorozwojem mowy. Pacjenci zaczynają chodzić późno, a ich chód przypomina ruchy lalki. Typowe są ataki gwałtownego śmiechu, dlatego choroba nazywana jest syndromem „szczęśliwej buzi lalki”.

Choroby ekspansji lub mutacje dynamiczne

Choroby ekspansji są spowodowane nieprawidłowym nadmiarem (ekspansją) liczby kopii tandemowych powtórzeń trinukleotydowych zlokalizowanych w regionach regulatorowych lub kodujących genów. Ten rodzaj zaburzenia genetycznego nazywa się mutacjami dynamicznymi. Obecnie istnieje ponad 20 chorób ekspansji. Najczęstsze z nich to pląsawica Huntingtona, zespół Martina-Bella (zespół łamliwego lub łamliwego chromosomu X), dystrofia miotoniczna, ataksja Friedreicha, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa i wiele innych. Mechanizmy patogenetycznego działania mutacji dynamicznych zależą od lokalizacji i specyfiki rozszerzonego powtórzenia, a ciężkość przebiegu choroby zależy od długości ekspansji (liczby powtórzeń). W ciężkich postaciach choroby identyfikowane są dłuższe ekspansje. Mutacje dynamiczne zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w Zespół Martina-Bella - oligofrenia związana z płcią, połączona z makroorchizmem i pewnymi anomaliami twarzy i somatycznymi (ryc. 25). W tej chorobie powtórzenie CGG zlokalizowane w regionie promotorowym genu FRAX ulega ekspansji. Normalnie liczba trojaczków CGG nie przekracza 40. U pacjentów liczba ta może wzrosnąć do 1000 i z reguły wzrost następuje dwustopniowo. Najpierw pojawia się allel o liczbie powtórzeń w zakresie od 40 do 50 - jest to premutacja. Pacjenci noszący premutację mają bardzo łagodne objawy kliniczne zespołu Martina-Bella. Dlatego nazywa się je normalnymi nadajnikami. Jednak wnuki takich pacjentów mogą doświadczać ciężkiej postaci upośledzenia umysłowego, ponieważ dziedzicząc premu-

Kiedy córka przenosi normalny przekaźnik i przechodzi przez oogenezę, może nastąpić dalszy dość gwałtowny wzrost liczby kopii CGG do kilkuset lub nawet 1000 trojaczków z utworzeniem mutacji. Ten charakter dziedzicznej transmisji zespołu Martina-Bella nazwano paradoksem Shermana na cześć klinicysty, który jako pierwszy opisał to zjawisko.

Tak więc w przypadku wielu chorób ekspansyjnych charakterystyczne są następujące cechy dziedziczenia: półdominujący charakter, antycypacja - wzrost nasilenia przebiegu choroby w kilku pokoleniach oraz imprinting genomowy. Zwiększenie długości powtórzeń CGG zlokalizowanych w regionie promotora zaburza regulację ekspresji genu FRAX i prowadzi do jego częściowej lub całkowitej inaktywacji. Zupełnie inny mechanizm patogenetycznego działania mutacji dynamicznych leży u podstaw rozwoju ciężkich chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: pląsawica Huntingtona lub ataksja rdzeniowo-móżdżkowa. W tych przypadkach choroba jest powodowana przez stosunkowo małe ekspansje powtórzeń CAG zlokalizowanych w regionach kodujących odpowiednich genów. Jeśli normalnie liczba kopii powtórzeń CAG nie przekracza 20, maksymalnie 40, to u pacjentów może osiągnąć od 40 do 60, maksymalnie 80 trojaczków. Jako przykład w tabeli przedstawiono wartości trojaczków CAG w normie, u nosicieli premutacji oraz u pacjentów z pląsawicą Huntingtona.

Liczba powtórzeń CAG i ryzyko rozwoju pląsawicy Huntingtona

Trójka CAG koduje glutaminę. Dlatego w każdym z białek odpowiadających tym genom znajduje się łańcuch kolejno zlokalizowanych glutamin – ślad poliglutaminowy. Choroba rozwija się, gdy długość tego śladu poliglutaminowego przekracza dopuszczalną normę. Okazało się, że wydłużone ścieżki poliglutaminowe same lub jako część łańcuchów polipeptydowych sprzyjają agregacji białek w komórkach neuronalnych wraz z powstawaniem

