Örökletes betegségek listája. Az örökletes betegségek osztályozása

BEVEZETÉS

genetika (gr. genetika- születéssel, származással kapcsolatos) - a test öröklődésének és változékonyságának törvényszerűségeit vizsgáló tudomány. Az orvosgenetika tanulmányozza az öröklődés szerepét a humán patológiában, az örökletes betegségek nemzedékről generációra való terjedésének mintázatait, módszereket dolgoz ki az örökletes patológiák diagnosztizálására, kezelésére és megelőzésére, beleértve az örökletes hajlamú betegségeket is.

Az Egészségügyi Világszervezet adatai szerint az újszülöttek 2,5-3%-ának vannak különféle fejlődési rendellenességei. Az esetek 1,5-2%-ában ezek a hibák a születendő gyermek méhen belüli fejlődésének időszakában jelentkeznek a kedvezőtlen környezeti tényezők hatására. Ezek a tényezők gyakran méhen belüli fertőzések. Más esetekben a betegség genetikai jellegű. A híres fehérorosz genetikus akadémikus G.I. A Lazyuk a különböző eredetű hibákat - örökletes (endogén) és szerzett (exogén) - egyetlen kifejezéssel kombinálja - veleszületett rendellenességek (CMD). Ugyanakkor elismeri, hogy veleszületett rendellenességeknek szokták nevezni azokat a hibákat, amelyek a magzat méhen belüli fejlődésének időszakában keletkeztek fertőzések, teratogén vagy egyéb káros külső hatások hatására. Ez a patológia a CM több mint felét teszi ki. Más esetekben a CM oka a genetikai anyag különféle megsértése a szülők csírasejtjeiben. A veleszületett fejlődési rendellenességek gyakorisága 5-7%-ra emelkedik, egy részüknek az élet első 10 évében történő megnyilvánulása és későbbi felismerése miatt. A betegségek örökletesre és veleszületettre való felosztása fontos mind a betegség lefolyásának előrejelzése, mind a betegkezelési taktika kialakítása, mind a családtagok egészségi állapotának prognózisával kapcsolatos orvosi genetikai tanácsadás, valamint a leendő testvérek, testvérek egészségi állapota szempontjából. a beteg saját utódai.

ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK OSZTÁLYOZÁSA

örökletes betegségek két csoportra oszlanak: kromoszómálisra és génre, vagyis a kromoszómák vagy az egyes gének szintjén "lebomlásokhoz" kapcsolódnak. A genetikai betegségeket pedig monogénekre és multifaktoriálisra osztják.

A monogén betegségek eredete egy adott gén mutációitól függ. A mutációk megzavarhatják egy gén szerkezetét (funkcionális képességét), ami az e gén által kódolt fehérje mennyiségi tartalmának növekedéséhez vagy csökkenéséhez, gyakran pedig teljes hiányához vezet. Sok esetben a betegek nem mutatják sem a mutáns fehérje aktivitását, sem immunológiai formáit. Ennek eredményeként az ettől a fehérjétől függő megfelelő anyagcsere-folyamatok felborulnak, ami viszont a beteg különböző szerveinek és rendszereinek rendellenes fejlődéséhez vagy működéséhez vezethet. A több mint 5000 monogén eredetű betegség közül a leggyakoribb a fenilketonuria, cisztás fibrózis, adrenogenitális szindróma, galaktosémia, hemofília A és B, Duchenne-Becker myodystrophia, proximális spinalis izomsorvadás stb. A monogén betegségek az emberben a külső körülményektől és csak a beteg állapotának súlyosságától függetlenül nyilvánulnak meg, a betegség lefolyásának dinamikája bizonyos esetekben a megfelelő terápiás hatásoknak és a beteg gondos gondozásának köszönhető.

A többtényezős betegségeket káros környezeti tényezők és genetikai kockázati tényezők együttes hatása okozza, amelyek örökletes hajlamot képeznek a betegségre. Ebbe a betegségcsoportba tartozik a szív- és érrendszeri, légzőrendszeri, endokrin és egyéb rendszereket érintő krónikus emberi betegségek túlnyomó többsége. Számos fertőző betegség is ide tartozik, amelyek érzékenysége sok esetben szintén genetikailag meghatározott. Jelenleg a populációban elterjedt, a génfunkciót viszonylag csekély mértékben károsító polimorf allélokat genetikai kockázati tényezőnek tekintik. Azokat a géneket, amelyek polimorf alléljai részt vesznek egy adott patológiára való örökletes hajlam kialakulásában, néha hajlamgéneknek vagy jelölt géneknek nevezik. Különféle multi-

faktoriális betegségek, a jelölt gének készlete eltérő és bizonyos betegségekre specifikus, számuk elérheti a több tízet vagy akár százat is. Az ilyen gének keresése minden egyes nozológiai formánál figyelembe véve a vizsgált forma etiológiájának és patogenezisének alapjait. Milyen anyagcsere-ciklusok hibásak bizonyos betegségekben? Milyen fehérjék működnek ezekben a kóros anyagcsere-ciklusokban, és hogyan szerveződnek az ezeket a fehérjéket kódoló gének? Vannak-e olyan polimorf allélek, amelyek rontják a teljes anyagcsere-rendszer egészének működését, és nem genetikai kockázati tényezők egy bizonyos patológia kialakulásához? Az utolsó kérdés megválaszolásához összehasonlítjuk a polimorf allélek gyakoriságát beteg és egészséges emberek mintáiban. Úgy gondolják, hogy a polimorf allél részt vesz a betegségre való örökletes hajlam kialakulásában, ha gyakorisága a betegekben jelentősen meghaladja a kontroll szintet. Például: a szív- és érrendszer optimális működéséért felelős gének polimorf alléljainak jelenlétében fokozott a valószínűsége annak, hogy egy beteg szívinfarktust kap, vagy érelmeszesedés alakul ki. Ezek lehetnek a lipidanyagcsere szabályozásában, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerben vagy a véralvadási és fibrinolízis rendszerben szerepet játszó gének. Az orvosi genetika fejlődésével a tudósok egyre több olyan jelölt gént fedeznek fel, amelyek allélállapota határozza meg a betegség eredetét és súlyosságát egy adott betegnél.

GENEALOGIAI KUTATÁSI MÓDSZER

Az örökletes betegségek tanulmányozására többféle módszer létezik: genealógiai, iker-, citogenetikai, molekuláris, biokémiai, populációs stb. A genealógiai analízis a legelterjedtebb, legegyszerűbb és egyben nagyon informatív módszer, amely mindenki számára elérhető, aki érdeklődik a genealógiájuk és a genealógiájuk iránt. családjuk története. Nem igényel anyagköltséget és felszerelést. A többi módszer csak a szakemberek tulajdonában van.

Meggyőződésünk, hogy idővel minden gyermekgyógyászati ​​kórelőzményben kötelezően feltüntetik a beteg törzskönyvét.

az élettörténet része. Tanáraink, a Leningrádi Gyermekorvosi Intézet (ma Szentpétervári Állami Orvosi Akadémia) professzorai, az Orosz Orvostudományi Akadémia akadémikusa, A. F. már a múlt század 60-as éveiben írtak ennek szükségességéről. Tour és levelező tag. RAMS E.F. Davidenkov. A törzskönyv feltárja a család egészségügyi és kóros hátterét, amely lehetővé teszi a kórkép öröklődési típusának bizonyos pontosságú megítélését, az orvos általi vizsgálatot, felügyeletet igénylő családtagokról. Tapasztalataink azt mutatják, hogy a törzskönyv készítése során sokkal melegebb, bizalomteljesebb kapcsolat alakul ki a beteggel és hozzátartozóival. A jól összeállított törzskönyv segít előre jelezni a beteg, hozzátartozói, gyermekeik és leendő utódai egészségi állapotát.

Az öröklődés vizsgálatának genealógiai módszerének megalapítója O. Lorenz német történész, aki 1898-ban adott ki egy genealógiai tankönyvet, amely a különböző családi betegségek eredetének mintázatait taglalja. Az Amerikai Eugenikai Intézet 1912-ben publikált először példákat egyenes vonalú genealógiai táblázatokra, amelyek ma is használatosak, gyakorlatilag változtatás nélkül. A törzskönyv összeállításánál használt szimbólumok az ábrán láthatók. ábrán látható a törzskönyv összeállításának elve. 2. Probandnak nevezzük azt, akitől a törzskönyv elemzése elkezdődik, és nem minden esetben beteg, főleg a gyermekgyakorlatban.

KROMOSZÓMA BETEGSÉGEK

Ismeretes, hogy a nemi sejtek kivételével minden sejt magjában az emberi test 23 pár kromoszómát tartalmaz. Szinte az összes genetikai információt tartalmazzák, amellyel egy személy rendelkezik. Minden kromoszómapárt sajátos forma és festési mintázat jellemez. A kromoszómák összességét, számuk, alakjuk és szerkezetük jellemzőit figyelembe véve, kariotípusnak nevezzük. A citogenetikusok különbséget tudnak tenni a különböző kromoszómapárok között, és nyomon követhetik, hogy a kromoszómák számában és szerkezetében nincs-e károsodás, vagyis nincs-e rendellenesség a kariotípusban. A nőstényeknél az egyes párok mindkét kromoszómája alakja és festési mintázata tekintetében teljesen homológ egymással. Férfiaknál ez a homológia megmarad

nyatsya csak 22 pár kromoszómához, amelyeket autoszómáknak neveznek. A fennmaradó pár férfiaknál két különböző nemi kromoszómából áll - X és Y. A nőknél a nemi kromoszómákat két homológ X kromoszóma képviseli. A férfiak és a nők nemi sejtjei csak egy haploid kromoszómakészletet tartalmaznak, azaz 23 kromoszómát. Minden petesejt 22 autoszómát és egy X kromoszómát hordoz, de a spermiumok különböznek – felüknek ugyanaz a kromoszómakészlete, mint a tojásoknak, a másik felüknek pedig Y kromoszómája van az X kromoszóma helyett. A megtermékenyítés során a kettős kromoszómakészlet helyreáll. Így a nőknél általában a következő diploid kromoszómakészlet (kariotípus) figyelhető meg - 46,XX, és férfiaknál - 46,XY. A megtermékenyítés során a leendő személy kromoszómális nemének meghatározására kerül sor. Ez az úgynevezett elsődleges nem, amelynek meghatározása rendkívül fontos a beteg szexuális differenciálódásának megsértése esetén. Ebben az esetben, hogy ki születik - lány vagy fiú -, attól függ, hogy melyik spermium vett részt a megtermékenyítésben, melyik az X kromoszómát vagy az Y kromoszómát hordozó spermium. Általában ez egy véletlenszerű folyamat, így a lányok és a fiúk szinte azonos valószínűséggel születnek, 50-50.

A kariotípus-rendellenességek által okozott betegségeket (gyakrabban a kromoszómális betegségeket nevezzük szindrómának) kromoszómálisnak nevezzük. Általában ezek nagyon súlyos állapotok, amelyek egyidejűleg számos rendszert és szervet károsítanak. A kromoszóma-szindrómák oka lehet az ivarsejtekben (a szülők csírasejtjeiben) a kromoszómák számának vagy szerkezetének megváltozása, illetve ezek a változások a zigóta hasadás korai szakaszában, valamint a zigóta „túlérettsége” miatt következhetnek be. az ivarsejtek. Egyes esetekben a spermium nem a méhbe való behatolást követő első órákban "találkozik" a petesejttel, ahogy azt a természet programozta, kódolt erővel és sebességgel feltörve a petesejt membránját, hanem 24-72 óra elteltével. , a csírasejtek „túlérik” (általában a tojás), ami a „találkozóprogram” megsértéséhez vezet. Vegye figyelembe, hogy a fogantatás optimális ideje a menstruációs ciklus közepe (12-14. nap).

A kromoszómális szindrómákat a kromoszómák számának vagy szerkezetének megsértése okozhatja - számszerű vagy szerkezeti rendellenességek. Diagnózisukat a kariotípus citogenetikai elemzésével végzik. Az embriók nagy része

a kromoszóma egyensúly a magzati fejlődés korai szakaszában - az anya terhességének első trimeszterében - elhal. Gyakran egy nő nem is érez ilyen terhességet, és állapotát a menstruációs ciklus késésének tekinti. A kromoszóma-átrendeződésben szenvedő gyermekeket többszörös veleszületett rendellenességek, mentális retardáció és más súlyos patológiák jellemzik.

A kromoszóma-szindrómák ritkán öröklődnek, és az esetek több mint 95%-ában a kromoszómapatológiás beteg gyermek családjában az újjászületés kockázata nem haladja meg az általános populációs szintet. Kivételt képeznek azok az esetek, amikor egy beteg gyermek szülei kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződéseket, leggyakrabban transzlokációkat hordoznak, amelyek során nem történik genetikai anyagvesztés. A transzlokációk olyan szerkezeti átrendeződések, amelyek során kölcsönös csere történik két különböző kromoszóma szegmensei között. A kiegyensúlyozott transzlokáció hordozói gyakorlatilag egészséges emberek, de nagyon magas a vetélés, a terhesség elmulasztása vagy a kiegyensúlyozatlan kromoszóma-átrendeződésű, tehát kromoszóma-szindrómás gyermekek születésének valószínűsége. Ezért meddőség, halvaszületés, szokásos vetélés (két vagy több), valamint kromoszómapatológiás gyermek jelenlétében a családban minden szülő kariotípusának elemzése szükséges a diagnózis felállításához. kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződések. Hasonló elemzést végeznek orvosi genetikai konzultációkon és speciális laboratóriumokban.

Down-szindróma

A kromoszómák legismertebb számbeli anomáliái közé tartozik a Down-szindróma – a mentális retardáció egyik formája, amely egy további 21. kromoszóma jelenléte miatt következik be – a 21. kromoszómán lévő triszómia. A női és férfi betegek kariotípusa 47,XX (+21), illetve 47,XY (+21). A betegség gyakorisága átlagosan 700 újszülöttből 1.

A Down-szindróma diagnózisát a beteg gyermek születése után azonnal neonatológusnak kell felvállalnia, de ezt követően a kariotípus elemzéssel mindenképpen meg kell erősítenie. A Down-szindrómás betegeket sajátos fenotípusos jellemzők jellemzik, elsősorban az arc anomáliái, amelyeket minden egészségügyi dolgozó jól ismer. ábrán A 3. ábra Down-szindrómás gyermekek egy csoportját mutatja be.

Ezenkívül sok betegnek (az esetek 60%-ában) van egy nagy keresztirányú barázda a tenyerén, gyakran mindkét kezén. Vegye figyelembe, hogy az esetek 3% -ában egészséges embereknél is előfordul ilyen barázda. Ezért csak ezen jel alapján lehetetlen Down-szindrómát feltételezni egy újszülöttnél, különösen az anyát tájékoztatni a feltételezéséről a kariotípus adatok elemzése nélkül. A Down-szindrómás betegek gyakran veleszületett szívhibákkal, epeúti rendszerrel, leukémiával rendelkeznek.

Az esetek 3-4% -ában a Down-szindróma transzlokációs változatát rögzítik. Ugyanakkor az egyik szülő 46 kromoszómából álló teljes készlet jelenlétében áthelyeződik a 21. kromoszóma szegmensei és a többi kromoszóma egyike között. Leggyakrabban a 21. kromoszóma 3. szegmensének transzlokációja a 13. vagy 15. kromoszómába - transzlokációs változatok 21/13 vagy 21/15. A szegmensek cseréje magán a 21. kromoszómán – a 21/21 transzlokációs variánson – történhet. A transzlokációk örökölhetők. Annak ellenére, hogy az ilyen transzlokációk hordozói gyakorlatilag egészséges emberek, a vetélések vagy az elmulasztott terhességek valószínűsége nagyon magas. 21/21-es transzlokáció esetén, függetlenül az apai vagy anyai hovatartozástól, a Down-szindrómás gyermekvállalás kockázata 100%. A többi fent említett transzlokációnál ez a kockázat nőnél 10%, férfinál 2-3%. Természetesen a prenatális diagnózis fel van tüntetve. Terhesség alatt, ha az anya és (vagy) apa kariotípusa ismeretlen, az ilyen transzlokációk jelenléte a családban a magzati Down-szindróma invazív prenatális diagnózisának indikációja. Az ilyen diagnózist a terhesség első trimeszterében végzik, általában 9-10 hetes időszakban. Ezeket a kérdéseket a „Kromoszóma-szindrómák prenatális diagnosztikája” című rész részletezi.

Edwards szindróma

A kromoszómák számbeli aberrációjának másik példája a 18-as triszómiás szindróma vagy Edwards-szindróma, amelyet J. Edwards angol gyermekorvos és genetikus írt le 1960-ban. A betegség előfordulása az újszülötteknél átlagosan 1:3000.

Ezt a szindrómát a következő tünetek jellemzik: a mentális fejlődés éles elmaradása, mikrokefália, gerincsérv, veleszületett szívbetegség, a felső ajak és a szájpad hasadása. A betegek várható élettartama nem haladja meg az egy évet. NÁL NÉL

A prenatális időszakban a szindróma kimutatható terhes nők biokémiai szűrése során a II. trimeszterben. Az Edwards-szindróma közvetett jele a chorion gonadotropin szintjének éles csökkenése a terhes nők vérszérumában, amelyet biokémiai szűrés során észlelnek 15-18 hetes terhességi korban. Ha ezt a rendellenességet észlelik a vérben, egy terhes nőt ultrahangvizsgálatra kell küldeni, mivel ezzel a patológiával az esetek majdnem 100% -ában kimutatják a szindróma ultrahang markereit. A magzati kromoszómamarkerek és veleszületett fejlődési rendellenességek kimutatására a legoptimálisabb terhességi kor a terhesség 20-21. hete. A magzat prenatális kariotipizálása a diagnózis megerősítésére és a szülők leendő utódai egészségi állapotának további orvosi genetikai előrejelzésére szolgál.

A numerikus kariotípus anomáliák gyakran a nemi kromoszómákhoz kapcsolódnak. Tehát egy extra X-kromoszóma jelenléte a férfiakban ahhoz vezet, hogy Klinefelter szindróma,és az egyik X-kromoszóma hiánya nőknél - Shereshevsky-Turner szindrómához. Mindkét betegségre jellemző a meddőség és a normális fejlődéstől való különböző eltérések. A Kleinfelter-szindróma csak férfiaknál fordul elő. Az ondóanalízissel kimutatott meddőség, heresorvadás, valamint oligospermia (kis mennyiségű ejakulátum) és azoospermia (sperma hiánya a spermában), gynecomastia és gyakran mentális retardáció a betegség jellemző tünetei. A Kleinfelter-szindrómás fiúk gyakran különböznek társaiktól a magas növekedésben, valamint a magasság és a karok fesztávolságának eltérésében, amely néha legalább 10 cm-rel meghaladja a magasságot, eunuchoid testalkattal (hosszú lábak, magas derék, viszonylag széles medence) és elhízásra hajlamos. A pénisz normál méretű, a herék a herezacskóba süllyesztettek, de puha tapintású és nagyon kicsi - átmérőjük ritkán haladja meg a 1,5 cm-t. Egészséges emberben ez az érték 5 cm. Mivel a Kleinfelter-szindróma vezető klinikai tünete meddőség, az ilyen tünetek jelenléte a beteg kariotípusának vizsgálatának alapja. A Kleinfelter-szindrómás beteg kariotípusa 47,XXY. Vannak olyan betegek, akiknél az X kromoszómák száma eléri a 4-et vagy annál többet. Ennek a kromoszómapatológiának a gyakorisága a férfiaknál 1:18000. A mentális retardált fiúk körében ez a gyakoriság 1:95-re, a meddőségben szenvedő férfiaknál pedig 1:9-re nő.

