Was sind menschliche erbkrankheiten. Klassifikation von Erbkrankheiten

Je nach Anzahl der beteiligten Loci können Erbkrankheiten mono- und polygen sein. Letztere sind in der Regel Krankheiten mit erblicher Veranlagung.

Die Nosologisierung von Genkrankheiten basiert auf einem Mutationsmerkmal. Unterschiedliche Mutationen am selben Ort können unterschiedliche klinische Formen hervorrufen. Beispielsweise werden klinisch unterschiedliche Formen wie Duchenne-Myopathie (pseudohypertrophe Myopathie) und Becker (X-chromosomale pseudohypertrophe benigne Myopathie) durch Mutationen unterschiedlicher Länge in einem Gen verursacht, das für die Synthese des Dystrophin-Proteins verantwortlich ist.

Monogene Krankheiten werden in voller Übereinstimmung mit den Mendelschen Gesetzen vererbt. Je nach Art der Vererbung werden verschiedene Gruppen von Genkrankheiten unterschieden: autosomal-dominant; autosomal rezessiv; X-chromosomal (dominant und rezessiv); Y-gebunden; mitochondrial. Es muss daran erinnert werden, dass Dominanz und Rezessivität Merkmale des Phänotyps sind, nicht des Genotyps.

Die Erfolge der Humanmolekulargenetik haben zur Entdeckung einer weiteren Gruppe von Krankheiten geführt, die hinsichtlich der Art der Vererbung nicht in die klassischen Typen passen. Trotz ihrer genetischen Natur folgt ihre Übertragung von Generation zu Generation nicht den Gesetzen von Mendel. Diese Gruppe wird Krankheiten mit der Erweiterung von Trinukleotid-Wiederholungen genannt.

Krankheiten mit autosomal-dominanter Vererbungsart zeichnen sich dadurch aus, dass es für ihre Entwicklung ausreicht, das mutierte Allel von einem Elternteil zu erben. Die meisten Krankheiten dieser Art sind durch solche pathologischen Zustände gekennzeichnet, die die menschliche Gesundheit nicht ernsthaft schädigen und in den meisten Fällen seine Fähigkeit, Nachkommen zu haben, nicht beeinträchtigen. Stammbäume solcher Personen, insbesondere derjenigen, die in der Vergangenheit beschrieben wurden, als es viele Kinder in Ehen gab, ermöglichten es, die meisten zu ermitteln typische Merkmale autosomal dominanter Formen der erblichen Pathologie.

1. Die Krankheit tritt in jeder Generation des Stammbaums auf, was als vertikale Übertragung der Krankheit bezeichnet wird.
2. Das Verhältnis von Kranken und Gesunden nähert sich 1:1.
3. Bei gesunden Kindern kranker Eltern sind alle Kinder gesund.
4. Das Verhältnis von kranken Jungen und Mädchen ist gleich.
5. Betroffene Männer und Frauen übertragen die Krankheit gleichermaßen auf Jungen und Mädchen.
6. Je stärker die Krankheit die Fortpflanzung beeinträchtigt, desto größer ist der Anteil sporadischer Fälle („Neumutationen“).
7. Homozygote, bei denen die Erkrankung meist schwerer verläuft als bei Heterozygoten, können von zwei betroffenen Elternteilen geboren werden.

Dominant vererbte Zustände sind durch Polymorphismus klinischer Manifestationen nicht nur in verschiedenen Familien, sondern auch zwischen Mitgliedern derselben Familie gekennzeichnet. Beispielsweise können bei Neurofibromatose einige Patienten in der Familie mehrere Neurofibrome haben, während andere möglicherweise nur einzelne Hautmanifestationen haben. Ein Merkmal einer Reihe dominanter Krankheiten ist die große Variabilität im Zeitpunkt ihres Auftretens, selbst innerhalb derselben Familie. Ein gutes Beispiel ist Chorea Huntington. Altersbedingte Manifestationen seiner ersten Anzeichen sind durch eine Normalverteilung mit der größten Manifestation um etwa 40 Jahre gekennzeichnet.

Bei schweren Zuständen, wenn die Fähigkeit der Patienten, Nachkommen zu haben, reduziert ist, sind Stammbäume nicht typisch, sowie in Fällen, in denen die Mutation zum ersten Mal in Keimzellen auftritt (sporadische Fälle).

Die häufigsten Generkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang sind: Morbus Recklinghausen (Neurofibromatose), Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom (imperfekte Desmogenese), Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta, myotone Dystrophie.

Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang treten bei Individuen nur im homozygoten Zustand auf. Heterozygote unterscheiden sich phänotypisch (klinisch) nicht von gesunden Individuen mit zwei normalen Allelen.