nierozpuszczalne kompleksy. Gdy te agregaty białkowe gromadzą się, neurony umierają w wyniku apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki. Proces ten postępuje powoli. Klinicznie neurodegradacja objawia się, gdy umiera około 70% neuronów określonego typu. Dalszy rozwój choroba postępuje bardzo szybko, gdyż nierozpuszczalne kompleksy białkowe gromadzą się również w pozostałych 30% neuronów, co prowadzi do ich gwałtownej degradacji. Dlatego wszystkie choroby neurodegeneracyjne spowodowane wydłużeniem ścieżek poliglutaminowych charakteryzują się późnym początkiem i ciężkim przebiegiem, który szybko prowadzi do śmierci. Przy okazji zauważamy, że pląsawica Huntingtona może objawiać się nie tylko w wieku 40-50 lat, jak wcześniej sądzono, ale już w 2-3 dekadzie życia, aw niektórych przypadkach znacznie wcześniej. Przedstawiamy następującą obserwację związaną z pląsawicą Huntingtona. Proband V-a (rodowód na ryc. 26), 27 lat, zgłosił się do Pracowni Diagnostyki Prenatalnej Chorób Dziedzicznych IAG. ZANIM. Otta z Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych (St. Petersburg) w celu wyjaśnienia diagnozy pląsawicy Huntingtona u jej 29-letniego męża (Sh-2) i przewidzenia stanu jej córki (1U-1), 9-letniej . Matka (11-3) ojca dziewczynki i jej babka ze strony ojca (1-1) mają pląsawicę Huntingtona. Od 25 roku życia mąż probanda doświadcza hiperkinezy typu drżenie i upośledzenia umysłowego. Badania genetyki molekularnej wykazały, że mąż probanta otrzymał 16 powtórzeń CAG od zdrowego ojca i 50 od chorej matki. Dane te wyraźnie potwierdzają obecność pląsawicy Huntingtona u męża probanta (patrz Tabela 1). Dziewczynka (IV-1) odziedziczyła normalną liczbę powtórzeń CAG po ojcu – 16, ale otrzymała od matki 33 powtórzenia CAG, czyli premutację. Ta ostatnia niestety nie wyklucza rozwoju choroby u jej przyszłych dzieci, dlatego po ślubie i ciąży wskazane jest rozpoznanie prenatalnej pląsawicy Huntingtona u płodu. Należy pamiętać, że w dzieciństwie pląsawica Huntingtona może występować w postaci bardzo trudnych do zatrzymania napadów padaczkowych, opóźnień w rozwoju umysłowym i różnego rodzaju hiperkinezy. Tak więc, całkiem niedawno pląsawica Huntingtona, która została uznana za patologię gerontologiczną, jest również problemem pediatrycznym ze względu na diagnostykę DNA. Jak już zauważyliśmy, choroba jest diagnozowana prenatalnie.

DIAGNOZA PRENATALNA DZIEDZICTWA

CHOROBY

Obecnie jednym z priorytetowych obszarów genetyki medycznej jest diagnostyka prenatalna (PD) chorób dziedzicznych i wrodzonych. Każdy pediatra powinien mieć wyobrażenie o tym kierunku. Do zadań PD należy: wykrywanie ciężkiej dziedzicznej lub wrodzonej patologii płodu; opracowanie zaleceń dotyczących taktyki zarządzania ciążą; medyczne przewidywanie genetyczne przyszłego potomstwa; pomoc w przeprowadzaniu na czas działań profilaktycznych i terapeutycznych dla noworodków.

Do bezpośredniej oceny stanu płodu najskuteczniejszą i powszechnie dostępną metodą jest: procedura ultradźwiękowa(USG), który pozwala ocenić rozwój anatomiczny płodu. Ważne jest, aby w ponad 90% przypadków wrodzone wady rozwojowe były wykrywane za pomocą ultradźwięków. Obecnie USG zaleca się 3 razy - w 10-14, 19-22 i 32-34 tygodniu ciąży. Na pierwszym USG określa się dokładny wiek ciążowy, wielkość płodu i obecność poważnych wad rozwojowych. W tym czasie można wykryć bezmózgowie - poważne naruszenie rozwoju mózgu, brak kończyn i inne poważne anomalie rozwojowe. Uważa się, że prawie wszystkie wady anatomiczne płodu powstają w 19-22 tygodniu. W przypadku wykrycia wrodzonych wad rozwojowych u płodu kobieta w ciąży powinna zostać skierowana do medycznego centrum genetycznego, gdzie wysoko wykwalifikowani specjaliści pracują nad wykrywaniem i identyfikacją wrodzonych wad rozwojowych u płodu. Dane ultrasonograficzne w 32-34 tygodniu ciąży są ważne dla taktyki zarządzania porodem, wskazującej pozycję płodu itp. W literaturze naukowej nie byliśmy w stanie znaleźć danych na temat teratogennego wpływu ultradźwięków na płód.