Shereshevsky-Turner szindróma

Csak nőknél figyelhető meg. Ezt a betegséget elsőként honfitársunk, N. A. Shereshevsky (1885-1961) írta le 1925-ben, majd 1938-ban H. Turner amerikai endokrinológus. A lányoknál növekedési retardáció és enyhe fokú mentális retardáció figyelhető meg. 16-23 éves korban a betegek növekedése átlagosan 135 cm (egészséges kortársaknál 158 cm). A betegség populációs gyakorisága a nők körében 1:3000, a felnőtt nők 130-145 cm-es növekedésével ez a gyakoriság 1:14-re nő. A betegség vezető klinikai jelei az elsődleges amenorrhoea, a másodlagos szexuális jellemzők hiánya. A lány kis termete primer amenorrhoeával kombinálva a kariotipizálás jelzése. A Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő nők 50%-ának kariotípusa van - 45,X. A többiek különböző mozaikformájúak. Ebben az esetben a betegség lefolyása nagyban függ attól, hogy melyik X-kromoszóma veszett el - anyai vagy apai. Az anyai X kromoszóma elvesztésével az embrió fejlődése leállhat és spontán eliminációja (eltávolítása) már az embriogenezis szakaszában a terhesség első trimeszterében bekövetkezhet. Ha ez nem történik meg, a magzatban súlyos szív- és érrendszeri rendellenességek alakulnak ki. Az apai X kromoszóma elvesztése esetén a veleszületett fejlődési rendellenességek általában hiányoznak, a beteg lányok szellemi fejlődése épebb, mint az első esetben. Vegye figyelembe, hogy speciális vizsgálatok lehetővé teszik az X kromoszóma szülői hovatartozásának meghatározását. Ez fontos a születendő gyermek állapotának orvosi genetikai prognózisában és a szülők azon döntésében, hogy meghosszabbítják a terhességet olyan magzattal, amelyben Shereshevsky-Turner szindrómát észleltek a prenatális kariotipizálás során.

Egyes lányoknál, akiknél klinikailag diagnosztizálták ezt a kromoszómális szindrómát, a betegség úgynevezett mozaikváltozata figyelhető meg. Ebben az esetben a betegeknél a normál kariotípusú sejtekkel együtt patológiás kariotípusú, azaz egy X-kromoszóma nélküli sejteket figyelnek meg. A kariotípus ezekben az esetekben így néz ki: 46,XX/45,X. A beteg állapota a normál és patológiás kariotípusú sejtek számának arányától függ. Ez a szám zárójelben van feltüntetve a kariotípus megjelölése mellett. Egyes nőknél a Shereshevsky-Turner-szindróma mozaik változata másodlagosan fejlődik ki

szexuális jellemzők, beleértve a nemi szerveket. Ezenkívül az ilyen nők bizonyos esetekben hagyományos módon teherbe eshetnek. Egyesek in vitro megtermékenyítési módszereket alkalmaznak. Természetesen az ilyen terhes nőknek prenatális kariotipizáláson kell átesni.

A MONOGÉN BETEGSÉGEK ÖRÖKLŐDÉSÉNEK TÍPUSAI

Jelenleg több mint 5000 monogén eredetű betegség létezik. Mindegyikük fejlődésének oka egy gén károsodása vagy mutációja. A mutáció következménye lehet a gén által kódolt fehérje szerkezetének vagy szintézisének megsértése, amely gyakran annak mennyiségi tartalmának megváltozásával jár, egészen annak teljes hiányáig. A génmutációk hozzájárulnak az anyagcserezavarok kialakulásához, gyakran az egész rendszert érintik, ami visszafordíthatatlan kóros állapotokhoz vezet. A mutációk az öröklődés típusától függően nemzedékről nemzedékre adhatók át, de néha spontán módon is előfordulhatnak a szülők ivarsejtjeiben. A spontán mutációk oka a legtöbb esetben tisztázatlan marad.

A monogén betegségek közül jelentős százalékban vannak a mentális retardáció különféle formái, a központi betegségek idegrendszer, endokrin betegségek, immunhiányos állapotok, véralvadási zavarok, látás- és hallászavarok és még sok más. Szerencsére az ilyen betegségek ritkák. Ez két körülményre vezethető vissza. Nem minden, de csak a gének körülbelül 5%-a kapcsolódik monogén betegséghez. Ezenkívül a populációban viszonylag alacsony a gének működését súlyosan megzavaró mutációk gyakorisága. Az újszülöttek körében a leggyakoribb monogén betegségek, mint például a cisztás fibrózis, fenilketonuria, adrenogenitális szindróma, galaktosémia, Duchenne-Becker myodystrophia előfordulási aránya 1:2000 és 1:20 000 között van.A legtöbb monogén betegség ritkább állapot. A monogén betegségek nagy változatossága, ritkasága és súlyossága igen költségessé teszi a diagnózisukra és a terápiájukra vonatkozó speciális módszerek kidolgozását. A különböző országokban ezt a problémát különböző módon oldják meg. De a leghatékonyabb segítség a betegeknek

Monogén betegségben szenvedőket ott biztosítanak, ahol a szülői egyesületek (egyesületek) erősek, felhívják a nyilvánosság figyelmét az ilyen betegekre, és szponzorációt és állami támogatást kérnek a releváns szociális és egészségügyi programokhoz.

A legtöbb esetben a monogén betegségek öröklődése megfelel Mendel törvényeinek, amelyek a gén recesszivitásáról és dominanciájáról, valamint homozigóta vagy heterozigóta állapotban maradásáról szólnak. A mendeli betegségekben kiszámítható a beteg gyermekvállalás kockázata. A különböző egyedekből származó homológ gének kis szerkezeti eltérésekkel rendelkezhetnek, amelyek meghatározzák a gén állapotát, és ezeket alléleknek nevezzük. Mivel egy személynek diploid kromoszómakészlete van, a gének két példányban jelennek meg. Ha egy gén két homológ kópiájának alléljei megegyeznek, a génről azt mondjuk, hogy homozigóta állapotban van. Egy gén heterozigóta állapotát két különböző allél jelenléte határozza meg. Kiderült, hogy heterozigóta állapotban az allélok eltérően viselkednek. Egyes allélek, amelyeket dominánsnak neveznek, elnyomják a második homológ allél megnyilvánulását, mintha uralnák azt. Ez ahhoz a tényhez vezet, hogy a domináns allélek egyformán expresszálódnak, függetlenül attól, hogy homozigóta vagy heterozigóta állapotban vannak. Azt az allélt, amelynek hatása heterozigóta állapotban nem nyilvánul meg, recesszív allélnek nevezzük. A recesszív allélok csak homozigóta állapotban jelennek meg. A kivétel a férfiak nemi kromoszómáin található gének. Ennek az az oka, hogy nagyon kevés gén található az Y kromoszómán, és nincs homológjuk az X kromoszómán. Ezért a férfiaknál a nemi kromoszómákon (leggyakrabban az X kromoszómán) elhelyezkedő recesszív allélok hatása mindig megnyilvánul. A lakosság körében széles körben elterjedtek azok az allélok, amelyek egy gén működését módosítják anélkül, hogy megsértenék annak fő funkcióját. Ezek normál allélek vagy vad típusú allélek. Ezekhez kapcsolódnak egyéni, nem kóros jellemzőink - a szemek színe, a haj, a magasság, az orr alakja, a fülek, a testalkat és még sok más. A vad típusú allélok gyakorisága a különböző népeknél eltérő, és ez az alapja az etnikai és faji jellemzők létezésének, amelyek nemcsak a külső jelekre vonatkoznak, hanem gyakran az emberek viselkedésére és életmódjára is. Természetesen az utolsó két jel kialakulását sem kevésbé, sőt talán még inkább az emlékek befolyásolják.

és a társadalmi feltételek. Azokat az allélokat, amelyek egy mutáció hatására megzavarják a gén működését, mutáns alléleknek nevezzük. Elterjedtségük a lakosság körében jóval alacsonyabb. Az örökletes betegségek a mutációkhoz kapcsolódnak. Ez a kapcsolat azonban korántsem mindig egyértelmű, és a mutációnak a betegség kialakulására gyakorolt ​​befolyásának mértéke számos tényezőtől függ. Emlékeztetni kell tehát arra, hogy nem a betegségek öröklődnek, hanem a gének, vagy inkább azok allélállapotai. Ezért nagyon gyakran csak egy örökletes betegségben szenvedő beteg figyelhető meg egy családban. A mendeli monogén betegségek öröklődése többféleképpen történik. És ez két dologtól függ. Az első az, hogy a mutáns allél domináns vagy recesszív. A második - ahol a mutáns gén található - az egyik autoszómában vagy a nemi kromoszómákon, leggyakrabban az X kromoszómán. Ennek megfelelően a monogén betegségeket domináns és recesszív betegségekre osztják fel, amelyek viszont lehetnek autoszomálisak vagy nemhez kötöttek.

Autoszomális recesszív öröklődési minta

Az ilyen típusú öröklődésű betegségek csak mutáns allélok homozigóta hordozása esetén jelentkeznek. Ebben az esetben a mutáns gén funkciójának részleges vagy teljes inaktiválása következik be. A beteg gyermek az egyik mutációt az anyától, a másikat (pontosan ugyanazt) az apjától örökli. A páciens szülei, akik gyakorlatilag maguk is egészségesek, heterozigóta hordozói annak a mutációnak, amelyet mindannyian gyermekükre örököltek. Egy ilyen családban a beteg gyermek születésének valószínűsége a Mendel-törvény szerint 25%. A lányokat és a fiúkat azonos gyakorisággal érintik. A beteg gyermek születése egyáltalán nem függ a szülők nemzetiségétől, életkorától, a terhesség és a szülés sorrendjétől. Ugyanakkor egy családban több beteg testvér (ún. testvér) is megfigyelhető. Az autoszomális recesszív típusú öröklődésben szenvedő betegek állapotuk súlyossága miatt gyakran nem hagynak el utódokat. Így az ilyen típusú öröklődési betegségekben beteg gyermekek születnek gyakorlatilag egészséges szülők házasságában, amelyek mindegyike heterozigóta állapotban mutációt hordoz. A törzskönyv elemzése során nyomon követhető a betegség örökletes átvitelének „horizontális” jellege. félig egészséges

a heterozigóta szülők házasságában élő gyerekek is heterozigóták. Egy recesszív mutáció heterozigóta hordozójának házasságában egy mutáns allélt nem tartalmazó házastárssal minden gyermek egészséges lesz, de fele a mutáció heterozigóta hordozója lesz. Az autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegek törzskönyvének elemzése azt mutatja, hogy az ilyen betegek szülei gyakran (kb. 60%-ban) rokonok, vagy felmenőik ugyanabból a faluból vagy kerületből származnak, ami az ismert orosz orvosgenetikus, V.P. Efroimson (1974), a beltenyésztés közvetett jele, i.e. rokonházasság.

Röviden ismertetjük az ebbe a csoportba tartozó betegségeket, amelyekkel a gyermekorvos leggyakrabban találkozik mindennapi gyakorlata során. Némelyikük korai felismerésére újszülötteknél szűrést végeznek.

Fenilketonúria.A fenilketonuria (PKU) vezető klinikai tünetei a következők. A betegség fő tünete a demencia, amely a legtöbb betegnél eléri az imbecilitás vagy az idiotizmus fokát. Gyakran az élet első heteitől kezdve a gyermek fokozott ingerlékenységgel és epileptiform-szerű paroxizmussal rendelkezik. A gyermekeknél végzett megfigyelések 80-90% -ában pigmentációs hiba fejeződik ki. Legtöbbjük szőke, kék szemű és világos bőrű. Gyakori síró ekcéma és dermatitisz. Meg kell jegyezni, hogy ha az orvosi genetikai szolgálat jól bejáratott a városban, régióban, köztársaságban, akkor a 4-5. életnapon minden újszülött kötelező központosított speciális vizsgálaton (újszülöttszűrés) esik át, hogy azonosítsák köztük a PKU-s betegeket. A kialakult szűrés egyáltalán nem zárja ki a diagnosztikai intézkedések végrehajtását a PKU azonosítására a magas kockázatú gyermekek csoportjai között. Ilyenek M.G. Blumina és B.V. Lebedev (1972) értelmi fogyatékos gyermekek speciális intézményekben, szellemi fogyatékos gyermekek bőrelváltozásokkal, valamint PKU-ban szenvedő betegek testvérei.

A PKU-ban szenvedő betegek homozigóta hordozói a fenilalanin-hidroxiláz enzim szintéziséért felelős gén mutációjának, amely a fenilalanin aminosav metabolizmusát szabályozza. Ennek az enzimnek a megsértésével a fenilalanin koncentrációja a vérben és a beteg számos szervében élesen megnő. Különösen ennek az aminosavnak az agyban való felhalmozódása okoz mérgezést.

idegsejtek szikkadása és elpusztulása ennek a betegségnek megfelelő klinikai megnyilvánulásokkal.

A PKU megoszlása ​​8-10 ezer újszülöttből 1, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:100. Minél korábban kezdik meg a beteg kezelését (lehetőleg egy hónapos kor előtt), annál kedvezőbb a prognózis a betegség lefolyását és a beteg életét illetően. ábrán A 4-6. ábrán különböző korú PKU-s betegek fényképei láthatók. Közvetlenül a diagnózis felállítása után a gyerekeket orvosi megfigyelés alá vették. A kezelés a fenilalanin étrendből való kizárásából áll, speciális fenilalaninmentes diéta alkalmazásával. Ezek alacsony fehérjetartalmú termékek, az úgynevezett "amilofenek", valamint az afenilac, tetrafen (Oroszország) stb. gyógyszerek. Hazánkban először a PKU-ban szenvedő betegek diétás kezelését javasolták és fejlesztették ki a múlt század 60-as éveiben a tudósok. az Orosz Orvostudományi Akadémia Kísérleti Orvostudományi Intézetéből, St. corr. Szovjetunió Orvostudományi Akadémia, professzor S.A. Neifakh (1909-1998) és az orvostudományok doktora A.M. Shaposhnikov.

A PKU gén a 12. kromoszómán található (12q22-24). Meghatároztuk a PKU gén leggyakrabban előforduló mutációinak spektrumát (R408W, R158Q stb.), amely lehetővé teszi molekuláris diagnosztikájuk elvégzését mind homozigóta állapotban, azaz. betegekben és mutáns allélok heterozigóta hordozóiban. Ez rendkívül fontos a páciens családtagjainak orvosi genetikai tanácsadása és a PKU előrejelzése szempontjából utódaikban. Sőt, az ország bármely helyéről postai úton küldött szűrőpapíron kiszáradt vérfolton is elvégezhető a diagnosztika. Egy tiszta, 8 x 5 cm méretű szűrőpapírlapra (ehhez fehér papír szalvéta használható) vigyen fel és áztasson be 1-2, legfeljebb 0,5 x 0,5 cm átmérőjű vérfoltot, amelyet egy ujját a bőr átszúrása után. A kapott vérmintát szárítsa meg levegőn, tegye borítékba, ne felejtse el a szűrőre ráírni az alany vezetéknevét, keresztnevét, családnevét és életkorát, a vérvétel dátumát, a vizsgálat célját és a visszaküldési címet. papírt a szárított vérmintával. Nagyon fontos, hogy a vérfoltot ne érintse meg ujjaival, és ne tegye egyik lapot a másikra, hanem több minta küldésekor távtartóval válassza el őket. A mutáció molekuláris diagnosztikája a páciensben és szüleiben lehetővé teszi a PKU magzat prenatális diagnosztizálását az anya későbbi terhessége során, már 9-10 hétig.

GalaktozémiaAz 1-es típus (klasszikus galaktosémia) 15-20 ezer újszülöttből 1 fordul elő, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:268. A betegséget a galaktóz metabolizmusában részt vevő enzimek hiánya vagy hiánya okozza. A vezető a galaktóz-1-foszfát-uridiltranszfer (G1FUT). Patológiában ez az enzim felhalmozódik a vérben, de aktivitása hiányzik vagy rendkívül alacsony, különösen az eritrocitákban. Az anyagcsere folyamatok eredményeként, amelyekben a fenti enzim részt vesz, a galaktóz glükóz-6-foszfáttá bomlik, amely részt vesz a glükóz metabolizmusában. A H1FUT és ennek az anyagcsere-ciklusnak a többi enzimje hiányában vagy nagyon alacsony aktivitása esetén a galaktóz mérgező koncentrációban halmozódik fel az agy, a máj, a vese, a lencse szöveteiben, ami a megfelelő tüneteket okozza. Klinikailag a galaktosémia a következőkben nyilvánul meg: sárgaság (a közvetlen bilirubin szintjének emelkedése), hepatomegalia, ascites, dyspepsia, hányás, alultápláltság, valamint szürkehályog és szellemi retardáció. Mindezek a tünetek a galaktóz tartalmú női és (vagy) tehéntejet kapó gyermek hátterében jelentkeznek és fejlődnek. A vizeletben a betegek galaktosuriát, proteinuriát és aminoaciduriát mutatnak ki. A betegség biokémiai diagnózisa a G1FUT eritrociták aktivitásának mérésén alapul. A DNS-diagnosztika a G1FUT gén (9. kromoszóma) mutációinak kimutatásán alapul. Az európai populációban a leggyakoribb mutáció a Q188R, amelyet a betegek 70%-ánál diagnosztizálnak. Ha egy gyermeknél galaktosémiát diagnosztizálnak, szójatejre kell váltani, és galaktózmentes fehérje-hidrolizátumot kell használni.

adrenogenitális szindróma (AGS) J. Phillips írta le először 1886-ban. A betegség gyakorisága a különböző szerzők szerint 1/5-15 ezer újszülött, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:20-50 fő. Csak a múlt század közepén tárták fel a betegség hormonális rendellenességeinek patogenezisét és természetét. Az AGS-ben a mellékvesekéreg hiperpláziáját figyelik meg, ami a kortizol kóros koncentrációjához vezet válaszul az adrenokortikotrop hormon stimulálására. Ennek oka az enzimatikus aktivitás csökkenése vagy hiánya a szteroid szintézis egyes szakaszaiban. Az egyes enzimek hiányát a betegség sajátos klinikai képe követi.

Az AGS öt klinikai változatát írták le. A betegség eseteinek körülbelül 90%-a a 21-hidroxiláz-hiányra vezethető vissza (az úgynevezett 21-hidroxiláz-hiányos szindróma – SD21-G). Ebben a változatban a vérplazma kortizolszintjének csökkenése figyelhető meg, amelyet a 17-hidroxiprolin (17 GOP) 11-dezoxikortizollá (11-DOC) történő átalakulásának megsértése okoz. Ez viszont túlzott ACTH szekréciót és a kortizol prekurzorok, androgének és nemi szteroidok további termelését okozza. A T21-D klinikai változatai a következők: (1) virilous (klasszikus), (2) sópazarlás, (3) késői (nem klasszikus) és (4) látens (tünetmentes).

Az első forma a betegség összes esetének 1/3-át teszi ki. A lányokon születésüktől a férfiasodás jelei mutatkoznak, egészen a gyermek nemének meghatározásának nehézségéig, ami megköveteli a kariotípus vagy legalább a nemi X-kromatin azonnali tanulmányozását. Fiúkban a viril formát 5 éves kortól és idősebb kortól diagnosztizálják, amikor megjelennek a korai szexuális fejlődés jelei. Ez lehet az oka a nem megfelelő viselkedésnek, mentális zavaroknak, elsősorban az érzelmi-akarati szférában. Felnőtt betegeknél oligospermia (csökkent ejakulátum térfogat) és meddőség figyelhető meg. Lányoknál - hiperpigmentáció a nemi szervek területén és az emlőmirigyekben.

Sóvesztő formában a fenti tünetek mellett már az újszülött korban megfigyelhető regurgitáció, tartós hányás, fogyás, exsicosis jelei; kollaptoid krízisek kialakulása cianózissal és sápadtsággal, izzadás, eszméletvesztés, néha görcsök. Jellemző a krízishelyzetek hirtelen fellépése, amelyek időtartama több perctől fél óráig terjedhet. Meg kell jegyezni, hogy ezek a keringési elégtelenséggel járó krízisek a beteg halálához vezethetnek. A vérben hyperkalaemia, metabolikus acidózis és hipoglikémia figyelhető meg.