Seltene autosomal-rezessive Erkrankungen sind gekennzeichnet durch:

1. Eltern sind normalerweise gesund;
2. je mehr Kinder in der Familie sind, desto häufiger gibt es mehr als ein krankes Kind;
3. je seltener das mutierte Gen in der Bevölkerung vorkommt, desto häufiger sind die Eltern eines kranken Kindes Blutsverwandte;
4. wenn beide Ehepartner krank sind, sind alle Kinder krank;
5. in der Ehe eines Patienten mit einem gesunden werden gesunde Kinder geboren (wenn der gesunde nicht heterozygot ist);
6. in der Ehe eines Patienten mit einem Träger eines mutierten Allels wird die Hälfte der kranken Kinder geboren, was eine dominante Vererbung (Pseudodominanz) imitiert;
7. beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.

Am häufigsten sind Ehen, in denen beide Elternteile heterozygot sind. Die Segregation der Nachkommen entspricht dem Mendelschen Verhältnis - 1 (gesund): 2 (heterozygot): 1 (krank). Das Risiko, in einer solchen Ehe ein krankes Kind zu bekommen, liegt bei 25 %. Die geringe Anzahl von Kindern in modernen Familien macht es schwierig, die rezessive Natur der Krankheit festzustellen, aber sie kann durch zwei Umstände erklärt werden:

1) die Geburt eines Kindes in Blutsverwandtschaft und 2) der Nachweis eines biochemischen Defekts bei beiden Elternteilen, wenn der primäre biochemische Defekt bei der Krankheit bekannt ist.

Ehen, in denen beide Eltern homozygot sind, sind sehr selten. Selbstverständlich sind alle Kinder in diesen Familien homozygot, d.h. krank. In jenen Familien, in denen gesunde Kinder kranker Eltern geboren wurden, zum Beispiel Albinos, wurde diese Diskrepanz durch Mutationen in verschiedenen Genen erklärt. Solche Kinder sind doppelt heterozygot.

Ehen von Heterozygoten (gesund) mit Homozygoten (krank) finden sich hauptsächlich unter Blutsverwandtschaftsehen.

Die typischsten Krankheitsformen mit autosomal-rezessivem Erbgang sind Galaktosämie, hepatozerebrale Dystrophie (Wilson-Konovalov-Krankheit), tapeto-retinale Degeneration, Mukopolysaccharidosen (nicht alle Typen).

Krankheiten mit X-chromosomal dominantem Erbgang. Die Merkmale der Vererbung dieser Krankheiten sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass Frauen 2 X-Chromosomen und Männer 1 haben. Daher ist eine Frau, die ein pathologisches Allel von einem ihrer Eltern geerbt hat, heterozygot und ein Mann hemizygot. Bei dieser Art der Vererbung sind die Hauptmerkmale von Stammbäumen wie folgt:

1. sowohl Männer als auch Frauen sind betroffen, aber es gibt 2-mal mehr kranke Frauen als Männer;
2. kranke Frauen geben das pathologische Allel im Durchschnitt an die Hälfte ihrer Söhne und die Hälfte ihrer Töchter weiter;
3. ein kranker Mann gibt das pathologische Allel an alle seine Töchter weiter und nicht an seine Söhne, da sie von ihrem Vater ein Y-Chromosom erhalten;
4. Im Durchschnitt erkranken Frauen leichter (sie sind heterozygot) als Männer (sie sind hemizygot). Die Krankheit ist bei heterozygoten Frauen variabler.

Vitamin D wird X-chromosomal dominant vererbt (hereditäre Hypophosphatämie). Wenn die Krankheitsformen im hemizygoten Zustand schwerwiegend und tödlich sind (Pigmentinkontinenz, orofaziales Fingersyndrom, Herdhaut), sterben alle Jungen. Nur Mädchen sind krank.

Erkrankungen mit X-chromosomal rezessivem Erbgang sind selten. Gleichzeitig sind Frauen fast immer heterozygot, d.h. sind phänotypisch normal (gesund) und Träger. Nur Männer sind krank. Die charakteristischen Merkmale von Krankheiten dieser Art sind je nach Verletzung der Fortpflanzung unterschiedlich.

Im Falle einer Verletzung der Fortpflanzung (Duchenne-Muskeldystrophie, testikuläres Feminisierungssyndrom) werden die folgenden Anzeichen in den Stammbäumen offenbart:

1. nur Jungen sind krank;
2. etwa 2/3 der Patienten stammen von Trägermüttern, 1/3 - aufgrund neuer Mutationen im X-Chromosom der Mutter;
3. In Erbfällen können kranke Jungen kranke Brüder und Onkel mütterlicherseits haben. Neumutationen sind sporadisch oder Einzelfälle; Schwestern von kranken Brüdern in Erbfällen haben eine 50%ige Chance, auch Trägerinnen des pathologischen Allels zu sein;
4. solche Trägerschwestern geben das Gen an die Hälfte der Söhne (sie sind krank) und die Hälfte der Töchter (sie sind Träger) weiter;
5. Gesunde Männer übertragen keine Krankheiten.