Pomimo wysokiej rozdzielczości ultradźwięków ta metoda diagnostyczna jest nieskuteczna w przypadku większości chorób dziedzicznych. Dlatego jest używany zaborczy(od łac. inwazja- penetracyjne) PD, polegające na pobraniu i analizie materiału biologicznego płodu - biopsja błony kosmówkowej - metoda kosmówki, łożysko - łożysko, płyn owodniowy - amniopunkcja i krew z pępowiny płodu - kordocenteza. W celach diagnostycznych biopsję kosmówki wykonuje się od 10 do 14 tygodnia ciąży, biopsję łożyska i (lub) amniopunkcję - od 14 do 14 tygodnia

20., kordocenteza - od 20. tygodnia. Uzyskanie materiału płodowego jest następujące. Operator pod kontrolą USG, ze specjalną igłą osadzoną w czujniku-fiksatorze, penetruje przez ścianę jamy brzusznej (przezbrzuszna metoda pozyskiwania materiału płodowego) do kosmówki, łożyska, jamy owodniowej lub żyły pępowinowej i zasysa (aspirat) niewielka ilość materiału płodowego. Charakter zabiegu zależy od czasu trwania ciąży. W przypadku łożyska kosmówki operator aspiruje do igły 15-20 mg kosmków miejsca płodowego lub kosmówki, nie uzyskuje się więcej niż 10 ml płynu owodniowego i 1-1,5 ml krwi. Ten materiał jest wystarczający do przeprowadzenia wszystkich niezbędnych badań cytogenetycznych, molekularnych, biochemicznych i serologicznych. Niektóre laboratoria wykonują dostęp przezszyjkowy w celu uzyskania materiału płodowego. W laboratorium prenatalnej diagnostyki chorób dziedzicznych i wrodzonych IAG. ZANIM. Otta RAMN stosuje metodę przezbrzuszną. Specjaliści laboratoryjni uważają, że ta metoda jest łagodniejsza dla kobiety i w tym przypadku jest znacznie mniej powikłań niż przy dostępie przezszyjkowym, tylko 0,4% (poronienia)

(Baranov V.S., 2006).

Najczęstszą przyczyną narodzin dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi lub uszkodzeniami układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i innych jest obecność infekcje wewnątrzmaciczne pochodzenia bakteryjnego, a częściej wirusowego. Według IAG. ZANIM. Otta RAMS, częstość występowania chlamydii narządów płciowych u kobiet w ciąży wynosi 25%. Ryzyko przeniesienia infekcji na dziecko wynosi 40-70%. Około 6-7% noworodków jest zarażonych chlamydią. Prowadzi to do uszkodzenia płuc (zapalenie płuc), serca (zapalenie mięśnia sercowego), mózgu i rdzenia kręgowego (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) itp. Bardzo poważnym powikłaniem tego ostatniego może być porażenie mózgowe i (lub) choroba padaczkowa. W rzadkich przypadkach narodziny dziecka z poważnymi uszkodzeniami układu nerwowego są związane z infekcjami cytomegalowirusem i toksoplazmą. Dlatego małżonkowie planujący zostać rodzicami z pewnością muszą zostać przebadani pod kątem obecności infekcji narządów płciowych i, jeśli zostaną stwierdzone, przejść odpowiednie leczenie. W przypadku wykrycia infekcji patogennych w czasie ciąży wskazana jest odpowiednia terapia odkażająca.

Największym zagrożeniem dla zdrowia nienarodzonego dziecka jest Różyczka. Przenosząc tę ​​chorobę wirusową w pierwszym trymestrze ciąży, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50%. Dotyczy to słuchu (głuchota), wzroku (zaćma) i serca (wada wrodzona), tzw. triada Grega. Chociaż ryzyko to maleje, to w przypadku choroby kobiety w późniejszych stadiach ciąży pozostaje dość wysokie: 25% w II i 7-10% w III trymestrze ciąży (Vakharlovsky V.G., 2002). Prawie zawsze dochodzi do uszkodzenia mózgu i opóźnienia w rozwoju umysłowym dziecka.