Késői (nem klasszikus) formában az újszülött lányoknál nincs virilizáció jele. A patológia első megnyilvánulásai a serdülőkor. A lányokra jellemző a korai menarche (az első menstruáció kora), az emlőmirigyek kialakulását megelőzően, a hirsutizmus és a férfias testalkat. Fiúknak - a csontkor felgyorsítása a növekedési zónák korai bezárásával, a szőrnövekedés idő előtti megjelenése a szeméremtestben.

A betegség negyedik, látens formájának klinikai megnyilvánulásai hiányoznak, bár más formákhoz hasonlóan a kortizol prekurzorok (17-GOP, A4-androszténdiol) mérsékelt növekedése figyelhető meg a vérszérumban.

A CD21-G gén a 6. kromoszómán lokalizálódik (6p 21.3). Az AGS diagnózisa már a prenatális időszakban is felállítható. Végezzen szűrést az AGS-ben szenvedő újszülöttek azonosítására. Az AGS minden formájánál szubsztitúciós terápiát alkalmaznak ásványi és glükokortikoid gyógyszerekkel, a betegség formájától függően tüneti terápiát alkalmaznak.

Cisztás fibrózis.Külföldi statisztikák szerint a cisztás fibrózis (CF) incidenciája Nyugat-Európa lakosai között átlagosan 1:2300 újszülött, Oroszországban 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). A heterozigóta hordozás gyakorisága 1:20-50 fő. A betegséget a CFTR gén mutációi okozzák, amely a kloridionok transzmembrán vezetőképességének fehérje-szabályozóját kódolja, amely a hámsejtek apikális membránjain található. Az MB gén a 7. kromoszómán található. Jelenleg több mint 1000 mutáció ismert a CFTR génben, ezek közül a leggyakoribb a del F-508. A főbb (gyakori) mutációk közé tartozik még a W1272X, G542X, R117H, R334W stb.

A CF klinikai képe polimorf, és az enyhétől a súlyosig változó. A betegség korai gyermekkorban kezdődik (a gyermekek 85%-a) a gyomor-bél traktus elváltozásaival (30%). Azonban már három éves kortól csatlakozik a légzőszervek fertőző és gyulladásos elváltozása és a progresszív hörghurut. (Romanenko O.P., 1999). A betegség jellegzetes jeleinek tekintik a nagy mennyiségű semleges zsírt a páciens koprogramjában, valamint a nátrium- és klórionok koncentrációjának növekedését a verejtékteszt során.

A CF-ben szenvedő betegek körülbelül 10%-ának születéskor meconium ileus (bélelzáródás) van. Az ilyen gyermekeknek sürgős sebészeti beavatkozással nyújtanak segítséget. A meconium ileus diagnosztizálható ultrahang vizsgálat magzat az anya terhességének II-III trimeszterében. Ennek a jelenségnek a regisztrálása a magzati CF prenatális diagnózisának indikációja.

A CF-betegek családjainak 70-80%-ában lehetséges a mutációk molekuláris diagnosztikája, amely lehetővé teszi a betegség prenatális diagnosztizálását.

már a terhesség első trimeszterében. Más családokban a CF prenatális diagnosztizálását 17-18 hetes terhességi korban végzik, a magzatvíz vizsgálatával nyert magzatvíz aktivitásának elemzésével, számos bél eredetű enzim - gammaglutamil-transzpeptidáz, aminopeptidáz, valamint a bélrendszeri formában. alkalikus foszfatáz. A CF-beteg magzatának belében lévő nyálkahártya-dugó jelenléte ebben az időben ezen enzimek tartalmának csökkenéséhez vezet a terhes nők magzatvízében. Vegye figyelembe, hogy molekuláris genetikai vizsgálatok végezhetők szűrőpapíron vett vérmintán. Ezt a vérmintavételi módszert fentebb a fenilketonuriára vonatkozó részben ismertettük.

A CF-ben szenvedő betegek kezelése szigorúan a diagnózis felállításának pillanatától kezdődik. Az alapterápia alapja az emésztést javító mucolitikus gyógyszerek, hepatotróp és enzimkészítmények alkalmazása; a betegség súlyosbodásának időszakában - antibiotikumok. ábrán A 7-9. ábrán különböző életkorú CF-es betegek és a CF diagnózisának felállítása után ambuláns megfigyelés alatt álló betegek fényképei láthatók.

Hepatolentikuláris degeneráció - A GLD-t (hepatocerebralis dystrophia, Wilson-Konovalov-kór) először 1912-ben írta le Wilson angol neurológus (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). A betegség terjedése különböző szerzők szerint 0,6-3 beteg/100 ezer lakos, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:200. A mutáns gén a 13-as kromoszóma q14.13-q21.1 régiójához van térképezve. A betegséget a 6 fémkötő régiót (ATP7B) tartalmazó réztranszportáló P-típusú ATPázok egyikének örökletes hibája okozza.

A DHF alapja a réz anyagcsere megsértése, amelyet a test szövetei nem hasznosítanak, hanem mérgező koncentrációban halmozódnak fel, főleg a májban, az agyban és a vesében. A legmedetrópabb szervek a máj és az agy szubkortikális extrapiramidális struktúrái. Ezért a DHF vezető klinikai tünetei a máj funkcionális képességének megsértése (krónikus Wilson-hepatitis) és az extrapiramidális szubkortikális elégtelenség, amely változó súlyosságú hiperkinéziában és extrapiramidális izommerevségben fejeződik ki. A szomatikus és neurológiai klinikai megnyilvánulások természete és kialakulásuk sorrendje meghatározza a DHF formáját, a betegség lefolyásának súlyosságát és prognózisát.

A szakaszok szerint a DHF preklinikai és klinikai: hepatikus és (vagy) preneurológiai és neurológiai. DHF-ben a májműködés elsősorban különböző mértékben érintett. N.V. Konovalov (1960) a DHF öt formáját azonosította: hasi (máj), merev-arrhythmohyperkinetic (korai), remegés-merev, remegés és extrapiramidális-kortikális. Az utolsó 4 formában a Wilson-hepatitis látensen, azaz a májkárosodás látható klinikai jelei nélkül jelentkezhet. Adataink szerint (Vakharlovsky VG, 1987) a DHF zsigeri megnyilvánulásainak megnyilvánulása 12 +/- 8 éves és neurológiai 23 +/- 6 éves betegeknél figyelhető meg. Gyermekeknél a májforma gyakoribb. Csak a DHF-re jellemző a réz szaruhártya Kaiser-Fleischer gyűrűinek jelenléte a vérszérumban a fő réztartalmú fehérje ceruloplazmin (CP) szintjének éles csökkenésével. Gyermekeknél a DHF diagnosztizálásánál figyelembe kell venni, hogy a CP szintje a vérben 2 éves kor előtt alacsony, később egészséges gyermekeknél 300-400 mg/l tartományba kerül. Tapasztalataink szerint a Kaiser-Fleischer gyűrűk átlagosan 18-20 éves korukra alakulnak ki a betegeknél. A preklinikai stádiumban lévő beteg gyermekek réslámpás vizsgálatakor vagy nem észlelnek pigmentelemeket, vagy a szem írisz körül különálló pigmentzárványok észlelhetők. 2 éves kor előtt a DHF diagnózisát a májbiopszia magas réztartalma alapján lehet megállapítani. A DHF diagnózisa bármely életkorban és a prenatális időszakban is felállítható molekuláris genetikai módszerekkel, a réztranszportáló ATPáz 7B gén mutációinak azonosításával. A DHF-ben szenvedő betegek fő mutációi a H1070Q és a G1267K.

A DHF-t preklinikai és/vagy preneurológiai stádiumban kell kimutatni a beteg testvéreinél, a krónikus hepatitisben diagnosztizált serdülőkorúaknál negatív virológiai teszttel, 35-40 év alatti betegeknél, akiknél a sclerosis multiplex hiperkinetikus formája és posztencephaliticus parkinsonizmus diagnosztizáltak. , valamint a parkinsonizmusban ismeretlen eredetű.

A betegek kezelése összetett és két részből áll. Az első a normál rézanyagcserét elősegítő gyógyszerek alkalmazása; a második - intézkedések végrehajtása a máj funkcionális kapacitásának stabilizálására. Az első feladatot penicillamin és analógjai (kuprenil, metalkaptáz és

stb.), amelyek kelátképző (megkötő) hatással vannak a rézsókra. A gyógyszer csökkenti a piridoxin szintjét, ami ennek a vitaminnak a hiányát okozza. Ennek a hiánynak a mellékhatása lehet az extrapiramidális tünetek megjelenése. Ezért a penicillamin felírásakor mindenképpen javasolt a piridoxin kinevezése. Egyes betegeknél a penicillamin leukopéniát és thrombocytopeniát, tüdő- és vesevérzést, allergiás dermatitiszt okoz. A rézsók táplálékkal történő bélen keresztüli bevitelének védelmezői a cinksók, amelyeket DHF-ben szenvedő betegeknél megelőző és terápiás célokra is alkalmaznak (cink-szulfát por 150 mg naponta 2-3 alkalommal vagy citrus, mindenképpen igyon tejet ).

Meggyőződésünk, hogy a DHF-ben szenvedő betegeket neurológusnak és hepatológusnak kell megfigyelnie, mivel a második komponens a máj optimális funkcionális kapacitásának megvalósítását célzó eszköztár teljes arzenáljának alkalmazása. A megfelelő terápia elvégzésével az esetek 85% -ában pozitív eredmények érhetők el. Az I-II. rokkantsági csoportnak megfelelő állapotú betegek a III. csoportba kerülnek. A preklinikai stádiumban lévő betegek kezelésének kezdetén a DHF megnyilvánulása megelőzhető.

ábrán A 10. ábra az autoszomális recesszív típusú öröklődésű betegségek tipikus törzskönyvét mutatja a DHF példáján. A 10 gyermek közül három DHF-ben szenvedő beteg és három gyermek volt a mutáns DHF gén heterozigóta hordozója. A beteg gyerekek szülei gyakorlatilag egészséges emberek. Nem hagyhatjuk figyelmen kívül a következőket: az anya (P-6) moldáv nemzetiségű és Moldovából származik, az apa (P-7) kazah és Kazahsztánból származik, i.e. a rokonházasság kizárt.

Autoszomális domináns öröklődési minta

Autoszomális domináns öröklődési módban a mutáció heterozigóta hordozása elegendő a betegség megnyilvánulásához. Ebben az esetben a fiúk és a lányok egyaránt érintettek. Mennyiségi szempontból több a domináns betegség, mint a recesszív. A recesszív mutációkkal ellentétben a domináns mutációk nem vezetnek a kódolt fehérje funkciójának inaktiválásához. Hatásukat a normál allél dózisának csökkenése (ún. haploinsufficiency) vagy egy új agresszív tulajdonság megjelenése okozza a mutáns fehérjében. Beteg gyermekek születésének kockázata

egy domináns mutáció heterozigóta hordozójának egészséges házastárssal való házasságában 50%. Ezért az autoszomális domináns betegségek gyakran családi jellegűek, és nemzedékről nemzedékre, vagy ahogy mondják „vertikálisan”, rokonok körében pedig csak a beteg egyik szülőjétől terjednek.

A betegeket és szüleiket genetikussal kell konzultálni a diagnózis tisztázása, a születés veszélyének kitett családtagok azonosítása és a családtervezés során felkeresettek vizsgálati taktikájának kidolgozása, pl. gyermek születésének tervezése. Ha egy domináns betegségben szenvedő gyermek mindkét szülője egészséges, akkor feltételezhető, hogy a betegség az egyik házastárs csírasejtjeinek új mutációja következtében alakult ki. Az esetek túlnyomó többségében új domináns mutációk (mutációk de novo) keletkezik a spermiumban spermatogenezisének időszakában, természetesen a leendő apáknál. Ebben az esetben az autoszomális domináns öröklődés családjában előforduló betegség szórványos lesz, mivel a mutáció csak egy nemi sejtben (ivarsejtben) fordul elő. Ebben az esetben a beteg gyermek újjászületésének kockázata ugyanolyan, mint bármely más családban. Egy betegnél 50% a kockázata annak, hogy nemtől függetlenül ugyanaz a beteg gyermek szülessen, ha túléli termékeny korát és fizikailag képes a megtermékenyítésre. Az ilyen patológia legszembetűnőbb példája a széles körben elterjedt chondrodystrophia. A betegségben szenvedők lelkileg és fizikailag teljesen egészséges emberek, és képesek normális életvitelre.

A szabály alól kivételt képeznek a domináns betegségek, amelyek megnyilvánulása hiányos vagy hiányos behatolás amikor a betegség kialakulását bármilyen külső tényező vagy gyakrabban más gén állapota is befolyásolja. Ezekben az esetekben a domináns mutáció hordozói egészségesek, gyermekeik betegek lehetnek, vagy fordítva. A 60% feletti penetrancia a betegség nagyfokú megismételhetősége generációkon keresztül. A domináns gén eltérő lehet kifejezőképesség azaz ugyanazon a családon belül a betegség képe eltérő lehet a súlyosságban és a klinikai megnyilvánulásokban. A "penetrancia" és az "expresszivitás" kifejezéseket a híres orosz genetikus, N.V. vezette be a genetikai gyakorlatba. Timofejev-Reszovszkij (1900-

1981). Az autoszomális domináns betegségek példái a gumós szklerózis (Bourneville-szindróma), a különféle örökletes kollagenopátiák, köztük a Marfan-, Ehlers-Danlos-szindrómák, az osteogenesis imperfecta, a chondrodysplasia, a halláskárosodás, a dentin- és amelogenezis rendellenességek, valamint sok más betegség.

Marfan betegség. A legismertebb autoszomális domináns öröklődésű betegség a Marfan-kór, amelyet 1896-ban írt le Marfan Antonin Bernard francia gyermekorvos - 1858-1942. A Marfan-kór olyan örökletes kötőszöveti betegségekre utal, amelyek jellegzetes klinikai megnyilvánulásai a magas termet, az arachnodactyly (hosszú, vékony, "pók" ujjak), az ízületi hipermobilitás, a lencse subluxatio és rövidlátás, a nagyerek károsodása (aorta aneurizma), szívbetegség (prolapsus mitralis billentyű). E tünetek mindegyike eltérő súlyosságú lehet, és az egyes családtagoknál egymáshoz kapcsolódhat. A Marfan-kórt változó expresszivitás és magas penetrancia jellemzi. A populáció gyakorisága 1:25 000. A betegség oka a fibrillin gén heterozigóta mutációja, egy extracelluláris mátrix fehérje, amely a legtöbb kötőszövetben építészeti funkciókat lát el. A fibrillin gént a 15. kromoszóma régiójához (15q21.1) térképezték fel, és több mint 550 mutációt azonosítottak benne. Ezek a mutációk a klinikai megnyilvánulások széles skáláját mutatják, a lencse izolált ektópiájától a marfanoid típusú enyhe csontváz-megnyilvánulásokkal a Marfan-kór súlyos újszülöttkori formáiig, amelyek a beteg életének első két évében halállal végződnek. A fibrillin gén mutációinak túlnyomó többségét a Marfan-kór klasszikus változataiban szenvedő betegeknél diagnosztizálták. A Marfan-kór molekuláris genetikai diagnózisa mind a prenatális, mind a posztnatális időszakban alapvetően lehetséges, de bonyolítja, hogy a fibrillin gén mutációinak túlnyomó többsége egyedi, azaz csak egy betegben vagy egy családban írják le őket.

Amerikai orvosok szerint Abraham Lincolm amerikai elnök (1809-1865) és néhány rokona Marfan-kórban szenvedett. ábrán A 11. ábra az elnök genealógiáját mutatja, amelyet V.P. kiadványa szerint állítottak össze. Yerkov "A Marfan-szindróma híres esete Lincolnban" ("Szentpétervári orvosi

nyilatkozatok". 1993, ? 2. o. 70-71). A törzskönyv leírása: I-1 - Marfan-kór (bM); II-1-Nancy Henke, bM2; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 és III-3-bM2; IV-1-bM, tüdőgyulladásban halt meg; IV-2-Tadd, bM2; IV-4-Róbert; V-1-Ábrahám II. bm.

Apert szindrómaaz örökletes szindrómák csoportjának leghíresebb és leggyakoribb betegsége - az acrocephalosyndactyly. Az Apert-szindróma tipikus jelei a magas ("torony") koponya, magas, széles lapos vagy domború homlok, hypertelorizmus, mongoloidellenes szemmetszés, exophthalmus, orrnyereg, felső állkapocs hypoplasiája, anomália a fogak közül a "gótikus szájpadlás" (gyakran ajak- és szájpadhasadék). ), valamint az összes ujj és lábujj szindaktilia. Az intelligencia csökken.

Az Apert-szindróma öröklődési módja autoszomális domináns. A leggyakoribb mutáció de novo. A mutáns gén a 10. kromoszómán található. A lakosság gyakorisága 1/160 ezer lakos.

Guido Fanconi (1882-1973) svájci gyermekorvos nevéhez fűződik a következő mondás: "A betegségek addig ritkák, amíg keveset tudunk róluk." Az örökletes betegségek rendkívül ritkák a lakosság körében. Az Apert-szindróma az egyik ilyen. De ha van ilyen beteg a családban, akkor egy ilyen fiú vagy lány anyja esetében a betegség előfordulása 1 az 1-ből. Ezért, ha ez a leírás segít az orvosnak legalább egy beteg diagnosztizálásában több éven keresztül munkavégzésről és az utóbbit sebészi kezelésre küldik, akkor a munka indokolt . ábrán A 12. ábra egy Apert-szindrómás lány fenotípusát mutatja be. ábrán A 13-16. ábrák ugyanazon beteg műtéti kezelésének eredményeit tükrözik.

A teljes syndactylia, a kézen lévő ujjak virtuális hiánya miatt csak egy tenyér van, a gyermek kézi irányítása élesen korlátozott. Számos forrásból az következik, hogy ezt a hibát nem javítják ki. A kiadványban I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Acrocephalosyndactyly gyermekeknél: a patológia jellemzői és a habilitáció ortopédiai vonatkozásai" (Bulletin of the All-Russian Guild of Ortopéd Prosthetists. 2006. ? 1 (23), 16-26. o.) a kézdeformitás sebészeti kezelésének módszerét írja le. , melynek következtében háromujjas kéz formálódott. A páciens különféle fogásokat kapott, különösen azt, hogy egy darab kenyeret és egy kanalat tartson a kezében.

A kézpatológia sebészeti kezelése többlépcsős. Végső célja ötujjas kezek kialakítása normál ellentétes első ujjal.

X-hez kötött öröklési típus

X-hez kötött öröklődés esetén a mutáns gén az X kromoszómán található. Az öröklődés típusa lehet domináns, nemhez kötött és recesszív, nemhez kötött. Ha a mutációnak domináns hatása van (típus öröklődés, domináns, nemhez kötött), férfiak és nők egyaránt érintettek lehetnek. Beteg apától azonban a betegség 100%-os valószínűséggel csak lányokra terjed át, fiúkra azonban nem, akik apjuktól Y kromoszómát kapnak. 50%-os annak a kockázata, hogy egy domináns, X-hez kötött mutációt az érintett anyáról a gyermekekre továbbítanak. A betegséget egyformán nagy valószínűséggel örökli a lány és a fia is. Az öröklődés domináns, X-hez kötött típusa a gyermekorvosok által ismert patológiákat foglalja magában D-vitamin-rezisztens angolkór(szinonimák: hypophosphataemia, familiáris X-hez kötött hypophosphataemia, phosphate diabetes). Ennek a súlyos angolkórnak a diagnózisát, amely még nagy dózisú D-vitamin hatására sem múlik el, megerősíti, hogy egyes rokonoknál, férfiaknál és nőknél is hasonló betegség fordul elő. ábrán A 17. ábra egy D-vitamin-rezisztens angolkórban szenvedő beteg törzskönyvét mutatja be, amely a mutáns kromoszóma átvitelét nemzedékről nemzedékre követi nyomon.