In Abwesenheit von Fortpflanzungsstörungen (Hämophilie A und B, G-6-PD-Mangel) sind die folgenden Merkmale des Stammbaums charakteristisch:

1. der Anteil der Erbfälle ist höher als 2/3;
2. kranke Männer geben das pathologische Allel an alle ihre Töchter und keinen ihrer Söhne weiter;
3. alle phänotypisch normalen Töchter betroffener Männchen sind Trägerinnen;
4. in der Ehe einer Trägerin mit einem kranken Mann sind die Töchter zur Hälfte krank, die Hälfte Träger, die Söhne zur Hälfte krank, die Hälfte gesund;
5. Manchmal können heterozygote Frauen aufgrund einer zufälligen Heterochromatinisierung eines Chromosoms mit einem normalen Allel in allen oder fast allen Zellen krank werden.

X-chromosomal-rezessive Erkrankungen umfassen Hämophilie, Duchenne-Muskeldystrophie, Gunther-Syndrom (Mukopolysaccharidose Typ II), Lesch-Nyhan-Syndrom (Hyperurikämie).

Y-gebundene Art der Vererbung. Lange Zeit wurde angenommen, dass das Y-Chromosom nur heterochromatische Regionen (ohne Gene) enthält. Neueste Forschungen haben es ermöglicht, eine Reihe von Genen auf dem Y-Chromosom nachzuweisen und zu lokalisieren, ein Gen, das die Entwicklung der Hoden bestimmt, für die Spermatogenese verantwortlich ist (Azoospermiefaktor), das Wachstum von Körper, Gliedmaßen und Zähnen steuert . Die Ohrbehaarung wird von einem Gen auf dem Y-Chromosom kontrolliert. Auf diesem Schild können Sie sehen Charakterzüge Y-Linked-Übertragungstyp. Die Eigenschaft wird an alle Jungen weitergegeben. Natürlich können pathologische Mutationen, die die Hodenbildung oder die Spermatogenese betreffen, nicht vererbt werden, da diese Personen unfruchtbar sind.

Mitochondriale Vererbung. Jedes Mitochondrium hat ein kreisförmiges Chromosom. Es hat 16.569 Basenpaare. Mutationen verschiedener mitochondrialer Gene wurden beschrieben. Genmutationen in der mitochondrialen DNA wurden bei Optikusatrophie (Leber-Atrophie), mitochondrialen Myopathien und progressiver Ophthalmoplegie gefunden.

Mitochondrien werden mit dem Zytoplasma von Eizellen übertragen. Spermien haben keine Mitochondrien, da das Zytoplasma während der Reifung männlicher Keimzellen eliminiert wird.

Die mitochondriale Vererbung ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

• die Krankheit wird nur von der Mutter übertragen;
• sowohl Mädchen als auch Jungen sind krank;
• kranke Väter geben die Krankheit nicht an ihre Töchter oder Söhne weiter.

Trinukleotid-Wiederholungs-Expansionskrankheiten.

In einigen Genen wird normalerweise eine unterschiedliche Anzahl von Trinukleotid-Wiederholungen beobachtet. Dieses strukturelle Merkmal des Gens führt zu keiner Änderung der Funktion des Gens und ist in seiner Lokalisation konstant. Die Variationsbreite zwischen verschiedenen Personen bei solchen Wiederholungen, auch unter Verwandten, kann groß sein (von einzeln bis zu Dutzenden). Eine Erhöhung der Wiederholungszahl über einen bestimmten Wert hinaus führt jedoch zu einer Störung der Genfunktion, d.h. Verletzung der Synthese des Primärprodukts. Die Essenz der Mutation wird in solchen Fällen auf die Erweiterung (Erhöhung der Anzahl) von Trinukleotid-Wiederholungen reduziert. Dies tritt bei der Meiose bei einem der Elternteile auf, ist jedoch nicht konstant, was der Grund für die nicht-Mendelsche Natur der Vererbung ist. Die Gründe für diese Expansion sind nicht klar.