Wiadomo, że wszyscy ludzie dzielą się na dwie grupy w związku z: Przynależność do Rhesusa. 86% to Rh dodatnie: Rh (+), to znaczy, że mają we krwi białko zwane czynnikiem Rh. Pozostałe 14% nie ma go i jest Rh ujemne - Rh (-). W przypadku, gdy kobieta Rh-ujemna ma męża Rh-dodatniego, wówczas z prawdopodobieństwem 25-50% dziecko będzie również z dodatnim powiązaniem Rh i może wystąpić konflikt Rh między płodem a matką. We krwi kobiet w ciąży mogą pojawić się swoiste przeciwciała anty-Rhesus Rh(-). Przez łożysko dostają się do krwi płodu iw niektórych przypadkach gromadzą się tam w dużych ilościach. Konsekwencją tego procesu może być zniszczenie czerwonych krwinek płodu i powstanie choroby hemolitycznej. Często u noworodków z chorobą hemolityczną spowodowaną konfliktem Rh występuje ciężkie porażenie mózgowe z chorobą epileptyczną i znacznym opóźnieniem w rozwoju umysłowym. W celu zapobiegania konfliktowi Rh i chorobie hemolitycznej u płodu, kobiecie z ujemnym Rh, należącej do jakiejkolwiek interwencji wewnątrzmacicznej podczas pierwszej ciąży (aborcja medyczna, samoistne poronienie z następowym łyżeczkowaniem, poród) pokazano wprowadzenie anty-D -immunoglobulina. Lek ten zmniejsza uczulenie na Rh kobiety w ciąży, to znaczy jej wrażliwość na czynnik Rh, a zatem na tworzenie przeciwciał Rh. Kobieta z Rh (-) z pewnością powinna przedyskutować z położnikiem-ginekologiem problemy zapobiegania narodzinom dziecka z wadami wrodzonymi. W rzadkich przypadkach konflikt występuje również w systemie ABO, ale przebiega w znacznie łagodniejszej formie niż w przypadku konfliktu Rhesus. Dlatego przyszli rodzice powinni znać swoją grupę krwi według systemów Rh i ABO.

wady wrodzone płodu, takie jak bezmózgowie, wodogłowie (opadnięcie mózgu), małogłowie (mały mózg i czaszka mózgowa), rozszczep kręgosłupa(otwarte) itp. zjednoczeni jednym imieniem - wady cewy nerwowej(DZNT). Jedną z przyczyn DZNT jest niedobór kwasu foliowego w ciele kobiety. Dlatego obecnie przyjęte w wielu krajach na świecie zalecenie wymaga od kobiet rozpoczęcia przyjmowania kwasu foliowego w dawce 400 mcg dziennie na 2-3 miesiące przed przewidywaną ciążą i kontynuowania go co najmniej do 12-14 tygodnia ciąży. W wyniku stosowania tego kwasu u kobiet następuje znaczny spadek urodzeń dzieci z DNT.

Diagnostyka prenatalna zespołów chromosomowych (PD) można wykonać na każdym etapie ciąży, analizując kariotyp płodu. Wraz z wiekiem kobiety w ciąży gwałtownie wzrasta ryzyko urodzenia dziecka z patologią chromosomową. Ryzyko to jest również zwiększone u młodych, niedojrzałych fizjologicznie kobiet w ciąży w wieku 16-20 lat. Jeśli u kobiet w wieku 30 lat prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z chorobą chromosomową wynosi średnio 1 na 1000, to wśród 40-latków ryzyko to wzrasta prawie 8-krotnie. W krajach rozwiniętych PD zaleca się wszystkim kobietom w ciąży w wieku 35 lat i starszym. Czasami przyczyną narodzin dziecka z chorobą chromosomową jest obecność zrównoważonej rearanżacji chromosomowej (translokacji) u jednego z rodziców pacjenta. W tym przypadku, z każdą ciążą, istnieje duże ryzyko urodzenia chorego dziecka, sięgające 10%, jeśli u matki występuje translokacja zrównoważona, i około 3%, jeśli u ojca występuje rearanżacja chromosomowa. W takich rodzinach zdecydowanie zaleca się przeprowadzanie PD płodowych chorób chromosomowych, a przede wszystkim zespołu Downa, którego częstość wynosi 1 na 700 noworodków.