Rett szindrómaA. Rett osztrák gyermekorvos írta le 1966-ban. Az öröklődés típusa domináns, nemhez kötött. A népesség gyakorisága 1/10-15 ezer újszülött lány. A szellemi fogyatékos lányok körében a betegség gyakorisága 2,48%. A hím magzatok az anya terhességének második trimeszterében eliminálódnak. A szakirodalomban rendkívül ritka leírás található a fiúknál előforduló Rett-szindrómáról. Kb. 1-1,5 éves koráig a gyerek semmiben sem különbözik társaitól. A jövőben progresszív mentális retardáció következik be az idiotizmus mértékéig, járászavarokig, epileptiform paroxizmusokig. A céltudatos kézmozgások képességének elvesztése hátterében olyan sztereotip automatizmusok jelennek meg, mint a „kézmosás”, amelyek ébrenlét során figyelhetők meg. Ez a tünet félreérthetetlen jele a Rett-szindróma kialakulásának. ábrán A 18 és 19 évesek Rett-szindrómás lányok, mindkét kezük jellegzetes pozíciója. A kezelést nem fejlesztették ki.

Az X-hez kötött betegségek gyakrabban recesszív módon öröklődnek. A betegségek megkülönböztető jellemzője recesszív

X-kapcsolt öröklődési minta az, hogy a férfiak betegek a családban, és a mutáns allélt gyakorlatilag egészséges anyjuktól öröklik, aki heterozigóta a mutáns allélra nézve. A törzskönyv összeállításakor az ilyen anyáknál gyakran megfigyelhetők beteg testvérek vagy nagybácsik (22. ábra). A beteg férfiak betegségüket csak a nemzedéken keresztül és csak unokáiknak (de nem unokáiknak) adják át egészséges, de a mutáns génleányának, a mutáció heterozigóta hordozójának hordozóján. Így, ha a törzskönyvben egy recesszív X-hez kötött betegség férfi vonalán keresztül követjük az öröklődést, olyasmit kapunk, mint egy „sakkló mozdulat”.

A tárgyalt öröklődéstípus legismertebb X-hez kötött betegségei a hemofília A és B, valamint az izomrendszer legsúlyosabb patológiája - Duchenne-Becker myodystrophia. A hemofília A kialakulása a VIII-as véralvadási faktor szintéziséért felelős gén mutációin alapul, a hemofília B esetében pedig a IX-es véralvadási faktor hibás. Mindkét VIII-as és IX-es faktort kódoló gén az X kromoszóma hosszú karjában található, a q28 és q27.1-2 régiókban. Köztudott, hogy a hemofília esetén a véralvadás megsértése következik be, és a legkisebb vágások is halálhoz vezethetik a beteget speciális hematológiai ellátás nélkül. Vegye figyelembe, hogy a hemofília gént hordozó nők (az úgynevezett „vezetők”) bizonyos esetekben hajlamosak a vérzésre, ami a szülés során erős havi és elhúzódó vérzésben fejeződik ki. Ezt a körülményt a szülész-nőgyógyászoknak figyelembe kell venniük, amikor a hemofília A vagy B génjeiben mutáns allélokat hordozó nőkkel dolgoznak.

Nagyon ritka esetekben X-hez kötött recesszív öröklődésű betegség fordulhat elő nőknél. Először is, ezt a kromoszóma-átrendeződések jelenléte okozhatja, amelyek befolyásolják a mutáns gén lokalizációs területét. Ez különösen akkor lehetséges, ha egy nőnek 45,X kariotípusa van, ami Shereshevsky-Turner szindrómában fordul elő, és ez az egyetlen nemi kromoszóma egy, az X kromoszómán található génben mutáns. Egy másik példa. Egy lány hemofíliában szenvedhet, ha homozigóta a mutációra, például ha apja hemofíliás, anyja pedig heterozigóta a mutáns allélra.

A Duchenne formájú myodystrophiában szenvedő betegek vagy nem élik túl a termékeny életkort, vagy az állapot súlyossága miatt nem képesek utódokat szaporítani. Duchenne formában a betegség átlagosan 2-5 éves korban jelentkezik. A betegség egyik jellemző tünete a lábszárizomzat pszeudohipertrófiájának kialakulása (20-21. ábra). Az életre vonatkozó prognózis kedvezőtlen. A betegek 20-25 éves koruk előtt meghalnak. A Becker formával a betegség 5-40 éves betegeknél jelentkezik, és az életre szóló prognózis kedvező. Ezeknek a betegeknek az intelligenciája elegendő a családi élethez, gyermeket vállalhatnak. Leírják a Duchenne-Becker myodystrophia izolált eseteit lányoknál. Kiderült, hogy ezek a lányok transzlokációk hordozói, köztük a Duchenne-Becker myodystrophia mutáns génje. Ezen nagyon ritka betegek citogenetikai és molekuláris vizsgálata hozzájárult a Duchenne-Becker gén pontosabb feltérképezéséhez és azonosításához az X kromoszóma régióban (Xp 21.2).

Mert hemofília A és B, valamint a Duchenne-Becker myodystrophia esetében meghatároztuk a leggyakoribb mutációk spektrumát, és módszereket dolgoztunk ki molekuláris diagnosztikájukra. A hemofília A legsúlyosabb formáinak gyakori oka egy specifikus intragenikus inverzió (a kromoszóma egy régiójában a gének sorrendje megfordul). A Duchenne-Becker myodystrophiában szenvedő betegek 65-70%-ánál kiterjedt intragenikus deléciókat (génvesztési területeket) diagnosztizálnak, amelyek több szomszédos exont is érintenek. Molekuláris diagnosztikájukat többszörös PCR-rel végzik. A heterozigóta mutációhordozók azonosítására speciális (összetettebb) módszereket fejlesztettek ki. Ez lehetővé teszi, hogy a magas kockázatú családok prenatális diagnózissal megelőzzék ezeket a súlyos betegségeket. A családok 30-40%-ában a myodystrophiában szenvedő fiú anyja nem hordozója a mutációnak, és a betegség a fiában az oogenezis során a petesejtben spontán bekövetkező mutáció következtében alakul ki. Nagyon fontos egy ilyen helyzet diagnosztizálása, mivel ebben az esetben a beteg gyermek újjászületésének kockázata sokkal kisebb lehet, és bizonyos esetekben nem haladja meg az általános populációt. Az orvosi genetikai tanácsadásban komoly problémát jelentenek az ivarmirigymozaikosodás esetei, amelyeket az elsődleges csírasejtek egy részének mutációja okoz, vagyis a kismama méhen belüli fejlődésének korai szakaszában. Úgy tartják, hogy 6-7%

minden szórványos eset az anya ivarmirigy-mozaikjából ered. Ugyanakkor nem lehet megbecsülni a peték számát egy aberráns petesejt klónnal.

Az érintett gyermek újjászületésének empirikus kockázata a Duchenne myodystrophia szórványos eseteiben és a mutáció heterozigóta hordozására utaló bizonyíték hiányában eléri a 14%-ot.

ábrán A 22. ábra a 26 éves (11-4) M-th proband törzskönyvét mutatja, amely a Duchenne middystrophia gén mutációjának hordozója. Mutáns kromoszómát (X-o) nyomon követtek a mutációt hordozó nőstényekben és a Duchenne myodystrophiában szenvedő fiúkban. A proband 9 hétig terhes. A magzat (111-5) prenatálisan hímneműnek bizonyult. Ezért a sérülés kockázata 50%. Ezért a következő lépés a magzat molekuláris genetikai vizsgálata volt a nála megállapított Duchenne myodystrophia diagnózisára.

A prenatális diagnosztikát célszerű az anya 9-10 hetes terhességi korában elvégezni.

Y-kapcsolt öröklési típus

Ritka esetekben apai vagy holland típusú öröklődés figyelhető meg, az Y kromoszóma génjeinek mutációi miatt. Ugyanakkor csak a férfiak betegszenek meg, és az Y kromoszómán keresztül továbbítják betegségüket fiaiknak. Az autoszómákkal és az X kromoszómával ellentétben az Y kromoszóma viszonylag kevés gént hordoz (az OMIM gének nemzetközi katalógusának legfrissebb adatai szerint csak körülbelül 40-et). Ezeknek a géneknek egy kis része homológ az X kromoszóma génjeivel, míg a többi, amely csak férfiakban van jelen, az ivarmeghatározás és a spermatogenezis szabályozásában vesz részt. Így az Y-kromoszóma tartalmazza az SRY (ivarmeghatározó régió) és az AZF (azoospermia faktor) géneket, amelyek felelősek a szexuális differenciálódás programjáért. Ezen gének bármelyikében előforduló mutációk, amelyek a betegek apjában fordulnak elő de novo, károsodott herefejlődéshez vezethet, és blokkolja a spermatogenezist, amely azoospermiában fejeződik ki. Az ilyen férfiak meddőségben szenvednek, ezért betegségük nem öröklődik. A meddőségi panaszokkal küzdő férfiakat meg kell vizsgálni ezen gének mutációira. Az Y-kromoszómán található egyik gén mutációja az ichthyosis (halbőr) bizonyos formáit és egy teljesen ártalmatlan jelet - a fülkagyló szőrösödését - okozza.

AZ ÖRÖKSÉG NEM HAGYOMÁNYOS TÍPUSAI

Az elmúlt évtizedekben sok olyan tény halmozódott fel, amelyek a mendeli öröklési típusoktól való nagyszámú eltérés jelenlétére utalnak. Konkrétan bebizonyosodott, hogy létezik az örökletes betegségek egy csoportja, amelynek oka a csírasejt örökletes apparátusának diszfunkciója vagy a zigótaképződés időszakában bekövetkező károsodások. Ezek a jogsértések nem engedelmeskednek Mendel törvényeinek. A nem konvencionális öröklődésű nem-mendeli betegségek közé tartoznak a mitokondriális betegségek, az uniparentális diszómiák és a genomi lenyomat, valamint a dinamikus mutációk jelenléte által okozott expanziós betegségek.

Mitokondriális vagy citoplazmatikus öröklődés típusa

A mitokondriális vagy citoplazmatikus öröklődés típusát anyai öröklődésnek is nevezik. Ismeretes, hogy a DNS körülbelül 5%-a a mitokondriumokban található, a sejt citoplazma legfontosabb organellumáiban, amelyek egyfajta energiarendszer és a sejtlégzés központja. A hím csírasejtek (spermatozoák), bár nagyon kis mennyiségben tartalmaznak mobilitásukat biztosító mitokondriumokat, nem adják át őket utódoknak. Ezért minden magzati mitokondrium, nemtől függetlenül, anyai eredetű. Így egy nő nem csak a sejtmagban lévő kromoszómákon, hanem a citoplazmán keresztül is továbbítja genetikai anyagát, ahol a mitokondriális DNS (mtDNS) található, és egyenlő valószínűséggel fiúknak és lányoknak egyaránt. A 16 569 nukleotidból álló mtDNS több mint 20 tRNS gént, 2 rRNS gént és 13 gént tartalmaz, amelyek oxidatív foszforilációs komplexek különböző alegységeit kódolják. Megjegyzendő, hogy ezen komplexek 56 alegységét nukleáris gének kódolják.

A mitokondriális gének mutációi is okozhatnak örökletes betegségeket. A mitokondriális betegségekkel járó esetek jelentős százalékában heteroplazma fordul elő, pl. mutáns és normál mitokondriumok különböző arányaiban. Ez az mtDNS reprodukciójának sajátosságaiból adódik. Ilyen betegségek közé tartozik a mitokondriális myopathiák és encephalomyopathiák, a Leber-szindróma stb. Klinikai kép mitokondriális myopathiák izomgyengeségből áll, kezdve az izmokkal

medenceöv, és fokozatos sorvadásuk. A betegek izom hipotóniát, hyporeflexiát, késleltetett motoros fejlődést, hepatomegaliát, makroglossiát tapasztalhatnak. A betegség lefolyása lassan progresszív. A mitokondriális légzési lánc NADH-dehidrogenáz I komplexének 7 génjének egyikében bekövetkező mutációk a Leber-szindróma- a látóideg örökletes sorvadása, gyakran neurológiai tünetekkel kombinálva korai dystonia, perifériás polyneuropathia, tremor, ataxia formájában. A betegséget fejfájás és szívritmuszavarok kísérhetik. A Leber-szindrómában a leggyakoribbak az mtDNS 11778., 3460., 15257. és 14484. pozíciójában lévő nukleotid szubsztitúciók.

Az mtDNS egyéb mutációi, amelyek enzimhiányhoz vezetnek a mitokondriális légzőláncban, okozzák a fejlődést. mitokondriális encephalomyopathiák. Ezek többrendszerű betegségek, amelyek túlnyomórészt az erősen aerob posztmitózisos szövetek, például a szív- és vázizmok, valamint a központi idegrendszer kóros folyamataiban érintettek. A mitokondriális tRNS gének mutációit is leírták, különösen a MELAS-szindrómában (laktoacidózis stroke-szerű epizódokkal kombinálva), MERRF-szindrómában (mioklónusos epilepszia „szakadt” vörös izomrostokkal, amelyek kialakulását az izmok felhalmozódása okozza). abnormális mitokondriumok az izomrost széle mentén), CPEO-szindróma (progresszív ophthalmoplegia). A mitokondriális betegségek súlyossága a heteroplazma szintjétől függ. Ettől a szinttől függ a mutáció örökletes átvitelének kockázata egy beteg anyáról a gyermekekre. Homoplazmiával ez a kockázat eléri a 100%-ot.

Unpararentális diszómiák (URD)

Azért, mert a gyermek „tévesen” kapott két homológ kromoszómát az egyik szülőtől. Ebben az esetben a beteg kariotípusa 46 kromoszómából vagy 23 párból áll, de ezek egyike anyai vagy apai eredetű kromoszómákat tartalmaz, és a másik szülő homológ kromoszómájának egyetlen másolata sincs. Az ARD előfordulhat a 23 kromoszómapár bármelyikének szegregációs folyamatának megsértése következtében a meiózisban a férfi és női csírasejtek képződése során, vagy mitotikusan osztódó zigóta sejtekben az embrionális fejlődés korai szakaszában.

Az ARD által okozott kóros folyamatok középpontjában az áll genomi lenyomat, aminek a következménye az eltérő áramlás

betegség, attól függően, hogy a mutáns allél áthaladt-e a férfi vagy női gametogenezisen. Az imprinting jelensége annak a következménye, hogy egy beteg gyermekben csak apai vagy anyai eredetű homológ gén (vagy kromoszóma) pár kombinációja eltérő funkcionális képességgel (kifejezéssel) rendelkezik. Amikor a gének a genom úgynevezett imprinted régióiban lokalizálódnak, csak az egyik allél, apai vagy anyai, expresszálódik, míg a másik funkcionálisan inaktív. A benyomott gének aktivitásának ilyen szelektív elnyomása férfi vagy női csírasejtekben fordul elő. A genomi imprinting kialakulásában a fő szerepet a gének szabályozó régióinak szelektív metilációja játssza a spermatogenezis vagy az oogenezis során. A gének szabályozó régióinak hipermetilációja funkcionális inaktiválásához vezet. Eddig több mint 30 benyomott gént azonosítottak. Sok közülük a 7-es, 11-es és 15-ös kromoszómán lokalizálódik. A genomi imprinting okozta betegségeket nem csak akut légúti fertőzések okozhatják, hanem a genom benyomott régióiban bekövetkező kromoszóma-átrendeződések, leggyakrabban deléciók, valamint mutációk is okozhatják. imprinting alatt álló gének, valamint a genom azon régióiban, amelyek a kromoszóma-metiláció folyamatait szabályozzák.

Tehát a genomiális imprinting betegségeket a genetikai rendellenességek különböző klinikai megnyilvánulásai jellemzik, amelyek a genom ugyanazon régióját érintik, attól függően, hogy anyai vagy apai eredetűek. Elképesztő példa erre a helyzetre Prader-Willi és Angelman szindróma, a 15. kromoszóma (15q11-13) genetikai rendellenességei okozzák. Prader-Willi szindrómában szenvedő betegek 70%-ában az apai eredetű régió delécióját, 25%-ban anyai eredetű ARF-t azonosítanak. Az Angelman-szindróma kialakulásának oka 68%-ban az anyai eredetű 15q11-13 régió deléciója, 7%-ban - apai eredetű ARD, 11%-ban - az UBE3A gén mutációi, ugyanabban a citogenetikai régióban. . Klinikailag ez a két kromoszómabetegség nagyon különbözik egymástól.

A Prader-Willi szindrómára jellemző az arc diszmorfia, veleszületett hipotónia, alacsony súly, táplálkozási nehézségek, pszichomotoros retardáció, 6 hónapos kor után - hyperphagia és elhízás, gonadotrop hypogonadia.

dysmus és cryptorchidizmus, diabetes mellitus, kognitív hanyatlás és különböző súlyosságú mentális retardáció. ábrán A 23-24. ábrákon egy Prader-Willi szindrómában szenvedő beteg látható. A beteg mentális retardáció, elhízás, diabetes mellitus, cryptorchidizmus és pénisz hypoplasia.

Az Angelman-szindróma a pszichomotoros fejlődés súlyos késleltetésében, súlyos oligofréniában nyilvánul meg a beszéd fejletlenségével. A betegek későn kezdenek járni, és járásuk egy baba mozdulataihoz hasonlít. Jellemzőek az erőszakos nevetés támadásai, ezért a betegséget „boldog babaarc” szindrómának nevezik.

Expanziós betegségek vagy dinamikus mutációk

Az expanziós betegségeket a gének szabályozó vagy kódoló régióiban található tandem trinukleotid ismétlődések kópiáinak abnormális feleslege (expanziója) okozza. Az ilyen típusú genetikai rendellenességeket dinamikus mutációknak nevezik. Jelenleg több mint 20 expanziós betegség létezik. Közülük a leggyakoribb a Huntington-chorea, a Martin-Bell-szindróma (törékeny vagy törékeny X-kromoszóma-szindróma), a myotóniás dystrophia, a Friedreich-ataxia, a spinocerebellaris ataxia és számos más. A dinamikus mutációk patogenetikai hatásmechanizmusai a kiterjedt ismétlődés helyétől és sajátosságaitól függenek, a betegség súlyosságát pedig az expanzió hossza (ismétlődések száma) határozza meg. A betegség súlyos formáiban hosszabb expanziót azonosítanak. A dinamikus mutációkat először ben azonosították Martin-Bell szindróma - nemhez kötött oligofrénia, makroorchizmussal és bizonyos arc- és szomatikus anomáliákkal kombinálva (25. ábra). Ebben a betegségben a FRAX gén promoter régiójában található CGG ismétlődés expanzión megy keresztül. Normális esetben a CGG-hármasok száma nem haladja meg a 40-et. Betegeknél ez a szám 1000-re emelkedhet, és a növekedés általában két szakaszban történik. Először is megjelenik egy allél, amely 40 és 50 közötti ismétlődésekkel rendelkezik - ez premutáció. A premutációt hordozó betegeknél a Martin-Bell szindróma nagyon enyhe klinikai megnyilvánulásai vannak. Ezért ezeket normál adóknak nevezik. Az ilyen betegek unokái azonban megtapasztalhatják az oligofrénia súlyos formáját, mivel a premu-

Amikor a lánya átadja a normál transzmittert és átmegy az oogenezisen, a CGG kópiák száma további meglehetősen meredeken emelkedhet, akár több száz vagy akár 1000 hármasra is, mutáció kialakulásával. A Martin-Bell-szindróma örökletes átvitelének ezt a mintáját Sherman-paradoxonnak nevezték a jelenséget először leíró klinikus tiszteletére.

Így az öröklődés következő jellemzői sok expanziós betegségre jellemzőek: félig domináns természet, várakozás - a betegség lefolyásának súlyosságának növekedése több generáción belül és genomi lenyomat. A promoter régióban található CGG ismétlődés hosszának növekedése megzavarja a FRAX génexpresszió szabályozását, és részleges vagy teljes inaktiválásához vezet. A dinamikus mutációk patogenetikai hatásának egészen más mechanizmusa áll a súlyos neurodegeneratív betegségek kialakulásának hátterében, mint pl. Huntington koreája vagy spinocerebellaris ataxia. Ezekben az esetekben a betegséget a megfelelő gének kódoló régióiban lokalizált CAG ismétlődések viszonylag kis kiterjedése okozza. Ha normál esetben a CAG-ismétlés kópiáinak száma nem haladja meg a 20-at, maximum 40-et, akkor betegeknél elérheti a 40-60, maximum a 80 triplettet. Példaként a táblázat a CAG-hármasok értékeit mutatja a normában, a premutációhordozókban és a Huntington-kóros betegekben.