Als Beispiel für diese Gruppe von Generkrankungen beschreiben wir die Ätiologie des Martin-Bell-Syndroms. Ein anderer Name für das Syndrom ist geistige Behinderung mit einem fragilen X-Chromosom. In der 5'-untranslatierten Region des Gens (sie wird als FMR-1 bezeichnet) wurde eine Instabilität in der Anzahl der CGG-Trinukleotid-Wiederholungen gefunden. Normalerweise variiert die Anzahl der Wiederholungen zwischen 6 und 42. Wenn es 50-200 sind, dann ist dies eine Prämutation. In Fällen, in denen die Anzahl der Wiederholungen 200 überschreitet (manchmal steigt ihre Anzahl auf 2000), entwickelt sich die Krankheit. Gleichzeitig zeigte sich eine Regelmäßigkeit: Je mehr Wiederholungen, desto schwerer die Erkrankung. Das Gen für diese Krankheit befindet sich auf dem X-Chromosom. Die Krankheit kann sich sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen entwickeln, letztere sind jedoch 2-3 mal seltener und milder im Verlauf. Das Wachstum der Expansion von Generation zu Generation erklärt das Phänomen der Antizipation, d.h. erhöhte klinische Manifestation der Krankheit in nachfolgenden Generationen.

Es sind bereits 10 Erbkrankheiten bekannt, die durch die Expansion von Trinukleotid-Repeats verursacht werden (myotone Dystrophie, Chorea Huntington, spinal-zerebelläre Ataxie usw.).

Genetische Heterogenität. Die Ähnlichkeit des Krankheitsbildes von Generkrankungen weist noch nicht auf deren ätiologische Homogenität hin. Sie können auf Mutationen an verschiedenen Loci zurückzuführen sein. Diese Eigenschaft von Genkrankheiten wird als genetische Heterogenität bezeichnet. Als Beispiele für solche Erkrankungen können Ehlers-Danlos-Syndrome, Mukopolysaccharidosen, nicht-sphärozytäre hämolytische Anämien dienen. Genetische Heterogenität, d.h. Das Vorhandensein einzelner nosologischer Formen in einer Gruppe klinisch ähnlicher Krankheiten kann unter Berücksichtigung der folgenden Unterschiede erkannt werden:

1. phänotypisch (detaillierter Vergleich des Krankheitsbildes),
2. biochemisch (verschiedene Störungen Stoffwechsel),
3. genetisch (verschiedene Vererbungsarten und Verkettungsgruppen),
4. physiologisch.

Klinischer Polymorphismus von Genkrankheiten. Dieselben Formen von Genkrankheiten sind nicht nur interfamiliär, sondern auch intrafamiliär durch klinischen Polymorphismus gekennzeichnet, wenn kein Zweifel an der gleichen Art von Mutationen besteht. Solche Variationen sind zum Teil auf Unterschiede in der Umgebung zurückzuführen, in der sich ein Individuum entwickelt, einschließlich im Uterus, und zum Teil auf Unterschiede in den Genomen von Individuen. Das Genom jeder Person ist höchst einzigartig. Eine unterschiedliche genotypische Umgebung schafft unterschiedliche Bedingungen für die Manifestation der Wirkung eines mutierten Allels aufgrund der Wechselwirkung von Genen, insbesondere der Wirkung von Modifikatorgenen.

Der klinische Polymorphismus von Genkrankheiten wird durch den unterschiedlichen Zeitpunkt des Ausbruchs der Krankheit, die Schwere und Vielfalt der Symptome, den Grad des Fortschreitens und den Zeitpunkt des Todes belegt.

CHROMOSOMERKRANKUNGEN- eine große Gruppe klinisch unterschiedlicher pathologischer Zustände, deren ätiologischer Faktor chromosomale oder genomische Mutationen sind. Der menschliche Chromosomensatz besteht aus 22 Paaren von Autosomen und einem Paar Geschlechtschromosomen. Frauen haben zwei X (XX)-Chromosomen, während Männer ein X- und ein Y (XY)-Chromosom haben. Somit ist der normale männliche Karyotyp 46XY und der weibliche 46XX. Geeignete Zellen für die Karyotypisierung sind kultivierte Lymphozyten und Hautfibroblasten, Knochenmarkszellen. Bei Färbung mit einer Romanovsky-Giemsa-Lösung kann man Chromosomen, ihre Anzahl, charakteristische Streifen, die Position des Zentromers untersuchen und das Chromosom in zwei Arme (kurz und lang) teilen, entlang derer die Autosomen in 7 Gruppen unterteilt sind. bezeichnet mit Buchstaben von A bis G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Arten von Chromosomenerkrankungen. Die Klassifizierung von Chromosomenerkrankungen basiert auf drei Bedingungen: 1) der Art der genomischen oder chromosomalen Mutation; 2) die Individualität des veränderten oder zusätzlichen Chromosoms; 3) das Auftreten einer Mutation in Keimzellen (Vollformen) oder in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung (Mosaikformen). Für jede Chromosomenerkrankung wird Folgendes festgelegt: 1) welche genetische Struktur die Pathologie bestimmt (Chromosom und sein Segment); 2) was ist die genetische Störung (Mangel oder Überschuss an Chromosomenmaterial); 3) ob alle Zellen einen abnormalen Chromosomensatz enthalten.