Przy prawidłowym kariotypie rodziców powtarzające się ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa u kobiet poniżej 35 roku życia wynosi 1%, po 35 roku życia i starszych odpowiada to pomnożonemu przez dwa ryzyko populacyjnemu. Najwięcej dzieci z zespołem Downa rodzi się u kobiet w optymalnym wieku rozrodczym. Odsetek kobiet w wieku 35 lat i starszych, które decydują się na dziecko, jest stosunkowo niski. Dlatego też wysiłki wielu specjalistów zostały skierowane na opracowanie prostych i bezpiecznych testów diagnostycznych, które pozwolą wyselekcjonować do PD te rodziny, w których istnieje ryzyko posiadania dzieci z patologią chromosomową

podniesiony. I takie testy zostały znalezione, chociaż wszystkie nie dowodzą obecności patologii chromosomalnej u płodu, ale tworzą grupy ryzyka i mogą służyć jedynie jako wskazania do inwazyjnej PD. Okazało się, że płody z zespołem Downa charakteryzują się pewnymi cechami morfologicznymi (takimi jak brak lub hipoplazja kości nosowej i pogrubienie przestrzeni pod obrożą do 2,5 ml i więcej), które można wykryć w USG w 11-14 tygodniu ciąży.

Ponadto przy podobnej patologii płodu można zaobserwować zmiany ilościowe niektórych białek we krwi kobiety w ciąży.

W pierwszym trymestrze ciąży badana jest zawartość w surowicy białka A związanego z ciążą oraz wolnej podjednostki gonadotropiny kosmówkowej. Przy łącznych zmianach w danych ultrasonograficznych i wskazanych markerach surowicy kobiety ciężarnej około 90% kobiet jest zagrożonych zespołem Downa u płodu. Wszystkie te kobiety są wskazane do inwazyjnej PD.

W drugim trymestrze ciąży przeprowadza się biochemiczne badania przesiewowe w celu oznaczenia zawartości alfa-fetoproteiny (AFP) i gonadotropiny kosmówkowej (CG) we krwi kobiet w ciąży przez okres 15-18 tygodni w celu wykrycia kobiet, które zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z zespołami chromosomowymi (zespół Downa i Edwardsa) i to samo z DZNT. Okazało się, że przy chorobie Downa u płodu poziom AFP we krwi kobiety w ciąży jest 2 i więcej razy niższy, a przy bezmózgowiu otwarty rozszczep kręgosłupa, wady przedniej ściany jamy brzusznej (przepuklina pępkowa, gastroschisis, wodonercze itp.), poziom AFP jest 3 lub więcej razy wyższy niż normalnie. Należy pamiętać, że ryzyko ponownego urodzenia dziecka z DNT wynosi od 2-5% (po urodzeniu jednego chorego dziecka) do 15-20% (po urodzeniu trojga chorych dzieci). Należy zauważyć, że w obecności zespołu Edwardsa u płodu poziom hCG jest znacznie obniżony. W związku z tym członkowie rodziny, u których zaobserwowano takie zespoły, powinni być objęci poradnictwem genetycznym, a kobiety ciężarne dokładniejszymi badaniami biochemicznymi i ultrasonograficznymi.

PD zespołów chromosomowych można to zrobić w dowolnym momencie. Tak więc wykonanie USG i odpowiednich badań biochemicznych kobiet w ciąży może zidentyfikować (powtarzamy) do 90% płodów z zespołem Downa. W celu dokładnego obliczenia ryzyka zespołu Downa w odniesieniu do powyższych białek we krwi kobiety ciężarnej,

nych i szeroko stosowanych specjalnych programów komputerowych. W IAG im. ZANIM. Ott z Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, u których ryzyko zespołu Downa wynosi 0,28% i więcej, zaleca się stosowanie inwazyjnej PD w celu kariotypowania płodu. Zatem następujące wskazania do inwazyjnej PD chorób chromosomowych to: 1 - wiek kobiety w ciąży 35 lat i więcej; 2 - obecność dziecka (lub płodu) z chorobą chromosomową podczas poprzedniej ciąży; 3 - obecność któregokolwiek z małżonków lub ich krewnych rearanżacji chromosomowych; 4 - obecność dziecka (lub płodu) z wieloma wrodzonymi wadami rozwojowymi podczas poprzedniej ciąży (w takich przypadkach nieprawidłowości chromosomalne występują u ponad 13%); 5 - obecność markerów ultradźwiękowych chorób chromosomowych u płodu; 6 - ryzyko patologii chromosomów płodu, głównie zespołu Downa, zgodnie z wynikami badań markerowych białek surowicy we krwi matki; 7 - stosowanie przez kobietę lub jej współmałżonka preparatów farmakologicznych o działaniu cytostatycznym lub kursów radioterapii na krótko przed zajściem w ciążę. Najbardziej optymalnym terminem dla inwazyjnej PD jest 9-10 tygodni ciąży, ponieważ jest to najłagodniejszy termin na przerwanie ciąży przez kobietę w przypadku wykrycia nieuleczalnej patologii u płodu. Należy pamiętać, że decyzja o przeprowadzeniu PD i przerwaniu ciąży należy tylko do kobiety ciężarnej.