A CAG-ismétlések száma és a Huntington-kórea kialakulásának kockázata

A CAG triplett a glutamint kódolja. Ezért az ezeknek a géneknek megfelelő fehérjékben szekvenciálisan elrendezett glutaminok lánca található - egy poliglutamin pálya. A betegség akkor alakul ki, ha ennek a poliglutamin sávnak a hossza meghaladja a megengedett normát. Kiderült, hogy a megnyúlt poliglutamin pályák önmagukban vagy polipeptid láncok részeként elősegítik a fehérje aggregációt az idegsejtekben a képződéssel.

oldhatatlan komplexek. Ahogy ezek a fehérje-aggregátumok felhalmozódnak, a neuronok az apoptózis típusa – programozott sejthalál – következtében elhalnak. Ez a folyamat lassan halad előre. Klinikailag a neurodegradáció akkor nyilvánul meg, amikor egy bizonyos típusú neuronok körülbelül 70%-a elpusztul. További fejlődés a betegség nagyon gyorsan fejlődik, mivel a neuronok fennmaradó 30%-a oldhatatlan fehérjekomplexeket is felhalmoz, ami ezek éles lebomlásához vezet. Ezért minden neurodegeneratív betegséget, amelyet a poliglutamin pályák megnyúlása okoz, késői megjelenés és súlyos lefolyás jellemez, amely gyorsan halálhoz vezet. Megjegyzendő egyébként, hogy a Huntington-féle chorea nemcsak 40-50 éves korban nyilvánulhat meg, ahogy korábban gondolták, hanem már az élet 2-3. évtizedében, sőt bizonyos esetekben sokkal korábban is. A Huntington-féle koreával kapcsolatos alábbi megfigyelést mutatjuk be. A 27 éves Proband V-a (származék a 26. ábrán) az IAG Örökletes Betegségek Prenatális Diagnózisával foglalkozó Laboratóriumába jelentkezett. ELŐTT. Otta, az Orosz Orvostudományi Akadémia (Szentpétervár) munkatársa, hogy tisztázza a 29 éves férje (Sh-2) Huntington-kóre diagnózisát, és megjósolja 9 éves lánya (1U-1) állapotát. . A lány édesapjának édesanyja (11-3) és apai nagyanyja (1-1) Huntington-kóreában szenved. A proband férje 25 éves kora óta tremor típusú hiperkinézist és mentális retardációt szenved. Egy molekuláris genetikai vizsgálat kimutatta, hogy a vizsgált férje egészséges apától 16, beteg anyától 50 CAG-ismétlést kapott.Ezek az adatok egyértelműen megerősítik a Huntington-féle chorea jelenlétét a vizsgált férjben (lásd 1. táblázat). A lány (IV-1) a normál számú CAG-ismétlést örökölte apjától - 16-ot, de anyjától 33 CAG-ismétlést kapott, azaz premutációt. Ez utóbbi sajnos nem zárja ki a betegség kialakulását leendő gyermekeiben, ezért házasságkötéskor és terhesség esetén a magzatban a Huntington-féle chorea prenatális diagnózisa javasolt. Ne feledje, hogy gyermekkorban a Huntington-féle chorea epileptiform-szerű rohamok formájában jelentkezhet, amelyeket nagyon nehéz megállítani, a mentális fejlődés visszamaradásával és különféle típusú hiperkinézisekkel. Így egészen a közelmúltban a gerontológiai patológiának számító Huntington-féle chorea is gyermekgyógyászati ​​probléma a DNS-diagnosztika miatt. Mint már említettük, a betegséget prenatálisan diagnosztizálják.

ÖRÖKLETES SZÜLETÉS ELŐTT DIAGNOSZTIKA

BETEGSÉGEK

Jelenleg az orvosgenetika egyik legfontosabb területe az örökletes és veleszületett betegségek prenatális diagnosztikája (PD). Minden gyermekorvosnak legyen elképzelése erről az irányról. A PD feladatai közé tartozik: a magzat súlyos örökletes vagy veleszületett patológiájának kimutatása; ajánlások kidolgozása a terhesség kezelésének taktikájára vonatkozóan; a leendő utódok orvosi genetikai előrejelzése; segítségnyújtás az újszülöttek időben történő megelőző és terápiás intézkedéseinek végrehajtásában.

A magzat állapotának közvetlen felmérésére a leghatékonyabb és általánosan elérhető módszer az ultrahangos eljárás(ultrahang), amely lehetővé teszi a magzat anatómiai fejlődésének felmérését. Fontos, hogy az esetek több mint 90%-ában ultrahanggal derüljön ki veleszületett fejlődési rendellenesség. Jelenleg az ultrahang 3 alkalommal javasolt - a terhesség 10-14, 19-22 és 32-34 hetében. Az első ultrahangon meghatározzák a pontos terhességi kort, a magzat méretét és a durva fejlődési rendellenességek jelenlétét. Ebben az időben anencephalia észlelhető - az agy fejlődésének súlyos megsértése, a végtagok hiánya és más súlyos fejlődési rendellenességek. Úgy gondolják, hogy a magzat szinte minden anatómiai hibája 19-22 hetesen alakul ki. Ha a magzatban bármikor veleszületett fejlődési rendellenességeket észlelnek, a várandós nőt orvosi genetikai központba kell irányítani, ahol magasan képzett szakemberek dolgoznak a magzat veleszületett fejlődési rendellenességeinek felderítésén és azonosításán. A 32-34. terhességi hét ultrahangos adatai fontosak a munkaerő-gazdálkodási taktika szempontjából, a magzat helyzetének jelzése stb. A tudományos irodalomban nem tudtunk adatokat találni az ultrahang magzatra gyakorolt ​​teratogén hatásáról.

Az ultrahang nagy felbontása ellenére ez a diagnosztikai módszer a legtöbb örökletes betegség esetén hatástalan. Ezért használják invazív(a lat. invasio- penetráció) A magzat biológiai anyagának megszerzésén és elemzésén alapuló PD - chorion membrán biopszia - chorion biopszia módszere, placenta - placentobiopszia, magzatvíz - amniocentesis és a magzat köldökzsinórjából származó vér - kordocentézis. Diagnosztikai célból chorionbiopsziát a terhesség 10. és 14. hetétől, placentobiopsziát és (vagy) amniocentézist - 14. és 14.

20., kordocentézis - a 20. héttől. A magzati anyag beszerzése a következő. Az ultrahangos szkennelés irányítása alatt a kezelő a szenzor-rögzítőbe rögzített speciális tűvel a hasfalon keresztül behatol (transabdominális magzati anyag nyerési módszer) a chorionba, a méhlepénybe, a magzatüregbe vagy a köldökvénába, és szívat (leszív) kis mennyiségű magzati anyag. Az eljárás jellege a terhesség időtartamától függ. Korionos placentobiopsziában a kezelő 15-20 mg magzati hely vagy chorion bolyhot szív a tűbe, így legfeljebb 10 ml magzatvíz és 1-1,5 ml vér keletkezik. Ez az anyag elégséges az összes szükséges citogenetikai, molekuláris, biokémiai és szerológiai vizsgálat elvégzéséhez. Egyes laboratóriumok transzcervikális megközelítést végeznek a magzati anyag megszerzésére. Az IAG örökletes és veleszületett betegségeinek prenatális diagnosztikájának laboratóriumában. ELŐTT. Otta RAMN a transzabdominális módszert alkalmazza. A laboratóriumi szakemberek úgy vélik, hogy ez a módszer kíméletesebb a nők számára, és ebben az esetben lényegesen kevesebb szövődmény lép fel, mint a cervicalis megközelítésnél, mindössze 0,4% (vetélések)

(Baranov V.S., 2006).

A veleszületett fejlődési rendellenességgel vagy a tüdő-, szív- és érrendszeri vagy egyéb rendszeri elváltozásokkal rendelkező gyermekek születésének leggyakoribb oka a méhen belüli fertőzések bakteriális, gyakrabban vírus eredetű. Az IAG szerint. ELŐTT. Otta RAMS, a genitális chlamydia gyakorisága terhes nőknél 25%. A fertőzés gyermekre való átvitelének kockázata 40-70%. Az újszülöttek körülbelül 6-7%-a fertőzött chlamydiával. Ez a tüdő (tüdőgyulladás), a szív (szívizomgyulladás), az agy és a gerincvelő (meningoencephalitis) stb. károsodásához vezet. Ez utóbbi nagyon súlyos szövődménye lehet az agybénulás és (vagy) epilepsziás betegség. Ritka esetekben a súlyos idegrendszeri elváltozásokkal járó gyermek születése citomegalovírus- és toxoplazmafertőzéssel jár. Ezért a szülővé válást tervező házastársakat mindenképpen meg kell vizsgálni a nemi fertőzések jelenlétére, és ha észlelik, megfelelő kezelést kell végezni. Abban az esetben, ha a terhesség alatt kórokozó fertőzést észlelnek, megfelelő fertőtlenítő terápia javasolt.

A születendő gyermek egészségére a legnagyobb veszélyt az rubeola. Ha ezt a vírusos betegséget a terhesség első trimeszterében átadják, a beteg gyermek születésének kockázata 50%. Ez befolyásolja a hallást (süketség), a látást (hályogot) és a szívet (veleszületett rendellenesség), az úgynevezett Greg-hármast. Ez a kockázat ugyan csökken, de a terhesség későbbi szakaszaiban szenvedő nők betegsége esetén meglehetősen magas marad: 25% a terhesség II. és 7-10% a III. trimeszterben (Vakharlovsky V.G., 2002). Szinte mindig van agykárosodás és lemaradás a gyermek mentális fejlődésében.

Ismeretes, hogy minden ember két csoportra oszlik kapcsolatban Rhesushoz tartozó. 86%-a Rh pozitív: Rh (+), vagyis van a vérükben egy Rh-faktornak nevezett fehérje. A fennmaradó 14% nem rendelkezik vele, és Rh-negatív - Rh (-). Abban az esetben, ha egy Rh-negatív nőnek Rh-pozitív férje van, akkor 25-50%-os valószínűséggel a gyermek is pozitív Rh-tartozású lesz, és Rh-konfliktus alakulhat ki a magzat és az anya között. Az Rh (-) terhes nők vérében specifikus anti-Rhesus antitestek jelenhetnek meg. A méhlepényen keresztül bejutnak a magzat vérébe, és bizonyos esetekben ott nagy mennyiségben felhalmozódnak. Ennek a folyamatnak a következménye lehet a magzat vörösvérsejtjeinek pusztulása és hemolitikus betegség kialakulása. Gyakran előfordul, hogy a Rhesus-konfliktus okozta hemolitikus betegségben szenvedő újszülötteknél súlyos agyi bénulás alakul ki epilepsziás betegséggel és jelentős lemaradással a szellemi fejlődésben. Az Rh-konfliktus és a magzati hemolitikus betegségek megelőzésére egy negatív Rh-értékkel rendelkező nőnek az első terhesség során bármilyen méhen belüli beavatkozáshoz (orvosi abortusz, spontán vetélés, majd küretálás, szülés) mutatják be az anti-D bevezetését. - immunglobulin. Ez a gyógyszer csökkenti a terhes nő Rh-érzékenységét, vagyis az Rh-faktorral szembeni érzékenységét, és ennek megfelelően az Rh-antitestek képződését. Egy Rh (-) nőnek mindenképpen meg kell beszélnie egy szülész-nőgyógyász szakorvossal a veleszületett rendellenességekkel küzdő gyermek születésének megelőzésének problémáit. Ritka esetekben az ABO rendszerben is előfordul konfliktus, de az sokkal enyhébb formában megy végbe, mint egy Rhesus konfliktus esetén. Ezért a leendő szülőknek ismerniük kell vércsoportjukat Rh- és ABO-rendszerek szerint.

Magzati veleszületett fejlődési rendellenességek, mint például anencephalia, hydrocephalus (az agy leesése), mikrokefália (kis agy és agykoponya), spina bifida(nyitva) stb. egy név egyesíti - idegcső defektusai(DZNT). A DZNT egyik oka a folsav hiánya a női szervezetben. Ezért a világ számos országában jelenleg elfogadott ajánlás előírja a nőknek, hogy a várható terhesség előtt 2-3 hónappal kezdjék el napi 400 mcg-os folsav szedését, és folytassák a szedést legalább a terhesség 12-14. hetéig. Ennek a savnak a nőknél történő alkalmazása következtében jelentősen csökken a DNT-s gyermekek születése.

A kromoszómális szindrómák születés előtti diagnózisa (PD) a terhesség bármely szakaszában elvégezhető a magzati kariotípus elemzésével. A terhes nők életkorával drámaian megnő a kromoszómapatológiás gyermekvállalás kockázata. Ez a kockázat a fiatal, fiziológiailag éretlen, 16-20 éves terhes nőknél is megnő. Ha a 30 éves nőknél a kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének valószínűsége átlagosan 1:1000, akkor a 40 éveseknél ez a kockázat közel 8-szorosára nő. A fejlett országokban a PD minden 35 éves vagy annál idősebb terhes nő számára javasolt. Néha a kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének oka a kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződés (transzlokáció) jelenléte a beteg egyik szülőjében. Ebben az esetben minden terhességnél nagy a kockázata a beteg gyermek születésének, eléri a 10%-ot, ha az anyában kiegyensúlyozott transzlokáció van, és körülbelül 3%-ot, ha az apánál kromoszóma-átrendeződés következik be. Az ilyen családokban javasolt a magzati kromoszómabetegségek és mindenekelőtt a Down-szindróma PD elvégzése, melynek gyakorisága 700 újszülöttből 1.

A szülők normál kariotípusa esetén a Down-szindrómás gyermekvállalás ismételt kockázata 35 év alatti nőknél 1%, 35 éves és idősebb kor után ez a populációs kockázat szorzatának felel meg. A legtöbb Down-kóros gyermek az optimális fogamzóképes korban lévő nőknél születik. Viszonylag alacsony azoknak a 35 éves és idősebb nőknek az aránya, akik úgy döntenek, hogy gyermeket vállalnak. Ezért sok szakember erőfeszítése olyan egyszerű és biztonságos diagnosztikai tesztek kidolgozására irányult, amelyek lehetővé teszik azon családok PD kiválasztását, amelyekben fennáll a kromoszómapatológiás gyermekvállalás kockázata.

emelkedett. És találtak ilyen teszteket, bár mindegyik nem bizonyítja a kromoszóma patológia jelenlétét a magzatban, hanem kockázati csoportokat alkotnak, és csak az invazív PD indikációi lehetnek. Kiderült, hogy a Down-szindrómás magzatokra jellemzőek bizonyos morfológiai jellemzők (például az orrcsont hiánya vagy hypoplasiája, valamint a gallérrés megvastagodása 2,5 ml-ig és afeletti), amelyek ultrahanggal 11-14 hetesen kimutathatók. a terhesség.

Ezenkívül hasonló magzati patológiával a terhes nők vérében bizonyos fehérjék mennyiségi változásai figyelhetők meg.

A terhesség első trimeszterében a terhességgel összefüggő protein-A szérum tartalmát és a chorion gonadotropin szabad alegységét vizsgálják. Az ultrahangos adatok és a terhes nők feltüntetett szérummarkereinek együttes változásaival a nők körülbelül 90% -ánál fennáll a Down-szindróma kockázata a magzatban. Mindezek a nők invazív PD kezelésére javallt.

A terhesség második trimeszterében biokémiai szűrést végeznek, hogy meghatározzák az alfa-fetoprtein (AFP) és a chorion gonadotropin (CG) tartalmát a terhes nők vérében 15-18 hetes időtartamra, hogy azonosítsák azokat a nőket, akik a kromoszómális szindrómában (Down- és Edwards-szindrómában) szenvedő gyermek születésének fokozott kockázata, és ugyanez a DZNT esetében is. Kiderült, hogy a magzat Down-kórja esetén a terhes nők vérében az AFP szintje kétszer vagy többször alacsonyabb, anencephaliával pedig nyitott spina bifida, az elülső hasfal hibái (omphalocele, gastroschisis, hydronephrosis stb.), az AFP-szint a normálisnál háromszor vagy többször magasabb. Emlékeztetni kell arra, hogy a DNT-vel rendelkező gyermek újjászületésének kockázata 2-5% (egy beteg gyermek születése után) 15-20% (három beteg gyermek születése után). Vegye figyelembe, hogy Edwards-szindróma jelenlétében a magzatban a hCG szintje élesen csökken. Ezért azoknak a családtagoknak, akiknél ilyen szindrómákat észleltek, orvosi genetikai tanácsadáson, a terhes nőknél pedig alaposabb biokémiai és ultrahangos vizsgálaton kell részt venni.

A kromoszómális szindrómák PD-je bármikor elvégezhető. Így a terhes nők ultrahangos vizsgálata és megfelelő biokémiai szűrései alapján a Down-szindrómás magzatok akár 90%-a is azonosítható (ismételjük). A Down-szindróma kockázatának pontos kiszámításához a fenti fehérjék tekintetében egy terhes nő vérében,

sok és széles körben használt speciális számítógépes programok. Az IAG-ban őket. ELŐTT. Ott, az Orosz Orvostudományi Akadémia munkatársa, akinél a Down-szindróma kockázata 0,28% vagy annál nagyobb, javasolt az invazív PD alkalmazása a magzati kariotipizálás céljából. Így a kromoszómabetegségek invazív PD-je esetén a következő javallatok a következők: 1 - a terhes nő életkora 35 év és idősebb; 2 - kromoszómabetegségben szenvedő gyermek (vagy magzat) jelenléte egy korábbi terhesség alatt; 3 - bármely házastárs vagy hozzátartozója kromoszóma-átrendeződésben szenved; 4 - több veleszületett rendellenességgel rendelkező gyermek (vagy magzat) jelenléte egy korábbi terhesség alatt (ilyen esetekben a kromoszóma-rendellenességek több mint 13%-ban fordulnak elő); 5 - a kromoszómabetegségek ultrahang markereinek jelenléte a magzatban; 6 - a magzati kromoszómapatológia, elsősorban a Down-szindróma kockázata az anya vérében található marker szérumfehérjék vizsgálatának eredményei szerint; 7 - ha egy nő vagy házastársa citosztatikus hatású farmakológiai készítményeket vagy röntgenterápiát alkalmaz röviddel a terhesség kezdete előtt. Az invazív PD legoptimálisabb ideje a terhesség 9-10 hete, mivel ez a legkíméletesebb időszak a terhesség megszakítására, ha a magzatban gyógyíthatatlan patológiát észlelnek. Vegye figyelembe, hogy a PD lefolytatására és a terhesség megszakítására vonatkozó döntés csak a terhes nőnél marad.

Monogén betegségek prenatális diagnózisa. Számos monogén betegség a súlyos gyógyíthatatlan betegségek osztályába tartozik, ezért a megelőzés egyetlen módja a beteg gyermekek születésének PD-vel történő megelőzése. Ha a családban már van monogén patológiás beteg, akkor leggyakrabban minden következő terhességben nagy a kockázata a beteg gyermek újjászületésének. Ezt a kockázatot a betegség öröklődésének típusa határozza meg, és egy genetikus számítja ki. Számos örökletes betegség csak felnőttkorban, sőt az élet 4-5. évtizedében alakul ki. Ezekben az esetekben a PD szükségességének kérdése nem egyértelmű, és nagymértékben függ a patológia súlyosságától és megnyilvánulásának időpontjától. A monogén betegségek PD-jének fő univerzális módszere a molekuláris genetikai vizsgálat vagy a magzati mutációk DNS-diagnosztikája. A PD elvégzése előtt meg kell vizsgálni minden szülőt, valamint a családban lévő beteg gyermeket (ha van ilyen) molekuláris azonosítás céljából.

mutációk, valamint a PD lehetőségének és feltételeinek meghatározása. A DNS-diagnosztika elvégzéséhez elegendő 1-5 ml vénás vért venni egy speciális EDTA-s csőben minden vizsgált családtagtól. Az ilyen elemzést a legjobb a terhesség előtt elvégezni az invazív PD specifikus taktikájának optimalizálása érdekében. Ezt követően a család tervezheti a terhességet. Megjegyzendő, hogy egyes örökletes betegségekben, mint például a cisztás fibrózis és a fenilketonuria, a szűrőpapíron megszáradt vérfoltok felhasználhatók a beteg és szülei mutációinak molekuláris azonosítására. A vérvétel ezen módszerét a PKU rész ismerteti. Hazánkban jelenleg több mint 100 örökletes betegséget vizsgálnak PD molekuláris módszerekkel. Meg kell jegyezni, hogy számos molekuláris genetikai diagnosztikai vizsgálat elvégezhető metszetanyagok felhasználásával. A DNS izolálható biológiai mintákból paraffintömbökbe vagy üveglemezekre szövettani vizsgálat céljából.