Die Differentialdiagnose von Chromosomenerkrankungen nach dem klinischen Bild wird nur durchgeführt, um die Indikation für die Überweisung des Patienten zu einer zytogenetischen Untersuchung zu stellen.

Numerische Anomalien oder genomische Mutationen können die Ploidie von Chromosomensätzen beeinflussen, wie z. B. Triploidie (69 Chromosomen) oder Abweichungen in der Anzahl der Chromosomen von diploid (Aneuploidie) zu einer Abnahme (Monosomie oder 45 Chromosomen) sowie zu einer Zunahme (Trisomie oder 47 Chromosomen). Genomische Mutationen sind die ätiologische Grundlage der meisten Chromosomenerkrankungen.

Triploidie (vollständige und Mosaikform, wenn Zellen mit unterschiedlichen Chromosomensätzen gefunden werden) ist die einzige Form der Ploidiestörung, die mit einer Lebendgeburt vereinbar ist. Fälle von Tetraploidie sind äußerst selten, und es ist unmöglich, beim Menschen von einem Tetraploidie-Syndrom zu sprechen.

Eine vollständige Monosomie bei Lebendgeburten wird nur auf dem X-Chromosom (45 X) beobachtet. Dies ist das Shershevsky-Turner-Syndrom (siehe Erkrankungen des endokrinen Systems). Embryonen mit vollständiger autosomaler Monosomie werden in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung eliminiert. Mosaikformen der Monosomie mit einem signifikanten Anteil normaler Zellen sind nur für die Chromosomen 21 und 22 beschrieben.

Eine vollständige Trisomie tritt bei Lebendgeburten auf mehreren Chromosomen auf: 8, 9, 13 (Patau-Syndrom oder Trisomie D), 14, 15, 18 (Edwards-Syndrom), 21 (Down-Syndrom), 22 und X oder Y (Triplo-X, oder Klinefelter-Syndrom). Polysemie (mehr als drei) findet man nur auf den Geschlechtschromosomen in unterschiedlichen Kombinationen der Anzahl von X- und Y-Chromosomen. Lebensfähige Individuen befinden sich auf 5 Geschlechtschromosomen.

Für alle aufgeführten Formen der Trisomie kann es Mosaikformen geben.

Strukturelle Veränderungen von Chromosomen (Chromosomenmutationen), was auch immer sie sein mögen, führen letztendlich dazu, dass ein Teil des Materials auf einem bestimmten Chromosom fehlt (partielle Monosomie) oder dessen Überschuss (partielle Trisomie). Es ist eine große Anzahl von Syndromen der partiellen Trisomie und Monosomie bekannt.

Viele strukturelle Veränderungen sind in verschiedenen Stadien der intrauterinen Entwicklung tödlich. Bei spontan abortierten Embryonen und Föten wurden im Allgemeinen mehr als 40 % der Chromosomenanomalien gefunden, von denen die meisten bei Neugeborenen nicht vorkommen.

Die meisten Chromosomenerkrankungen tauchen (95 %) in den Keimzellen eines gesunden Elternteils wieder auf. Solche Fälle werden als sporadisch bezeichnet. Ein kleiner Teil der Chromosomenerkrankungen gehört zur Gruppe der vererbten, wenn die Eltern ausgeglichene Translokationen haben, aber als Folge der Überkreuzung unausgeglichene Gameten bilden.

Korrelation von Phänotyp- und Karyotypveränderungen. Eine Verletzung des Chromosomengleichgewichts führt zwangsläufig zu einer Verletzung der Entwicklung des Organismus. Allgemein lassen sich zur Korrelation von Phänotyp und Karyotyp folgende Schlüsse ziehen: 1) Trisomie und Monosomie für ganze Chromosomen sind schwieriger zu tolerieren als partielle; 2) Mosaikformen von Chromosomenerkrankungen sind einfacher als vollständig (gametischer Ursprung); 3) bei Lebendgeburten ist ein Ungleichgewicht bei großen Chromosomen viel seltener als bei kleinen; 4) ein Mangel an chromosomalem Material verursacht schwerwiegendere Entwicklungsstörungen als sein Überschuss (eine Monosomie für Autosomen wurde nicht gefunden); 5) vollständige Trisomien für Autosomen werden nur für heterochromatinreiche Chromosomen beobachtet; 6) Anomalien in Geschlechtschromosomen führen zu weniger Entwicklungsstörungen als in Autosomen.