Diagnostyka prenatalna chorób jednogenowych. Wiele chorób jednogenowych należy do klasy ciężkich chorób nieuleczalnych, dlatego też zapobieganie narodzinom chorych dzieci za pomocą PD jest jedyną metodą ich zapobiegania. Jeśli rodzina ma już pacjenta z patologią monogenową, to najczęściej we wszystkich kolejnych ciążach będzie wysokie ryzyko ponownego narodzin chorego dziecka. Ryzyko to zależy od rodzaju dziedziczenia choroby i jest obliczane przez genetyka. Szereg chorób dziedzicznych rozwija się dopiero w wieku dorosłym, a nawet w 4-5 dekadzie życia. W takich przypadkach kwestia potrzeby PD nie jest jednoznaczna i w dużej mierze zależy od nasilenia patologii i czasu jej wystąpienia. Główną uniwersalną metodą PD chorób monogenowych jest molekularne badanie genetyczne lub diagnostyka DNA mutacji u płodu. Przed przeprowadzeniem PD konieczne jest zbadanie każdego z rodziców, a także chorego dziecka w rodzinie (jeśli istnieje) w celu identyfikacji molekularnej

mutacje oraz określenie możliwości i warunków PD. Do wykonania diagnostyki DNA wystarczy pobrać od każdego z badanych członków rodziny od 1 do 5 ml krwi żylnej w specjalnej probówce z EDTA. Taką analizę najlepiej przeprowadzić przed ciążą, aby zoptymalizować konkretną taktykę inwazyjnej PD. Następnie rodzina może zaplanować ciążę. Należy zauważyć, że w niektórych chorobach dziedzicznych, takich jak mukowiscydoza i fenyloketonuria, plamy krwi wysuszone na bibule filtracyjnej mogą być wykorzystane jako materiał do molekularnej identyfikacji mutacji u pacjenta i jego rodziców. Ta metoda pobierania krwi została opisana w części PKU. Obecnie ponad 100 chorób dziedzicznych przechodzi w naszym kraju PD metodami molekularnymi. Należy zauważyć, że przy użyciu materiałów przekrojowych można przeprowadzić szereg badań diagnostyki genetycznej molekularnej. DNA można izolować z próbek biologicznych umieszczonych w bloczkach parafinowych lub na szkiełkach do badania histologicznego.

Jednak stosując metody wspomaganego rozrodu, metody zapłodnienia in vitro, diagnostykę chorób chromosomowych i szeregu chorób monogenowych w komórkach zarodka można przeprowadzić już w okresie przedimplantacyjnym, tj. poza ciałem kobiety.

Trudno przecenić profilaktykę narodzin dzieci z chorobami dziedzicznymi i różnymi wadami wrodzonymi rola medycznego poradnictwa genetycznego. Wszystkie rodziny, w których są lub były dzieci z chorobami dziedzicznymi i wadami wrodzonymi, a także kobiety, które przerwały ciążę z powodu poważnych patologii płodu, powinny zostać objęte poradnictwem genetycznym. Dotyczy to nie tylko patologii chromosomalnych i monogenowych, ale także chorób o niejasnym typie dziedziczenia, które opierają się na dziedzicznej predyspozycji. Czyli np. częstotliwość ponownych narodzin chorego dziecka z dzieciństwem porażenie mózgowe z wyłączeniem urazu porodowego wynosi 2-3%; z padaczką - 3-12%; z drgawkami w dzieciństwie, kończącymi się śmiercią - 10%; z ciężkim niezróżnicowanym upośledzeniem umysłowym - 2,5-5%; ze schizofrenią - 10%, jeśli jedno z rodziców jest chore i 40%, jeśli oboje rodzice są chorzy; z afektywnym

psychoza - 5-10%. Genetyk nie tylko dowiaduje się o przyczynie choroby, ale także opracowuje taktykę badania małżonków przed zajściem w ciążę oraz opracowuje zalecenia dotyczące przygotowania się do ciąży. Ważnym zadaniem genetyka jest opracowanie zaleceń dla danej rodziny małżeńskiej dotyczących PD domniemanej patologii płodu.