Az asszisztált reprodukciós technológiák módszereivel, az in vitro megtermékenyítés módszereivel azonban reális az embrió sejtjeiben előforduló kromoszómális és számos monogén betegség diagnosztizálása már a beültetés előtti időszakban, azaz. a női testen kívül.

Nehéz túlbecsülni a gyermekek születésének megelőzését örökletes betegségekben és különféle születési rendellenességek az orvosi genetikai tanácsadás szerepe. Minden családnak, amelyben örökletes betegségben és veleszületett fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek van vagy volt, valamint azoknak a nőknek, akiknél a terhesség súlyos magzati patológiák miatt szakadt meg, orvosi genetikai tanácsadáson kell részt vennie. Ez nemcsak a kromoszómális és monogén patológiákra vonatkozik, hanem a tisztázatlan típusú öröklődésű betegségekre is, amelyek örökletes hajlamon alapulnak. Tehát például egy beteg gyermek gyermekkorban történő újjászületésének gyakorisága agyi bénulás a születési trauma kizárásával 2-3%; epilepsziával - 3-12%; gyermekkori görcsökkel, halállal végződve - 10%; súlyos, differenciálatlan mentális retardációval - 2,5-5%; skizofrénia esetén - 10%, ha az egyik szülő beteg, és 40%, ha mindkét szülő beteg; affektívvel

pszichózis - 5-10%. A genetikus nemcsak a betegség okát deríti ki, hanem taktikát dolgoz ki a házastársak terhesség előtti vizsgálatára, és ajánlásokat dolgoz ki a terhességre való felkészülésre. A genetikus fontos feladata, hogy egy adott házas család számára ajánlásokat dolgozzon ki az állítólagos magzati patológia PD-jére vonatkozóan.

ÚJSZÜLETÉSI SZŰRÉS ÖRÖKLETES ÉS VELEZETETT BETEGSÉGEK SZÜRÉSÉRE

A sok ezer örökletes és veleszületett anyagcsere-betegség közül a fenilketonuria (PKU), a cisztás fibrózis (CF), a galaktosémia, az adrenogenitális szindróma (AGS) és a congenitalis hypothyreosis (CH) olyan patológiák, amelyekben az időben történő kezelés megakadályozhatja a betegség kialakulását és mélyreható fogyatékosság.. Sőt, minél korábban kezdődik a kezelés, annál kedvezőbb a prognózis a betegség lefolyására és a beteg gyermek életére nézve. Ezek a patológiák a leggyakoribbak a lakosság körében. Mindez alapul szolgált számos országban, így Oroszországban is az újszülöttek szűrésének állami szintű bevezetéséhez, hogy azonosítsák az öt patológia által veszélyeztetett újszülötteket.

A "screening" (angolul screening) kifejezés "szitálást", "válogatást" jelent. Próbaként általában egy meglehetősen gyors és gazdaságos tanulmányt választanak, amely kényelmes tömeges használatra.

Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának rendelete az újszülöttek PKU és CH szűrését szabályozó normatív dokumentumok? 1993. december 30-án kelt 316 „Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma orvosi genetikai szolgálatának javításáról”; az MV-ről, AGS-ről és a galaktoszémiáról - Oroszország Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának utasítása? 2006. március 22-én kelt 185 "Az újszülöttek tömeges szűréséről örökletes betegségekre".

Ezen nozológiai formák közül négy a mendeli betegség, és ezek klinikai jellemzői, genetika, patogenezise, ​​diagnosztikai módszerei az 5.1. részben találhatók.

A VH nem tartozik az örökletes betegségek közé, de a gyermekben még a méhen belüli fejlődésének időszakában is előfordul elváltozás miatt pajzsmirigy, különösen a pajzsmirigy-elégtelenség

pajzsmirigyhormon (TSH), stb. A pajzsmirigy működésében bekövetkező változások vezető oka lehet a benne lévő gyulladásos elváltozások, a csírarétegek hibái, a pajzsmirigybetegségben szenvedő terhes nők nagy dózisú thyreostaticus alkalmazása. A mirigytermékek hiányával az oxidatív folyamatok az anyagcsere minden típusában csökkennek, ami a gyermek jelentős neuropszichés és fizikai fejlődéséhez vezet.

A VH-nak három formája van: enyhe, közepes és súlyos. Ez utóbbit (myxedema) közvetlenül a gyermek születése után rögzítik - nyálkahártya ödéma, bradycardia, székrekedés, nehéz súly (több mint 4000 g), letargia, álmosság, megkülönböztetik a beteg gyermeket társaitól. Kezelés hiányában a szellemi és fizikai fejlődés elmaradása előrehalad.

A VG gyakrabban jelentkezik, különösen a szoptatás során, az élet 4-6. hónapjában. Addig a gyermek pajzsmirigy-stimuláló hormonokat kap az anyatejjel. Idővel a szervezetből hiányoznak, és a beteg súlyos szomatikus és neurológiai VH tüneteit észleli - a gyermekek kezdenek élesen lemaradni magasságban, súlyban és mentális fejlődésben. A betegek lassan reagálnak a környezetre, nem ismerik fel szüleiket. A hang halk, "korog". A legfontosabb az, hogy a pajzsmirigyhormonok, különösen a tiroxin alkalmazásával megelőzhető a fogyatékos tünetek kialakulása, és jelentősen javulhat a beteg állapota.

A fentiek nem vonják kétségbe az újszülöttek közötti újszülöttek CH-szűrésének szükségességét.

A szűréshez a gyermek sarkából vett vérmintát használjuk. A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) küszöbértéke 1-7 napos egyéneknél 20 µIU/ml, 14 napos gyermekeknél - 5 µIU/ml és a felett. Az újszülöttkori szűrés során észlelt emelkedett TSH-értékkel rendelkező gyermekeknél kötelező a TSH, a T-3 (trijódtironin) és a T-4 (tiroxin) vérvizsgálata.

Az újszülöttek közötti újszülöttkori szűréshez Delfia Neonatal hTSH kiteket (Wallac Oy, Finnország) és TTG-neoscreent (Immunoscreen, Oroszország) használnak. Minden vizsgálatot az orvosi genetikai konzultációk (központok) laboratóriumaiban végeznek.

Az újszülöttek vérmintáját a 4. életnapon (koraszülötteknél - a 7. napon) a saroktól cseppek formájában veszik, és a Schleicher és Schul speciális szűrőpapírjára alkalmazzák.

A PKU szűrésekor a vérminták fenilalanin szintjének vizsgálatát végzik el. A veszélyeztetett gyermekeknél aminosav-analizátorral tovább vizsgálják a fenilalanint, molekuláris genetikai vizsgálatot végeznek, pozitív tesztekkel felállítják a PKU diagnózisát, és sürgősen megfelelő étrendet és a szükséges kezelést írnak elő a gyermek számára.

A CF kimutatásakor szűrővizsgálatként meghatározzák az újszülöttkori immunreaktív tripszin (IRT) szintjét, amelynek koncentrációja CF-ben a normálnál magasabb, azaz. több mint 70 ng/ml. Ezenkívül a diagnózist a veszélyeztetett gyermekeknél az ITR szintjének ismételt vizsgálatával, a kloridok pozitív verejtéktesztjével állapítják meg, és minden bizonnyal DNS-diagnosztikát írnak elő a CF-mutáció azonosítására. Vegye figyelembe, hogy a mutáció kimutatásának kudarca nem ok a CF diagnózisának kizárására. A páciensnek nagyon ritka mutációja lehet, amely e laboratórium körülményei között nem azonosítható.

Az AGS-ben szenvedő gyermekek kockázati csoportját a 17-hidroxi-progeszteron (17-OHP) vérmintában történő vizsgálata határozza meg. A fehérje koncentrációjának küszöbértéke 30 nmol / l. Az ilyen és afölötti indikátor megismétlődik, és DNS-diagnosztikát is végeznek.

A laboratóriumba szállított újszülött vérmintában a galaktosémia kimutatására az összes galaktóz (galaktóz és galaktóz-1-foszfát) tartalmát vizsgálják. A szűrési eredmény akkor tekinthető negatívnak, ha a galaktóz szintje 400 µmol/L (7,2 mg/dL) alatt van. A galaktoszémia végső diagnózisát csak a galaktóz normális metabolizmusát meghatározó számos enzim aktivitásának részletes vizsgálata és molekuláris genetikai vizsgálat után állapítják meg.

A PKU-ban, CF-ben, AGS-ben, galaktoszémiában és VH-ban szenvedő betegek időben történő kezelésének hatékonyságát fent ismertettük. Ezek az eredmények sok tekintetben a szülészeti kórházak egészségügyi és ápolószemélyzetének, valamint az orvosi genetikai központok (osztályok) szakembereinek professzionalizmusától és felelősségteljes hozzáállásától függenek.

JAVASLATOK GENETIKUS KONZULTÁCIÓRA VALÓ BEJELENTŐSÉGRE

Meggyőződésünk, hogy életkortól függetlenül minden házastársat, aki családja bővítését tervezi, genetikussal konzultálnak, amely szükséges a leendő utódok egészségi állapotának előrejelzéséhez és az összes szükséges intézkedés tervének elkészítéséhez, amely hozzájárul kedvező végeredményhez - egészséges gyermek születéséhez.

Ilyen genetikai szakorvosi konzultációra különösen azoknak a családtagoknak van szükségük, akiknél súlyos központi idegrendszeri, mozgásszervi és egyéb testrendszeri betegségekben, kromoszómális vagy monogén betegségekben, veleszületett fejlődési rendellenességekben szenvednek vagy szenvedtek. Ugyanez igaz a magzatra is, amelyben különféle rendellenességeket azonosítottak, amelyek a terhesség megszakadását okozták. A gyermek képességeinek feltételezése örökletes betegség, azaz a szénhidrát-, zsír- vagy víz-só anyagcsere genetikailag meghatározott megsértése, a kromoszómabetegség valószínűsége az alapja a genetikussal való kapcsolatfelvételnek.

A genetikussal való konzultáció indikációja a házastársak meddősége, két vagy több vetélés vagy terhesség elmulasztása az első trimeszterben, mivel az esetek 2-3%-ában ezek az állapotok genetikai rendellenességeken alapulnak, különösen a kiegyensúlyozott kromoszómák hordozásán. átrendezések. Az egyik házastársnál regisztrált kromoszóma-rendellenesség-hordozás a genetikussal való konzultáció alapjául is szolgál. Minden 35 éves és idősebb terhes nőt a terhességgel kapcsolatos első orvosi látogatáskor be kell utalni az orvosi genetikai kabinetre (osztályra, központra).

Az összes örökletes betegséget általában három nagy csoportra osztják: monogén, örökletes hajlamú (multifaktoriális) és kromoszómális betegségek.

A monogén betegségek kialakulásának oka a genetikai anyag DNS-molekula szintű károsodása, melynek következtében csak egy gén károsodik. Ide tartozik a legtöbb örökletes anyagcsere-betegség (fenilketonuria, galaktoszémia, cisztás fibrózis, adrenogenitális szindróma, glikogenózis, mukopoliszacharidózisok stb.) a monogén eredetű betegségek a Mendel-törvények szerint öröklődnek, és az öröklődés típusa szerint autoszomális, autoszomális dominánsra oszthatók. recesszív és X-hez kötött -kromoszóma.

Az örökletes hajlamú (multifaktoriális) betegségek poligénikusak, megjelenésükhöz bizonyos környezeti tényezők befolyása szükséges. A multifaktoriális betegségek gyakori jelei a következők:

Magas gyakoriság a lakosságban;

Kifejezett klinikai polimorfizmus;

A klinikai megnyilvánulások hasonlósága a probandban és a közeli hozzátartozókban;

Korkülönbségek;

nemi különbségek;

Különféle terápiás hatékonyság;

Az öröklődési minták inkonzisztenciája az egyszerű Mengyelejev-modellekkel.

A kromoszómabetegségeket a kromoszómák mennyiségi rendellenességei (genomiális mutációk), valamint a kromoszómák szerkezeti rendellenességei (kromoszóma-rendellenességek) okozhatják.

Az örökletes betegségeket nem lehet azonosítani a veleszületett betegségekkel, amelyekkel egy gyermek születik, és amelyek közvetlenül a születés után vagy későbbi életkorban jelentkezhetnek. A veleszületett patológia az embriogenezis kritikus időszakaiban fordulhat elő környezeti teratogén tényezők (fizikai, kémiai stb.) hatására, és nem öröklődik.

Az örökletes betegségek osztályozása.

Kromoszóma betegségek.

Klinikailag szinte minden kromoszómabetegség nyilvánul meg:

értelmi fejlődési zavar,

Többszörös születési rendellenesség.

Ezek a rendellenességek általában súlyosak, és testi, szellemi, szexuális fejlődéshez kapcsolódnak.

A nemi kromoszómák számszerű anomáliáival járó szindrómák.

Shereshevsky-Turner szindróma.

A betegség kialakulásának alapja a nemi kromoszómák eltérésének megsértése. A tipikus klinikai megnyilvánulások a 45X0 kariotípushoz kapcsolódnak. Ezzel a szindrómával a mozaikosság különféle változatai lehetségesek (45X0 / 46XY; 45X0 / 47XXX). A teljes idejű újszülöttekre jellemző a kis hosszúság (42-48 cm) és testsúlya 2800-2500 Gés kevesebb), azaz. a testi fejlődés késése méhen belüli jellegű, a láb, lábszár, kéz nyirokrendszeri ödémája van, a nyakon alacsony szőrnövekedés. Jellemző a születéskor a megrövidült nyak oldalsó bőrredői (pterygium szindróma), egyéb szomatikus fejlődési rendellenességek, különös tekintettel az osteoartikuláris és a kardiovaszkuláris rendszerre, az úgynevezett szfinxarc, lymphostasis. A posztnatális időszak lefolyását az újszülöttek általános szorongása, a szívóreflex megsértése, a szökőkúttal való regurgitáció és a hányás jellemzi. Korai életkorban egyes betegeknél a statikus fejlődés és a beszéd fejlődésének késése figyelhető meg, ami az idegrendszer embriogenezisének patológiáját jelzi. Körülbelül 15-20% a betegek fejlődési késleltetést figyeltek meg a pubertásban.

A leggyakoribb szomatikus szindróma az alacsony termet. A betegek növekedése általában nem haladja meg a 135-145-öt cm. A testsúly gyakran túlzott. A betegek szomatikus tünetei az előfordulási gyakoriság szerint csökkenő sorrendben a következők: alacsony termet, általános diszplaszticitás, hordó alakú mellkas, nyak rövidülése, alacsony szőrnövekedés a nyakon, magas, "gótikus" szájpadlás, pterygoid bőrredők nyakban, fülkagyló deformitás, kézen 4-5 ujj megrövidülése, körmök deformációja, könyökízületek túlzott kiterjedése, többszörös öregségi foltok, vitiligo, szív- és nagyerek defektusai, artériás magas vérnyomás.

A kéz és láb röntgenfelvételein a phalangus aplasia, a kézközép- és lábközépcsontok hypoplasiája, a csuklóízület csontjainak deformitása, a gerinc és a mellkas röntgenfelvételein - a csigolyák és a bordák synostosisa, valamint hipertrófiás osteoporosis . A csontváz differenciálódása mérsékelten elmarad az életkori normáktól, de a pubertás korára előrehalad, és általában megfelel a tényleges életkornak.

A szexuális fejletlenség egyedülálló. Gyakori jele a geroderma és a nagyajkak herezacskószerű megjelenése, magas perineum, a kisajkak fejletlensége, szűzhártya és csikló, tölcsér alakú hüvelybemenet. Ugyanakkor egyes betegeknél a maszkulinizáció jelei vannak csiklóhipertrófia formájában, amely gyakran virilális testszőrrel társul. A betegek emlőmirigyei fejletlenek, a mellbimbók alacsonyak, egymástól távol helyezkednek el, sápadtak és visszahúzódnak. A fejlődő emlőmirigyek túlnyomórészt zsíros szerkezetűek és szabálytalan alakúak. A másodlagos szőrnövekedés spontán módon jelenik meg, és ritka. Nincs menstruáció, a betegek terméketlenek.

Az életre szóló prognózis kedvező, kivéve azokat a betegeket, akiknek súlyos veleszületett rendellenességei vannak a szívben és a nagy erekben stb.

KLINEFELTER-SZINDRÓMA .

Ez egy genetikai betegség, amelyet egy további (egy vagy több) női nemi kromoszóma jelenléte jellemez a férfi XY kariotípusban, és elsősorban az elsődleges férfi hipogonadizmus (a nemi hormonok képződésének elégtelensége) típusú endokrin rendellenességekben nyilvánul meg. a férfi nemi mirigyek - herék). A Klinefelter-szindróma jellemzője a férfi Y kromoszóma kötelező jelenléte, ezért a további X kromoszómák ellenére a betegek mindig férfiak. A leggyakoribb klasszikus Klinefelter-szindróma: 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. Ezenkívül a Klinefelter-szindróma férfi kariotípusokat is tartalmaz, amelyek a további X kromoszómák mellett egy további Y kromoszómát is tartalmaznak - 48XXYU. És végül, a Klinefelter-szindrómás betegek között vannak 46XY / 47XXY mozaik kariotípusú egyének (egyes sejteknek normális kromoszómakészletük van). A kromoszómák számának megsértésével összefüggő legtöbb betegségtől eltérően a Klinefelter-szindrómás gyermekek méhen belüli fejlődése normális, nincs hajlam a terhesség idő előtti megszakítására. Tehát csecsemő- és kisgyermekkorban lehetetlen patológiát gyanítani. Ezenkívül a klasszikus Klinefelter-szindróma klinikai tünetei általában csak serdülőkorban jelentkeznek. Vannak azonban olyan tünetek, amelyek lehetővé teszik a Klinefelter-szindróma jelenlétét a pubertás előtti időszakban. Az ilyen patológiában szenvedő fiúkat nagy növekedés jellemzi, a legjelentősebb növekedés 5-8 éves időszakban következik be. A test felépítésében tapasztalható aránytalanságok is felkeltik a figyelmet: a hosszú végtagok és a magas derék. Az ilyen fiúk gyakran jelentős nehézségeket tapasztalnak a tanulás során, különösen az oktatási anyagok fül általi észlelésének megsértését. Ezenkívül egyes Klinefelter-szindrómában szenvedő betegeknél a beszédfejlődés némi késést mutat. A betegek gyakran még érettebb korban is nehezen tudják kifejezni gondolataikat. A Klinefelter-szindróma első megnyilvánulása serdülőkorban a gynecomastia, amely ebben a patológiában az emlőmirigyek kétoldali szimmetrikus fájdalommentes megnagyobbodása. Ezt a tünetet azonban gyakran figyelmen kívül hagyják, mivel ez a fajta gynecomastia gyakran teljesen egészséges serdülőknél figyelhető meg. Normális esetben azonban a serdülőkori gynecomastia legfeljebb két évig tart, és nyomtalanul eltűnik, míg a Klinefelter-szindrómás betegeknél az emlőmirigyek fordított involúciója nem fordul elő. Figyelemre méltóak a hipogonadizmus külső tünetei: ritka arcszőrzet vagy annak teljes hiánya, női típusú szeméremszőrzet növekedés (nőknél a hajvonal egyenes, férfiaknál rombusz formájában a köldök felé nyúlik), szőr a mellkas és más testrészek hiányoznak. Az atrófia miatt a herék mérete csökken, sok betegnél a "kis és kemény herék" tünete. Mivel az ivarmirigyek teljes degenerációja általában a pubertás utáni időszakban alakul ki, a betegek 60% -ánál a férfi nemi szervek mérete, a herék kivételével, az életkornak megfelelő. Általában 25 éves kortól kezdődően a betegek panaszkodnak a libidó gyengülésére és a potencia csökkenésére. A patológia legállandóbb jele az abszolút meddőség, amely azoospermia (a spermiumok hiánya az ejakulátumban) következménye. TRISOMIA SZINDRÓMA.