Multiple angeborene Fehlbildungen – die Hauptmanifestation von Chromosomenerkrankungen – entstehen in der frühen Embryogenese aufgrund einer gestörten Histo- und Organogenese. Sie sind durch eine Vielzahl von Fehlbildungen einer Reihe von Systemen und Organen gekennzeichnet, was bei verschiedenen Chromosomenerkrankungen eine gewisse Gemeinsamkeit des Krankheitsbildes schafft: verzögerte körperliche und geistige Entwicklung, kraniofaziale Dysmorphien, Herzfehler, Urogenitalsystem, Nervensystem. Unterschiedliche Formen von Chromosomenerkrankungen unterscheiden sich hauptsächlich in der Verträglichkeit angeborener Fehlbildungen und nicht in individuellen spezifischen Defekten.

Ursachen chromosomaler und genomischer Mutationen. Chromosomenmutationen beruhen auf einer Schädigung der Primärstruktur von Chromosomen und ihrer anschließenden Neuanordnung innerhalb eines (Deletion, Inversion) oder zweier (Translokation) Chromosomen, wodurch die Chromosomenkontinuität wiederhergestellt wird.

Aneuploidie tritt auf, weil Chromosomen nicht getrennt sind oder in der Anaphase hinter ihnen zurückbleiben. Polyploidien werden entweder durch die Befruchtung der Eizelle durch zwei Spermien oder durch die Nichttrennung des Zytoplasmas nach der Verdopplung des diploiden Chromosomensatzes verursacht.

Chromosomale und genomische Mutationen treten spontan (ohne identifizierte Auswirkungen) unter dem Einfluss chemischer Faktoren und ionisierender Strahlung auf. Bei der Entstehung der Trisomie ist das Alter der Frau entscheidend. Nach 35 Jahren (bei Frauen) steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Trisomie zu bekommen, dramatisch an. In geringerem Maße und später (nach 45 Jahren) manifestiert sich dieses Muster bei Männern. Für die Nichtdisjunktion von Chromosomen gibt es offenbar eine erbliche Veranlagung. Das Risiko einer Wiedergeburt eines Kindes mit einer Chromosomenerkrankung ist 5-10 Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Video über Erbkrankheiten

KRANKHEITEN MIT ERBLICHER VERANLAGUNG entwickeln sich bei Personen mit einer geeigneten Kombination aus „prädisponierenden“ erblichen und „manifestierenden“ externen Faktoren. Diese Art der Vererbung wird auch multifaktoriell genannt. Die erbliche Veranlagung zu Krankheiten beruht auf einem breiten humangenetischen Polymorphismus und kann monogen oder polygen sein.

Monogene Formen der erblichen Veranlagung sind eine besondere Form von Generkrankungen, die sich nur bei Personen manifestieren, die einem bestimmten äußeren Faktor ausgesetzt sind. Die genetischen Muster monogener Formen mit erblicher Veranlagung (Vererbung von Generation zu Generation, Populationsprävalenz) stimmen vollständig mit den Mendelschen Gesetzen überein. Die Manifestationsfaktoren von „stillen“ mutierten Allelen können Medikamente, Lebensmittel, Luftverschmutzung, biologische Arbeitsstoffe sein. Im Allgemeinen wird dieser Bereich als ökologische Genetik und in Bezug auf Arzneimittel als Pharmakogenetik bezeichnet.

Polygene Erkrankungen mit erblicher Veranlagung machen den Großteil der chronischen nichtübertragbaren Erkrankungen aus, die sich in unterschiedlichen nosologischen Ausprägungen zeigen. Als Beispiel seien die folgenden Grundformen genannt.

1. Herz-Kreislauf-System - Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit.

2. Verdauungsorgane - Magengeschwür und Zwölffingerdarm, Cholelithiasis.

3. Stoffwechselstörungen und endokrine Erkrankungen - Diabetes mellitus.

4. Fehlbildungen - Anenzephalie, Wirbelsäulenhernie, angeborene Hüftluxation, angeborene Herzfehler.

6. Skelett - Skoliose, Ankylosans.

Für polygene Erkrankungen mit erblicher Veranlagung sind folgende Merkmale charakteristisch.

1. Je seltener die Krankheit in der Bevölkerung ist, desto höher ist das Risiko für die Angehörigen des Patienten, an derselben Form zu erkranken.

2. Je ausgeprägter die Erkrankung beim Probanden ist, desto höher ist das Erkrankungsrisiko für seine Angehörigen.

3. Das Erkrankungsrisiko für Angehörige des Probanden ist höher, wenn es einen weiteren Patienten in der Familie gibt.

4. Bei unterschiedlicher Häufigkeit der Erkrankung nach Geschlecht ist das Risiko für Angehörige höher, wenn der Proband dem weniger betroffenen Geschlecht angehört.