Badania przesiewowe noworodków w kierunku chorób dziedzicznych i wrodzonych

Spośród wielu tysięcy dziedzicznych i wrodzonych chorób metabolicznych, fenyloketonuria (PKU), mukowiscydoza (CF), galaktozemia, zespół adrenogenitalny (AGS) i wrodzona niedoczynność tarczycy (CH) to patologie, w których leczenie we właściwym czasie może zapobiec rozwojowi choroby i głębokiej niepełnosprawność. Co więcej, im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym korzystniejsze rokowania dla przebiegu choroby i życia chorego dziecka. Te patologie są najczęstsze w populacji. Wszystko to posłużyło jako podstawa do wprowadzenia na poziomie państwowym w wielu krajach, w tym w Rosji, badań przesiewowych noworodków w celu identyfikacji noworodków zagrożonych tymi pięcioma patologiami.

Termin „przesiewanie” (ang. screening) oznacza „przesiewanie”, „sortowanie”. Jako test zwykle wybierają dość szybkie i ekonomiczne badanie, wygodne do masowego użytku.

Czy istnieje rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej regulujące badania przesiewowe noworodków w kierunku PKU i CH? 316 z 30.12.1993 r. „W sprawie doskonalenia medycznej służby genetycznej Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej”; w sprawie MV, AGS i galaktozemii - zarządzenie Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji? 185 z dnia 22 marca 2006 r. „O masowych badaniach przesiewowych noworodków w kierunku chorób dziedzicznych”.

Wśród tych postaci nozologicznych cztery to choroby mendlowskie, a ich charakterystykę kliniczną, genetykę, patogenezę, metody diagnostyczne opisano w części 5.1.

CH nie należy do chorób dziedzicznych, ale występuje u dziecka nawet w okresie jego rozwoju wewnątrzmacicznego z powodu uszkodzenia tarczycy, w szczególności niewydolności tarczycy.

hormon tarczycy (TSH) itp. Główną przyczyną zmian czynności tarczycy mogą być w niej zmiany zapalne, ubytki listków zarodkowych, stosowanie dużych dawek leków tyreostatycznych u kobiety ciężarnej z powodu choroby tarczycy. Przy niedoborze produktów gruczołowych procesy oksydacyjne we wszystkich rodzajach metabolizmu ulegają zmniejszeniu, co prowadzi do znacznego rozwoju neuropsychicznego i fizycznego dziecka.

Istnieją trzy formy VH: łagodna, umiarkowana i ciężka. Ten ostatni (obrzęk śluzowaty) jest rejestrowany natychmiast po urodzeniu dziecka - obrzęk śluzówki, bradykardia, zaparcia, nadwaga (ponad 4000 g), letarg, senność, odróżnienie chorego dziecka od jego rówieśników. W przypadku braku leczenia postępuje opóźnienie rozwoju psychicznego i fizycznego.

Częściej VG objawia się, zwłaszcza podczas karmienia piersią, w 4-6 miesiącu życia. Do tego czasu dziecko otrzymuje hormony tarczycy z mlekiem matki. Z biegiem czasu organizmowi ich brakuje, a pacjent rejestruje poważne objawy somatyczne i neurologiczne VH - dzieci zaczynają gwałtownie pozostawać w tyle pod względem wzrostu, masy ciała i rozwoju umysłowego. Pacjenci ospale reagują na otoczenie, przestają rozpoznawać swoich rodziców. Głos jest niski, „rechoczący”. Najważniejsze jest to, że stosowanie hormonów tarczycy, w szczególności tyroksyny, może zapobiegać rozwojowi objawów powodujących niepełnosprawność i znacząco zmieniać stan pacjenta na lepsze.

Powyższe nie wątpi w potrzebę badań przesiewowych noworodków w kierunku CH.

Do badań przesiewowych wykorzystuje się próbkę krwi pobraną z pięty dziecka. Poziom progowy hormonu tyreotropowego (TSH) dla osób w wieku od 1 do 7 dni wynosi 20 µIU/ml, dla dzieci w wieku 14 dni – 5 µIU/ml i więcej. Dzieci z podwyższonymi wartościami TSH wykrytymi podczas badań przesiewowych noworodków podlegają obserwacji ambulatoryjnej z obowiązkowym badaniem krwi w kierunku TSH, T-3 (trójjodotyroniny) i T-4 (tyroksyny).

Do badań przesiewowych noworodków stosuje się zestawy Delfia Neonatal hTSH (Wallac Oy, Finlandia) i TTG-neoscreen (Immunoscreen, Rosja). Wszystkie badania wykonywane są w laboratoriach medycznych konsultacji genetycznych (ośrodki).