Az olyan állapotot, amelyben egy lánynak három X-kromoszómája van, X-triszómiás szindrómának nevezik. Átlagosan minden ezer egészségesnek tűnő lánynál fordul elő az első életévben. A három X-kromoszómával rendelkező lányok általában kevésbé intelligensek, mint normál testvéreik. Néha a szindróma meddőséget okoz, bár egyes X-triszómiás szindrómában szenvedő nők olyan gyermekeket szülhetnek, akiknek normális kromoszómakészletük van és fizikailag egészségesek.

Ritka esetekről számoltak be 4 vagy akár 5 X kromoszóma jelenlétéről az első életévben élő gyermekeknél. A mentális retardáció és a fizikai rendellenességek valószínűsége nő az extra X kromoszómák számának növekedésével, különösen, ha 4 vagy több van belőlük.

Előfordulhat, hogy a triszómia X-szindróma semmilyen módon nem nyilvánul meg, ebben az esetben a nők nem is tudnak a patológiáról. Más esetekben kialakul:

Mentális retardáció.

A menstruációs ciklus megsértése vagy a menstruáció hiánya.

Növekedési retardáció.

Csont deformitások.

A fej méretének csökkentése.

A fogak helytelen növekedése.

Meddőség.

Anomáliák az autoszómák számában.

Down-szindróma, Dr. John Langdon Downról elnevezett genetikai rendellenesség, amely szellemi retardációt okoz. A Down-szindróma egy extra kromoszómával járó genetikai rendellenességgel jár. Általában egy személynek 46 kromoszómája van, de egy Down-szindrómás gyermeknek 47. Ez a gyermek fizikai és szellemi fejlődésének megsértéséhez vezet.

A Down-szindrómának három típusa van:

A Down-szindrómás betegek 95%-ánál standard triszómiát figyeltek meg a 21. kromoszómán. Még mindig nem tudni, hogy pontosan miért történik ez a zavar. Bármely újszülöttnél előfordulhat.

Körülbelül 100 emberből egynél a 2-es típusú Down-szindróma olyan genetikai rendellenesség, amelyet az egyik szülőtől örökölnek, és ezt transzlokációnak nevezik.

A harmadik típust mozaik Down-szindrómának hívják, és szintén meglehetősen ritka.

A legtöbb esetben az ok egy extra 47-es kromoszóma jelenléte.

Tünetek

A Down-szindrómát általában születéskor diagnosztizálják: - lapos arc, ferde mongoloid szemmetszéssel, széles orrnyereggel, kicsi orrral, nagy nyelvvel, és gyakran szét van osztva a száj;

Rövid nyak, szabálytalan alakú fülek, fehér foltok a szivárványhártyán;

Egy keresztirányú ránc a tenyéren;

elégtelen izomtónus; a mellkas deformálódott;

A mentális fejlődés általában elmarad, idiotizmus kialakulása lehetséges.

A Down-szindrómás betegek várható élettartama korlátozott. Az endokrin funkciók normalizálásával és a fejlődési rendellenességek korrekciójával azonban a várható élettartam meghosszabbítható.

A "macska sírása" szindróma

ritka genetikai betegség a hiányzó 5. részhez kapcsolódik kromoszómák. Az ebben a betegségben szenvedő gyermekeknél (többnyire, de nem mindegyiknél) sírnak, ami hasonló a macska sírásához. A betegséget először Jérôme Lejeune írta le 1963-ban. A szindróma előfordulási gyakorisága 50 000 születésenként 1 gyermek, minden etnikai csoportban előfordul, és a nők nagyobb valószínűséggel szenvednek tőle, a férfiak és a nők aránya 4:3.

Jelek és tünetek: jellemző sikoly folyik gége-, hangszalag- és idegrendszeri problémák miatt. A gyermekek körülbelül 1/3-a elveszíti ezt a különleges tulajdonságot 2 éves kora előtt.

T a betegség tipikus jelei hipotenziónak nevezhető, kisfejűség, fejlődési lemaradás, kerek arc telt arccal, hypertelorizmus, epicanthus, lelógó palpebralis repedések, strabismus, lapos orrnyereg, lógó szájszögek, micrognathia, alacsonyan ülő fülek, rövid ujjak, 4 ujjú tenyérránc és szívbetegségek (pl. , kamrai septum defektus (ventriculoseptalis defektus), pitvari septum defektus (atrioseptalis defektus), nyílt ductus arteriosus, Fallot tetradja). A síró macska szindrómában szenvedőknek általában nincsenek problémái a reproduktív rendszerrel és a reprodukcióval (szüléssel).

egyéb tünetek amelyek macskasírás szindrómával járó betegségekre utalnak, a következők:

Nyelési és szopási nehézségek miatti étkezési problémák;

a gyermek alacsony születési súlya és alacsony fejlődési üteme (elsősorban fizikai);

A kognitív, beszéd- és mozgásfunkciók fejlődésének jelentős késése;

Viselkedési problémák, mint például: hiperaktivitás, agresszió, dührohamok és ismétlődő mozdulatok folyamatosan ismétlődnek;

Atipikus arcvonások, amelyek idővel eltűnhetnek vagy felerősödhetnek;

Túlzott, ellenőrizetlen nyálfolyás.

GÉN BETEGSÉGEK.

A genetikai betegségek a betegségek nagy csoportja, amelyek génszintű DNS-károsodásból erednek.

A génbetegségek monogén formái G. Mendel törvényei szerint öröklődnek. Az öröklődés típusa szerint autoszomális dominánsra, autoszomális recesszívre és X- vagy Y-kromoszómához kötődnek.

A legtöbb génpatológiát a szerkezeti gének mutációi okozzák, amelyek funkciójukat polipeptidek - fehérjék szintézisén keresztül látják el. Egy gén bármely mutációja a fehérje szerkezetének vagy mennyiségének megváltozásához vezet.

A molekuláris szintű génmutáció eredményeként a következő lehetőségek lehetségesek:

1) rendellenes fehérjeszintézis;

2) a géntermék többlet mennyiségének előállítása;

3) az elsődleges termék előállításának hiánya;

4) normál elsődleges termék csökkentett mennyiségének előállítása.

A génbetegségek patogenezise nem ér véget molekuláris szinten az elsődleges kapcsolatokban, hanem sejtszinten folytatódik. Különféle betegségekben a mutáns gén hatásának alkalmazási pontja lehet az egyes sejtszerkezetek (lizoszómák, membránok, mitokondriumok, peroxiszómák) és az emberi szervek is. A génbetegségek klinikai megnyilvánulásai, kialakulásuk súlyossága és üteme függ a szervezet genotípusának jellemzőitől (módosító gének, gének dózisa, a mutáns gén időtartama, homo- és heterozigótaság stb.), a beteg életkorától, környezeti feltételek (táplálkozás, lehűlés, stressz, fáradtság) és egyéb tényezők.

A génbetegségek (valamint általában az összes örökletes) betegség sajátossága a heterogenitásuk. Ez azt jelenti, hogy egy betegség ugyanazon fenotípusos megnyilvánulása oka lehet különböző gének mutációi vagy ugyanazon génen belüli eltérő mutációk. Az örökletes betegségek heterogenitását először S.N. Davidenkov 1934-ben

Az emberek genetikai betegségei között számos anyagcsere-betegség szerepel. Ezek összefüggésbe hozhatók a szénhidrátok, lipidek, szteroidok, purinok és pirimidinek, bilirubin, fémek stb. metabolizmusának károsodásával. Még mindig nincs egységes osztályozása az örökletes anyagcsere-betegségeknek. A WHO tudományos csoportja a következő osztályozást javasolta:

1) aminosav-anyagcsere betegségek (fenilketonuria, alkaptonuria stb.);

2) a szénhidrát-anyagcsere örökletes rendellenességei (galagosemia, glikogénbetegség stb.);

3) károsodott lipidanyagcserével kapcsolatos betegségek (Niemann-Pick-kór, Gaucher-kór stb.);

4) a szteroid anyagcsere örökletes rendellenességei;

5) a purin- és pirimidin-anyagcsere örökletes betegségei (köszvény, Lesch-Nayan szindróma stb.);

6) kötőszöveti anyagcserezavarok betegségei (Marfan-kór, mukopoliszacharidok stb.);

7) a hema- és porfirin örökletes rendellenességei (hemoglobinopátiák stb.);

8) az eritrociták anyagcserezavaraihoz kapcsolódó betegségek (hemolitikus vérszegénység stb.);

9) a bilirubin anyagcsere örökletes rendellenességei;

10) a fémanyagcsere örökletes betegségei (Konovalov-Wilson-kór stb.);

11) örökletes felszívódási zavarok az emésztőrendszerben (cisztás fibrózis, laktóz intolerancia stb.).

Tekintsük a jelenleg leggyakoribb és genetikailag legtöbbet vizsgált génbetegségeket.

Az aminosav-anyagcsere genetikai betegségei

Fenilketonúria (PKU) A. Fehling írta le először 1934-ben. A betegeknél a fenilalanin aminosav tirozinná való átalakulása károsodik a fenilalanin-hidroxiláz enzim aktivitásának éles csökkenése miatt. Ennek eredményeként a betegek vérében és vizeletében jelentősen megnő a fenilalanin tartalma. Ezenkívül a fenilalanin fenilpirovinsavvá alakul, amely neurotróp méreg, és megzavarja a mielinhüvely kialakulását a központi idegrendszer axonjai körül.

A betegség autoszomális domináns módon öröklődik. A fenilketonuriának számos formája ismert, amelyek a betegség lefolyásának súlyosságában különböznek egymástól. Ennek oka a gén 4 allélja és ezek kombinációi.

A fenilketonuriában szenvedő gyermek egészségesen születik, de az első hetekben az anyatejjel szervezetbe kerülő fenilalanin miatt fokozott izgatottság, görcsös szindróma, bőrgyulladásra való hajlam alakul ki, a betegek vizeletének és verejtékének jellegzetes „egér” szaga van. , de a PKU fő tünetei a görcsrohamok és az oligofrénia.

A legtöbb beteg szőke, világos bőrű és kék szemű, amit a melanin pigment elégtelen szintézise határoz meg. A betegség diagnózisát klinikai adatok, valamint a vizelet (fenil-piruvsav) és vér (fenilalanin) biokémiai elemzésének eredményei alapján állapítják meg. Ebből a célból néhány csepp vért szűrőpapíron kromatográfiás eljárásnak vetünk alá, és meghatározzuk a fenilalanin-tartalmat. Időnként kivágási tesztet alkalmaznak - 10 csepp 5% -os vas-triklorid és ecetsav oldatot adnak a gyermek 2,5 ml friss vizeletéhez. A kék-zöld szín megjelenése a betegség jelenlétét jelzi.

A fenilketonuria kezelési módja jelenleg jól kidolgozott. Ez abból áll, hogy a betegnek étrendet írnak fel (zöldségek, gyümölcsök, lekvár, méz) és speciálisan feldolgozott, alacsony fenilalanintartalmú fehérje-hidrolizátumokat (lofelac, ketonil, minafen stb.). Jelenleg a prenatális diagnosztikai módszereket fejlesztették ki. A korai diagnózis és a megelőző kezelés megakadályozza a betegség kialakulását.

Albinizmus (okulokután) A betegség hátterében a tirozináz enzim hiánya áll. A bőr, a haj, a szemek elszíneződése jellemzi, fajtól és életkortól függetlenül. A betegek bőre rózsaszín-vörös, egyáltalán nem napoz. Hajlamos rosszindulatú daganatokra. A haj fehér vagy sárgás. Az írisz szürkéskék, de a szemfenékről visszaverődő fény miatt rózsaszínes is lehet. A betegeket súlyos fotofóbia jellemzi, látásuk romlik, és nem javul az életkorral.

Károsodott szénhidrát-anyagcserével kapcsolatos génbetegségek

Ismeretes, hogy a szénhidrátok számos biológiailag aktív anyag részét képezik - hormonok, enzimek, mukopoliszacharidok, amelyek energetikai és szerkezeti funkciókat látnak el. A szénhidrát-anyagcsere megsértése következtében glikogénbetegség, galaktoszémia stb.

Glikogén betegség a glikogén - állati keményítő szintézisének és bomlásának megsértésével jár. A glikogén a glükózból képződik az éhezés során; Normális esetben visszaalakul glükózzá, és felszívódik a szervezetben. Ha ezeket a folyamatokat megsértik, egy személy súlyos betegségeket - különféle típusú glikogenózisokat - alakít ki. Ide tartozik a Gierke-kór, a Pompe-kór stb.

Glikogenózis (I típusú - Gierke-kór) . A májban, vesében és a bélnyálkahártyában lévő betegek nagy mennyiségű glikogént halmoznak fel. Glükózzá alakulása nem történik meg, mert. nincs glüko-6-foszfatáz enzim, amely szabályozza a vércukorszintet. Ennek eredményeként a betegnél hipoglikémia alakul ki, a glikogén felhalmozódik a májban, a vesékben és a bélnyálkahártyában. A Gierke-kór autoszomális recesszív módon öröklődik.

Közvetlenül a születés után a betegség fő tünetei a glikogén rohamok és a hepatomegalia (máj megnagyobbodás). A növekedési retardáció az 1. életévtől figyelhető meg. Jellemző a beteg megjelenése: nagy fej, "babaarc", rövid nyak, kiálló has. Ezenkívül orrvérzést, késleltetett fizikai és szexuális fejlődést, valamint izom hipotenziót figyeltek meg. Az intelligencia normális. A húgysav szintje emelkedik a vérben, így az életkorral köszvény is kialakulhat.

Kezelésként diétás terápiát alkalmaznak: gyakori étkezés, magas szénhidráttartalom és a zsírok korlátozása az étrendben.

Glikogenózis (II-es típusú - Pompe-kór) súlyosabb formában megy végbe. A glikogén felhalmozódik a májban és a vázizmokban, a szívizomban, a tüdőben, a lépben, a mellékvesékben, az érfalakban és a neuronokban.

1-2 hónap elteltével az újszülötteknél izomgyengeség, 1,4-glükozidáz-hiány alakul ki a májban és az izmokban. Ugyanebben az időszakban kardiomegalia (a szív megnagyobbodása) és makroglossia (a nyelv kóros megnagyobbodása) fordul elő. Gyakran a betegeknél a tüdőgyulladás súlyos formája alakul ki a légutakban felhalmozódó váladék miatt. A gyerekek életük első évében meghalnak.

A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. A gén a 17. kromoszóma hosszú karján található. A betegség diagnózisa már a gyermek születése előtt is lehetséges. Ebből a célból meghatározzák az 1,4-glükozidáz enzim aktivitását a magzatvízben és sejtjeiben.

A glikogenózis egyéb típusai (III-VII) is ismertek, amelyek általában megismétlik az első típus klinikai képét. Diagnózisukhoz speciális biokémiai vizsgálatokra van szükség.

Galaktozémia. Ezzel a betegséggel a galaktóz felhalmozódik a beteg vérében, ami számos szerv károsodásához vezet: máj, idegrendszer, szem stb. A betegség tünetei az újszülötteknél a tej bevétele után jelentkeznek, mivel a galaktóz a laktóz szerves része. tejcukor. A laktóz hidrolízise során glükóz és galaktóz képződik. Ez utóbbi szükséges az idegrostok mielinizációjához. Ha a szervezetben túl sok galaktóz van, az általában a galaktóz-1-foszfát-uridiltranszferáz enzim segítségével glükózzá alakul. Az enzim aktivitásának csökkenésével galaktóz-1-foszfát halmozódik fel, amely mérgező a májra, az agyra és a szemlencsére.

A betegség az élet első napjaitól kezdve emésztési zavarokkal, mérgezéssel (hasmenés, hányás, kiszáradás) nyilvánul meg. A betegeknél a máj megnagyobbodik, májelégtelenség és sárgaság alakul ki. Szürkehályog (a szemlencse elhomályosodása), mentális retardáció észlelhető. A boncoláskor az első életévben elhunyt gyermekeknél májcirrózist állapítottak meg.

A galaktózémia diagnosztizálásának legpontosabb módszerei a galaktóz-1-foszfát-uridiltranszferáz enzim aktivitásának meghatározása a vörösvértestekben, valamint a galaktóz vérben és vizeletben, ahol megemelkedik a szintje. A tej (galaktóz forrás) élelmiszerekből való kizárásával és a korai étrenddel a beteg gyermekek normálisan fejlődhetnek.

A galaktosémia öröklődési módja autoszomális recesszív. A gén a 9. kromoszóma rövid karján található.

Károsodott lipidanyagcserével kapcsolatos génbetegségek

A lipidek közé tartozik a koleszterin (koleszterin), trigliceridek, koleszterin-észterek, foszfolipidek, szfingolipidek stb.

Az örökletes lipidanyagcsere-betegségek (lipidózisok) két fő típusra oszthatók: 1) intracelluláris, amelyben a lipidek felhalmozódnak a különböző szövetek sejtjeiben, és 2) a vérben lévő lipoproteinek károsodott metabolizmusával járó betegségek.

A Gaucher-kór, a Niemann-Pick-kór és az amaurotikus idiotizmus (Tay-Sachs-kór) a lipidanyagcsere leggyakrabban tanulmányozott örökletes betegségei közé tartoznak.

Niemann-Pick betegség a szfingomielináz enzim aktivitásának csökkenése miatt. Ennek eredményeként a szfingomielin felhalmozódik a máj, a lép, az agy és a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben. Az idegsejtek degenerációja miatt az idegrendszer tevékenysége megzavarodik.

A betegségnek több olyan formája van, amelyek klinikailag különböznek egymástól (a neurológiai megnyilvánulások megjelenésének ideje, lefolyása és súlyossága). Mindazonáltal minden formánál vannak közös tünetek.

A betegség gyakran korai életkorban jelentkezik. A gyermeknek megnagyobbodott nyirokcsomói vannak, a has, a máj és a lép mérete; hányás, étkezés megtagadása, izomgyengeség, hallás- és látásvesztés. A gyermekek 20-30%-ánál cseresznye színű folt található a szem retináján (a „cseresznyekő” tünet). Az idegrendszer veresége a neuropszichés fejlődés elmaradásához, süketséghez, vaksághoz vezet. A fertőző betegségekkel szembeni rezisztencia jelentősen csökken. A gyerekek korán meghalnak.

A betegség öröklődése autoszomális recesszív. A szfingomielináz gén a 11-es kromoszómához van hozzárendelve.

A Niemann-Pick-kór diagnózisa a szfingomielin emelkedett szintjének kimutatásán alapul a vérplazmában és a cerebrospinális folyadékban. A perifériás vérben nagy, szemcsés, habos Pick-sejtek észlelhetők. A kezelés tüneti.

Amavrotikus idiotizmus (Tay-Sachs-kór) a lipidanyagcsere zavarával járó betegségekre is utal. Jellemzője a gangliozid lipid lerakódása az agy, a máj, a lép és más szervek sejtjeiben. Ennek oka a hexosaminidáz A enzim aktivitásának csökkenése a szervezetben. Ennek eredményeként az idegsejtek axonjai elpusztulnak.

A betegség az élet első hónapjaiban nyilvánul meg. A gyermek letargikussá, inaktívvá, közömbössé válik mások iránt. A szellemi fejlődés késése az intelligencia idiotizmus fokára csökkenéséhez vezet. Van izom hipotenzió, görcsök, jellegzetes tünete a "cseresznyegödör" a retinán. Az első életév végére jön a vakság. Ennek oka a látóidegek sorvadása. Később teljes mozdulatlanság alakul ki. A halál 3-4 éves korban következik be.