Die Vorhersage des Risikos, in einer Familie eine Krankheit zu entwickeln, kann auf multifaktoriellen Modellen mit additiver oder Schwellenwirkung von Genen basieren. In der Praxis werden für diese Zwecke jedoch empirische Risikotabellen verwendet.

GENETISCHE SOMATISCHE KRANKHEITEN als separate Gruppe begann vor kurzem zuzuteilen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Mutationsveränderungen in somatischen Zellen (Gen-, Chromosomen- und Genomzellen) bösartiges Wachstum verursachen können, ein wichtiges Bindeglied in der Alterung sein.

MUTTER- UND FÖTUSINKOMPATIBILITÄT FÜR ANTIGENE. Diese Form ist in der Erbpathologie bekannt für das Beispiel der Inkompatibilität zwischen Mutter und Fötus für das Rh-Antigen, Antigene der AB0-Gruppe. Seine Essenz ist, dass die Frau wegen der „Abwesenheit“ des Antigens homozygot ist und ihr Fötus das Allel der „Anwesenheit“ des Antigens vom Vater geerbt hat. Wenn fötale Zellen in das mütterliche Bett gelangen, verursacht ein für die Mutter ungewöhnliches Antigen eine Immunabstoßungsreaktion.

KLASSIFIZIERUNG DER ERBKRANKHEITEN

Wenn wir von Erbkrankheiten sprechen, meinen wir in allen Fällen eine Verletzung der DNA-Struktur in Zellen (da die eigentliche Ursache eine Verletzung der DNA-Struktur in der Keimzelle ist). Je nach Ausmaß dieses Verstoßes gibt es:

- MONOGENE Erbkrankheiten (bis zu 1.500 Positionen) - Krankheiten, die durch eine Verletzung der Aktivität und Schädigung eines bestimmten Gens (Genmutationen) verursacht werden.

- CHROMOSOMENKRANKHEITEN (bis zu 500 Artikel) - Krankheiten, die durch eine Verletzung der Struktur einzelner Chromosomen oder eine Verletzung der normalen Anzahl von Chromosomen in einer Zelle (Chromosomenaberrationen) verursacht werden.

- POLYGENISCHE Krankheiten - Krankheiten, die durch das Vorhandensein einer fehlerhaften Kombination von Genen im Körper verursacht werden, von denen jedes für sich genommen im Wesentlichen normal ist, aber ihre Kombination unter bestimmten Existenzbedingungen normal funktioniert, die keine erhöhten Anforderungen an den Körper stellen Karosserie. Wenn sich die Existenzbedingungen ändern, wenn eine intensivere Funktion erforderlich ist, erweist sich diese Kombination von Genen für eine angemessene Funktionserfüllung als unhaltbar, in diesem Zusammenhang wird diese Gruppe von Krankheiten manchmal als MULTIFAKTORIELLE (MULTIFAKTOR) KRANKHEITEN bezeichnet. Dies betont die Abhängigkeit des Auftretens dieser Krankheiten von der Wirkung von Umweltfaktoren. Eines der theoretischen Konzepte, die versuchen, den Mechanismus der Entwicklung dieser Krankheiten zu erklären, beinhaltet eine Verletzung der Regulationsmechanismen der Arbeit von Genen. Diese Krankheiten umfassen Bluthochdruck, Atherosklerose, Krebs, Rheuma, Diabetes mellitus, Psoriasis, Schizophrenie.

MONOGENE ERBEKRANKHEITEN: Die Lokalisierung eines Defekts in einem bestimmten Gen bestimmt einen spezifischen biochemischen Defekt in einem funktionellen Protein. Phänotypisch können sich die Folgen dieser Störungen äußern in Form von:

- Stoffwechselstörungen (molekulare Erkrankungen);

- Verletzungen der physiologischen Funktionen (Farbenblindheit, Blutgerinnung);

- Verletzung der Morphogenese (Achondroplasie).

Diese Gruppe von Krankheiten ist die zahlreichste in Bezug auf die Anzahl der nosologischen Formen. Derzeit sind mehr als eineinhalbtausend Krankheiten und Syndrome bekannt. Unter der Gesamtheit der durch erbliche Pathologie verursachten Krankheiten ist ihr Prozentsatz jedoch nicht so hoch.