Pobieranie krwi od noworodków przeprowadza się w 4 dniu życia (w przypadku wcześniaków - w 7 dniu) z pięty w postaci kropli i nakłada się na specjalną bibułę filtracyjną firmy Schleicher i Schul.

Podczas badań przesiewowych w kierunku PKU wykonuje się badanie poziomu fenyloalaniny w próbkach krwi. Dzieci zagrożone są dodatkowo badane na obecność fenyloalaniny za pomocą analizatora aminokwasów, wykonywane jest molekularne badanie genetyczne z wynikiem dodatnim, ustala się diagnozę PKU, a dziecku w trybie pilnym przepisuje się odpowiednią dietę i niezbędne leczenie.

Po wykryciu mukowiscydozy poziom noworodkowej immunoreaktywnej trypsyny (IRT) jest określany jako test przesiewowy, którego stężenie w mukowiscydozie jest wyższe niż normalne, tj. przekracza 70 ng / ml. Co więcej, diagnozę ustala się u dzieci z grupy ryzyka na podstawie powtarzanych badań poziomu ITR, dodatniego testu potowego na obecność chlorków, a diagnostyka DNA jest z pewnością zalecana w celu zidentyfikowania mutacji mukowiscydozy. Należy zauważyć, że niewykrycie mutacji nie jest powodem do wykluczenia diagnozy mukowiscydozy. Pacjent może mieć bardzo rzadką mutację, której nie można zidentyfikować w warunkach tego laboratorium.

Grupa ryzyka dzieci z AGS jest identyfikowana przez badanie 17-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w próbce krwi. Wartość progowa stężenia tego białka to 30 nmol/l. Taki wskaźnik i wyższy jest powtarzany, a także przeprowadzana jest diagnostyka DNA.

W celu wykrycia galaktozemii w dostarczonej do laboratorium próbce krwi noworodka bada się zawartość całkowitej galaktozy (galaktozy i galaktozo-1-fosforanu). Wynik badania przesiewowego można uznać za ujemny, gdy poziom galaktozy jest niższy niż 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Ostateczną diagnozę galaktozemii ustala się dopiero po szczegółowym badaniu aktywności wielu enzymów, które determinują normalny metabolizm galaktozy, oraz molekularnym badaniu genetycznym.

Skuteczność szybkiego leczenia pacjentów z PKU, CF, AGS, galaktozemią i VH opisano powyżej. Pod wieloma względami wyniki te zależą od profesjonalizmu i odpowiedzialnego podejścia do pracy zarówno ze strony personelu medycznego i pielęgniarskiego szpitali położniczych, jak i specjalistów medycznych ośrodków (oddziałów) genetyki.

WSKAZANIA DO SKIEROWANIA NA KONSULTACJĘ DO GENETYKA

Wierzymy, że wszystkim małżonkom, niezależnie od wieku, planującym poszerzenie rodziny, przewidziana jest konsultacja z genetykiem, która jest niezbędna do oceny prognozy stanu zdrowia przyszłego potomstwa i sporządzenia planu wszystkich niezbędnych działań, które przyczynią się do do pomyślnego efektu końcowego - narodzin zdrowego dziecka.

W szczególności taka konsultacja genetyka jest potrzebna członkom rodziny, w której występują lub byli pacjenci z ciężkimi kalectwami ośrodkowego układu nerwowego, układu mięśniowo-szkieletowego i innych układów organizmu, chorobami chromosomowymi lub monogenowymi, wadami wrodzonymi. To samo dotyczy płodu, u którego zidentyfikowano różne wady, które spowodowały przerwanie ciąży. Założenie o możliwości wystąpienia choroby dziedzicznej u dziecka, tj. uwarunkowane genetycznie naruszenie metabolizmu węglowodanów, tłuszczów lub wody i soli, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby chromosomowej jest podstawą do kontaktu z genetykiem.

Wskazaniem do konsultacji z genetykiem jest niepłodność małżonków, dwa lub więcej poronień lub brak ciąż w pierwszym trymestrze, gdyż w około 2-3% przypadków schorzenia te mają podłoże genetyczne, w szczególności nosicielki chromosomów zrównoważonych. rearanżacje. Zarejestrowany nosiciel nieprawidłowości chromosomowych u jednego z małżonków stanowi również podstawę do konsultacji z genetykiem. Wszystkie kobiety w ciąży w wieku 35 lat i starsze przy pierwszej wizycie u lekarza w sprawie ciąży powinny być skierowane do gabinetu genetyki lekarskiej (oddział, ośrodek).