A betegség öröklődésének típusa autoszomális recesszív. A gén a 15. kromoszóma hosszú karján található.

nagy ajkakkal és nyelvvel rendelkező arcok, köldök- és lágyéksérv, szívhibák, a normától elmaradó mentális fejlődési zavarok.

A betegség öröklődésének típusa autoszomális recesszív. A gén a 4-k kromoszóma rövid karján van feltérképezve.

Összességében a mukopoliszacharidózisok 8 fő típusát különböztetjük meg, a különböző enzimek aktivitásának csökkenésétől és a klinikai tünetek jellemzőitől függően. A betegség típusának meghatározásához megvizsgálják a savas glikozaminoglükánok biokémiai paramétereit a betegek vérében és vizeletében.

Kezelés: diétaterápia, gyógytorna (elektroforézis, magnetoterápia, masszázs, gyógytorna stb.), hormonális és kardiovaszkuláris szerek.

A purin anyagcsere génbetegségei

köszvény (gr. podagra, szó szerint - lábcsapda, púsból, genitív podós - láb és ágra - fogás, vadászat) egy heterogén eredetű betegség, amelyre jellemző, hogy az urátkristályok nátrium-monourát vagy húgysav formájában rakódnak le a szervezet különböző szöveteiben. test. Az előfordulás alapja a húgysav felhalmozódása és a vesék általi kiválasztásának csökkenése, ami az utóbbi koncentrációjának növekedéséhez vezet a vérben (hiperurikémia). Klinikailag a köszvény visszatérő akut ízületi gyulladásban és köszvényes csomópontok kialakulásában nyilvánul meg - tophi. A betegség gyakrabban fordul elő férfiaknál, de az utóbbi időben nőtt a betegség előfordulása a nők körében, az életkorral növekszik a köszvény előfordulása. A kezeléshez olyan gyógyszereket használnak, amelyek befolyásolják a betegség patogenetikai mechanizmusát, valamint a tüneti kezelésre szolgáló gyógyszereket.

Génzavarok a pajzsmirigyhormonok bioszintézisében.

Pajzsmirigy alulműködés. Ezt a betegséget a pajzsmirigy működésének csökkenése okozza. Kialakulhat a pajzsmirigy károsodása - primer hypothyreosis, a pajzsmirigy működését szabályozó hypothalamus-hipofízis régió károsodása - másodlagos hypothyreosis következtében. A hypothyreosis lehet veleszületett vagy szerzett.

Az elsődleges veleszületett hypothyreosis a pajzsmirigy hiányában vagy fejletlenségében fordul elő méhen belüli fejlődési rendellenesség vagy a pajzsmirigyhormonok szintézisének genetikai hibája miatt.

A születés utáni veleszületett pajzsmirigy alulműködés a következőkben nyilvánul meg: újszülöttek elhúzódó sárgasága, székrekedés, rossz szopás, csökkent motoros aktivitás. A jövőben jelentős növekedési retardáció, beszédfejlődési zavar, halláskárosodás, mentális retardáció (kreténizmus) lép fel.

A hypothyreosis megnyilvánulásai sokoldalúak, az egyéni tünetek nem specifikusak:

Elhízás, testhőmérséklet csökkenés, hidegrázás - állandó hidegérzet az anyagcsere lassulása miatt, a bőr sárgasága, hiperkoleszterinémia, korai érelmeszesedés; - myxedemás ödéma: duzzanat a szem körül, fognyomok a nyelven, orrlégzési nehézség és halláscsökkenés (az orr és a hallócső nyálkahártyájának duzzanata), rekedt hang; - álmosság, a mentális folyamatok (gondolkodás, beszéd, érzelmi reakciók) lassúsága, memóriazavar, polyneuropathia; - légszomj, különösen séta közben, hirtelen mozdulatok, fájdalom a szív területén és a szegycsont mögött, myxedema szív (csökkent szívfrekvencia, megnövekedett szívméret), szívelégtelenség, hipotenzió; - hajlam székrekedésre, hányingerre, puffadásra, májmegnagyobbodásra, epeúti diszkinéziára, epehólyagra; - vérszegénység; - szárazság, törékenység és hajhullás, törékeny körmök keresztirányú és hosszanti barázdákkal; - menstruációs rendellenességek nőknél.

A kötőszöveti anyagcserezavarok genetikai betegségei (Marfan-kór, mukopoliszacharidózisok stb.)

Marfan szindróma autoszomális domináns rendellenességet példáz , amelyet nagy penetrancia és eltérő expresszivitás jellemez. Gyakorisága 1:10 000. Az először 1886-ban leírt Marfan-szindróma a kötőszövet általános elváltozása. Ma már ismeretes, hogy a betegség hátterében a fibrillin gén mutációja áll, amely fehérje a kötőszövet része, és biztosítja annak rugalmasságát. A gén a 15. kromoszómán található a 15q21.1 régióban. A klinikai kép három testrendszer vereségét emeli ki: a mozgásszervi, a szív- és érrendszeri és a látószervek. Minden betegnek jellegzetes megjelenése van: magas, aszténikus testalkatú.

A váz- és izomrendszeri betegségek közé tartoznak az aránytalanul hosszú ujjak (arachnodactyly vagy "pókok" ujjak), a dolichocephalic koponya, a mellkas deformitása (tölcsér alakú vagy nyelvű), a gerinc görbülete (gerincferdülés, kyphosis), az ízületek hipermobilitása, lapos láb (X.1. ábra). ) . A kardiovaszkuláris rendszer részéről a legjellemzőbb a mitrális billentyű prolapsus, az aorta kitágulása a felszálló vagy hasi régióban aneurizma kialakulásával. A látószervek patológiája nagy rövidlátás formájában a lencse subluxációjával (vagy elmozdulásával), az írisz heterokróniájával (különböző színekkel) jár. Gyakran észlelnek inguinális, femorális, rekeszizomsérvet. Ritka esetekben a vesék kihagyását, tüdőtágulást, halláskárosodást és süketséget írnak le. A betegek mentális és mentális fejlődése megfelel a normának. Az életre és a várható élettartamra vonatkozó prognózist a szív- és érrendszer károsodásának mértéke határozza meg.

Vízköpőzés(szinonimája: Pfaundler-kór - Gurler, lipochondrodystrophia, chondroosteodystrophia) ritka örökletes betegség, amelyet a lipid- és mukopoliszacharid-anyagcsere károsodása okoz. Az anyagcserezavarok következtében nagy molekulájú lipoid-poliszacharid komplexek halmozódnak fel az agy, a retina, a perifériás idegek, a máj, a lép és más szervek sejtjeiben. Jellemző a vízköpős gyermek megjelenése: tipikus elváltozások a koponya konfigurációjában („toronykoponya”), durva arcvonások, lógó homlok, beesett orrnyereg, széles orrlyukak, megvastagodott ajkak, szétnyíló száj, nagy nyelv, deformált fülcsontok. A törzs lerövidült, a mellkas tölcsér alakú. Köldök-, inguinalis-scrotális sérv megállapítható; a máj, a lép megnagyobbodása; a szaruhártya elhomályosodása, kyphosis a mellkasi gerinc alsó részén; a mukopoliszacharidok fokozott kiválasztódása a vizeletben. Ezeknek a betegeknek csökkent a látása és hallása. Az életfolyamat során a szaruhártya homályosodása alakul ki.

Gén metabolikus rendellenességek az eritrocitákban

Ebbe a csoportba tartoznak azok a betegségek, amelyek leggyakrabban az eritrociták élettartamának lerövidülésével, valamint a vérszintjének csökkenésével járnak. A hemoglobin a vörösvérsejtek fő fehérje. Jelenleg jól tanulmányozzák molekulájának aminosavszekvenciáját és szerkezetét. A hemoglobin vizsgálata egy örökletes betegség, a sarlósejtes vérszegénység felfedezésével kezdődött. Kimutatták, hogy a sarlósejtes hemoglobin molekuláris szerkezete eltér a normáltól.

Az elektroforézis módszerek fejlesztésével a hemoglobin több mint 400 változatát azonosították, és ezek teljes aminosavsorrendjét megfejtették. Megállapítást nyert, hogy a humán hemoglobin molekula 4 polipeptid láncból áll (b, c, d, e). Az emberi hemoglobin legtöbb fajtája azonos b-láncokkal rendelkezik, és más láncokban különbözik. Egy adott területen minden globinlánchoz egy nem fehérje természetű molekula kapcsolódik - hemocsoportok vagy drágakövek. A négy globinlánc a drágakövekkel együtt alkotja a funkcionális hemoglobin molekulát, amely oxigént szállít a tüdőből a szövetekbe.

A globin molekula 141-146 aminosavból áll, amelyek szigorúan meghatározott sorrendben vannak elrendezve. A fehérjében lévő aminosav-szekvenciát elsődleges szerkezetének nevezzük. A polipeptidláncban a szomszédos monomerek térbeli elrendeződését másodlagos szerkezetnek, a fehérje alegységek háromdimenziós konfigurációját harmadlagos szerkezetnek nevezzük. A hemoglobin kvaterner szerkezete egy működő molekula összetételében négy alegység kölcsönös szerveződésében valósul meg.

Gyermekeknél és felnőtteknél a hemoglobin domináns típusa a HbA, amely két b- és két b-láncból áll (a c), az összes hemoglobin b-lánca azonos. A b- és b-láncok sok aminosavban különböznek egymástól. Minden felnőtt 2-3% HbA2 hemoglobinnal rendelkezik. A rá jellemző d-lánc 10 aminosavban különbözik a β-lánctól. Születés után minden gyermekben van kis mennyiségű (kevesebb, mint 1%) magzati hemoglobin HbF. A d-lánc jelentősen eltér a β-láncoktól. A g-láncok szintézise az embrióban elsősorban a májban és a lépben történik, de szintetizálódhatnak a csontvelői sejtekben is. A -láncban pedig éppen ellenkezőleg, főként a csontvelő sejtjeiben szintetizálódnak.

Minden normál emberi hemoglobinnak azonos háromdimenziós szerkezete van, amely optimális az oxigénszállításhoz.

Az egyes globinláncok aminosavszekvenciáját a génje kódolja, csakúgy, mint a nem fehérje hemocsoport szintézisét.

Az emberben a globin gének egy többgénes családot alkotnak, és két klaszter kromoszómáin helyezkednek el (A klaszterek bizonyos lókuszokon elhelyezkedő gének csoportja, amelyeket közös funkciók egyesítenek.) - egy b-klaszter 25 000 bázispárt foglal el a rövid karban. 16. kromoszóma. Az r-v-d-gének családja a 11. kromoszóma rövid karjában található (60 000 bp)

Az eritrociták és a hemoglobin mutációi következtében emberi örökletes betegségek lépnek fel - hemolitikus anémia és hemoglobinopátiák.

A hemolitikus anémiák közé tartoznak a hemoglobinszint csökkenése és a vörösvértestek élettartamának csökkenése által okozott betegségek. Ezenkívül a betegség okai lehetnek:

1) Az eritrocita membrán megsértése.

2) Az eritrocita enzimek aktivitásának megsértése (enzimek, a pentóz-foszfát ciklus glikolízise stb.).

3) A hemoglobin szerkezetének vagy szintézisének megsértése.

A fémanyagcsere genetikai betegségei

A Wilson-Konovalov-kór (hepatocerebralis dystrophia, hepatolentikuláris degeneráció, Westphal-Wilson-Konovalov-kór) a rézanyagcsere veleszületett rendellenessége, amely a központi idegrendszer és a belső szervek súlyos örökletes betegségeihez vezet.

Az óvodás és iskolás korú májcirrózisban szenvedő betegek 5-10% -ánál diagnosztizálták. A betegség autoszomális recesszív módon terjed. Az ATP7B gén, amelynek mutációi okozzák a betegséget, a 13. kromoszómán (13q14-q21 régió) található.

A hemokromatózis (pigmentált cirrhosis, brómdiabemt) egy örökletes, genetikailag meghatározott betegség, amely a vas anyagcseréjének megsértésével nyilvánul meg, és felhalmozódik a szövetekben és szervekben. A vas felszívódik az élelmiszerekből, és túlzottan felhalmozódik a szervekben és szövetekben: májban, hasnyálmirigyben, szívizomban, lépben, bőrön, belső elválasztású mirigyekben és más helyeken. A vas túlzott felhalmozódása a szervezetben számos betegség kialakulását provokálhatja: májcirrózis, szívelégtelenség, cukorbetegség, ízületi gyulladás.

örökletes felszívódási zavarok az emésztőrendszerben (cisztás fibrózis, laktóz intolerancia stb.).

A leggyakoribb autoszomális recesszív rendellenesség az cisztás fibrózis(hasnyálmirigy cisztofibrózisa).

Gyakorisága az újszülöttek körében az európai lakosság körében 1:2500. A betegséget a külső elválasztású mirigyek általános elváltozása okozza. A cisztás fibrózis gén a 7. kromoszómán található. Ez a gén szabályozza a transzmembrán vezetőképesség-szabályozónak nevezett fehérje szintézisét.

A betegség patogenezise annak a ténynek köszönhető, hogy a transzmembrán szabályozó (az elsődleges géntermék) szintézisének hiányában a hámsejtekben a klorid transzport megszakad. Ez a kloridok túlzott kiválasztódásához vezet, ami a hasnyálmirigy sejtjeiben, a hörgőkben és a gyomor-bél traktus nyálkahártyájában sűrű nyálka túlzott elválasztását eredményezi. A hasnyálmirigy kiválasztó csatornái eltömődnek, a nyálka nem ürül, ciszták képződnek. A hasnyálmirigy enzimei nem lépnek be a bél lumenébe. A nyálka túltermelése a hörgőfában a kis hörgők elzáródásához és az azt követő fertőzéshez vezet. Hasonló folyamatok alakulnak ki az orrmelléküregekben és a herék tubulusaiban. A verejtékfolyadékban megnő a nátrium- és klórionok koncentrációja, ami a fő diagnosztikai laboratóriumi vizsgálat.

Különböztesse meg a cisztás fibrózis következő klinikai formáit: vegyes (tüdő-bélrendszeri - a betegek 65-75% -ánál megfigyelhető); túlnyomórészt pulmonalis (15-20%-ban); túlnyomórészt intestinalis (5-10%-ban); meconium ileus (legfeljebb 5%); törölt és abortív formák (jelentéktelen arányban).

A gyakorlatban leggyakrabban vegyes formákkal kell számolni. A betegség első tünetei általában az élet első évében jelentkeznek, akut légúti vírusfertőzés hátterében, és paroxizmális, rögeszmés köhögés, elzáródás és gyulladás jellemzi a tüdőben. A visszatérő krónikus fertőző-gyulladásos folyamatot bonyolítja az évente többször előforduló gennyes-elzáródásos bronchitis, tüdőgyulladás. A másodlagos változások közé tartozik a bronchiectasis, a tüdőtágulat, a pneumosclerosis, a cor pulmonale. Ezzel párhuzamosan a gyermekeknél a gyomor-bél traktus tünetei vannak. Az emésztési zavarok elégtelen súlygyarapodásban, puffadásban, bőséges, bűzös székletben nyilvánulnak meg zsírkeverékkel. A gyerekeknél megmarad az étvágy. A jövőben a máj részt vesz a kóros folyamatban (zsíros infiltráció, kolesztatikus hepatitis, cirrhosis).

A meconium ileus a betegség veleszületett formája, amely a születést követő első napon a meconium váladék hiányában és a teljes bélelzáródás klinikájában nyilvánul meg. A betegség ezen formájával a vékonybél hurkaiban sűrű és viszkózus eredeti széklet (meconium) halmozódik fel a tripszin hiánya miatt. És ha egészséges gyermekeknél a meconium a születés után 1-2 nappal távozik, akkor a cisztás fibrózisban szenvedő újszülötteknél a meconium nem fordul elő. Ebben a tekintetben a gyermek nyugtalan lesz, nyafog, nem hajlandó tejet venni. Az újszülöttnek puffadása és gyakori regurgitációja van (epe van a hányásban). 1-2 nap elteltével a gyermek általános közérzete jelentősen romlik, a szervezet mérgezésének jelei jelennek meg (a bőr sápadt, az érrendszeri mintázat kifejezett a bőrön). A gyermekeknél tachycardia, puffadás és légszomj van. A betegség ezen formáját röntgen segítségével lehet diagnosztizálni, amely tüskék jelenlétét mutatja a vékonybél hurkaiban. A betegség ezen formájának szövődményei a bélperforáció a peritonitis kialakulásával, valamint az elhúzódó tüdőgyulladás.

A bronchopulmonáris formát (légzési) kezdetben olyan tünetek jellemzik, mint: a bőr sápadtsága, általános gyengeség és levertség, gyenge súlygyarapodás normál étvágy mellett. A betegség lefolyásának súlyos formája esetén a betegek az első napoktól kezdve fájdalmas köhögést tapasztalnak, amely a szamárköhögés alatti köhögéshez hasonlít. Köhögéskor köpet választódik ki, néha nyálkahártyával. A hörgőváladék magas viszkozitása miatt a kis hörgők és hörgők elzáródnak, ami tüdőtágulást és atelektázist eredményez. A betegség súlyos formájában szenvedő gyermekeknél nemcsak a hörgők, hanem a tüdő is érintettek, ami a tüdőgyulladás elhúzódó formájának kialakulásához vezet a szövetek gennyes gyulladásának (tályogok) kialakulásával. A betegség bronchopulmonalis formájának tünetei: a bőr sápadtsága, zihálás, hányinger, hányás, a test mérgezése, légszomj, étvágytalanság, fogyás, az aktív tevékenység korlátozása, néha a betegség kíséri. a testhőmérséklet emelkedésével. A cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél az "ék alakú" típusú szegycsont deformációja, valamint a "dobverő" típusú ujjak falángjai deformálódnak. A betegség ezen formájának szövődményei: tüdővérzés, pneumoszklerózis, arcüreggyulladás, orrpolipok, mandulagyulladás.

A betegség intesztinális formájának tüneteit a szekréciós elégtelenség és a bél enzimatikus aktivitásának megsértése okozza. A betegség tünetei különösen akkor kezdenek megjelenni, amikor a csecsemőket mesterséges táplálásra vagy kiegészítő táplálékok bevezetésére helyezik át. A betegség tünetei: puffadás, gázfelhalmozódás, szájszárazság, csökkent izomtónus, hasi fájdalom, megnövekedett székletmennyiség (a napi szükséglet két-nyolcszorosa). A cisztás fibrózis bélformájában szenvedő gyermekek 10-20%-ánál végbélsüllyedés figyelhető meg cserepre ültetéskor. A betegség ezen formájának szövődményei: nyombélfekély, fekélyes folyamat a vékonybélben, bélelzáródás, pyelonephritis, diabetes mellitus, urolithiasis, cholestasis.

A betegség vegyes formájának tünetei közé tartoznak mind a bél-, mind a tüdőformák tünetei. A cisztás fibrózis ezen formája a legsúlyosabb. A cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek életének első heteitől kezdve: tüdőgyulladás, súlyos bronchitis, bélrendszeri szindrómák, étkezési zavarok, elhúzódó köhögés. A bronchopulmonalis rendszer fokozatosan változik. Kezdetben száraz köhögés, légszomj jelentkezik. A betegség ezen szakasza akár 10 évig is eltarthat. Ezután krónikus hörghurut alakul ki, köhögés köpet ürítéssel, súlyos légszomj, az ujjak falángjainak deformációja. Ennek a szakasznak az átlagos időtartama 2-15 év. Ezután szövődmények alakulnak ki a tüdőben (pneumofibrosis, légzési elégtelenség, pneumoszklerózis, szívelégtelenség). A betegség ezen szakasza 3-5 évig tart. Ezután súlyos szív-légzési elégtelenség alakul ki, amely néhány hónapon belül a beteg halálához vezet.

A gyermekek szellemi fejlődése nem szenved. Az élet prognózisa a betegség minden formája esetén kedvezőtlen. Jelenleg a vegyes formájú betegek ritkán élnek 20 évnél tovább.