Die Art und Wahrscheinlichkeit der Übertragung dieser Krankheiten von Generation zu Generation kann auf der Grundlage von zwei Positionen beurteilt werden:

1) die Fähigkeit von Personen, die von dieser Krankheit betroffen sind, sich fortzupflanzen. Wenn es reduziert ist und das Auftreten von Nachkommen unwahrscheinlich ist, tritt diese Krankheit meistens sporadisch als neu gebildete Mutation auf. Ein Beispiel ist die Krankheit - Achondroplasie. 90 % davon entstehen durch sporadische Mutationen. Schwere Formen der Hämophilie verhindern das Erreichen des gebärfähigen Alters und können auch sporadisch auftreten. In England werden jährlich bis zu 30 neue sporadisch auftretende Hämophilien beobachtet.

2) Da es sich bei monogenen Erbkrankheiten um die Weitergabe von Generation zu Generation nur eines Merkmals handelt, lassen sich auf sie die Gesetze der klassischen Genetik anwenden. In diesem Zusammenhang werden folgende Arten und Mechanismen der Übertragung von erblichen monogenen Krankheiten unterschieden:

- AUTOSOMEN DOMINANTER Vererbungsmodus. Bei dieser Art der Vererbung der Krankheit manifestiert sich fast immer die Wirkung des mutierten Gens. Kranke Mädchen und Jungen werden gleich häufig geboren. Der Grad der Manifestation kann sich von der Art der Genpenetranz, Homo- oder Heterozygotie unterscheiden. Diese Krankheiten sind häufiger mit einer Verletzung der Bildung von Strukturproteinen verbunden, manchmal aber auch mit einigen anderen (Marfan-Syndrom, unvollständige Desmogenese, Elliptozytose usw.).

- AUTOSOME RECESSIVE Vererbung. Die Wirkung des mutierten Gens manifestiert sich im homozygoten Zustand. Diese Art der Vererbung überträgt Krankheiten, die durch Defekte in enzymatischen Proteinen verursacht werden - Enzymopathien (Phenylketonurie usw.).

- REZESSIVE VERERBUNG in Verbindung mit dem X-Chromosom. Die Wirkung des mutierten Gens manifestiert sich nur mit dem XY-Set, d.h. nur bei Jungen. Die Krankheit kann sich natürlich in der XX-Situation entwickeln, aber unter der Bedingung, dass Homozygotie für dieses pathologische Merkmal oder mit einem 45X-Karyotyp vorliegt. Beide Fälle sind mehr Kasuistik als Regelmäßigkeit. Sie sind extrem selten. Eine Reihe von Hämophilien und einige Arten von Muskeldystrophien werden von diesem Typ vererbt.

- DOMINANTE VERERBUNG in Verbindung mit dem X-Chromosom. Das dominante pathologische Gen manifestiert sich in jeder Variante des Satzes von Geschlechtschromosomen: XX, XY, XO. Die Manifestationen hängen nicht vom Geschlecht ab, sind jedoch bei Jungen schwerer. Bei einem kranken Vater sind alle Söhne gesund, alle Töchter krank. Von der Mutter wird das pathologische Gen an die Hälfte der Töchter und Söhne weitergegeben. Spezifische Pathologie: Phosphat-Diabetes, Vitamin-D-resistente Rachitis.

Erbschaft wegen Geschlechtschromosomen kann ausgeführt werden:

a) durch homologe Regionen von X- und Y-Chromosomen gleichermaßen bei verschiedenen Geschlechtern. Xeroderma pigmentosum, spastische Paraplegie werden vererbt;

b) galandrische Vererbung (durch eine nicht-homologe Region des Y-Chromosoms). Krankheiten werden vom Vater auf die Söhne übertragen - Behaarung der Ohren, Membranen zwischen den Fingern;

c) durch eine nicht-homologe Region des X-Chromosoms. Krankheiten, die bei Frauen rezessiv und bei Männern dominant (aufgrund von Homozygotie) sind, werden vererbt - Hämophilie, Farbenblindheit, Ichthyose;

d) Vererbung durch Plasmogene (Gene des Zytoplasmas der Eizelle), zB Leber-Syndrom (Optikusatrophie).

Durch phänotypisch Manifestationen monogener Erbkrankheiten können das Ergebnis einer Verletzung verschiedener funktioneller Proteine ​​sein:

- Enzymopathien (Stoffwechselerkrankungen) - Mangel an bestimmten Enzymen. Der primäre Defekt wurde bei 150 Enzymopathien entziffert. Solche Defekte wurden in den Stoffwechselwegen aller Stoffklassen identifiziert:

- Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels: Galaktosämie, Glykogenosen, Mucopolysaccharidosen;

- Fettstoffwechselstörungen: Sphingolipidosen, Hyperlipoproteinämie;

- erbliche Defekte im Aminosäurestoffwechsel. Die Liste dieser Störungen nähert sich 60, und obwohl jeder der Defekte nicht so häufig ist (1:20.000; 1:100.000), bilden sie insgesamt eine bedeutende Schicht erblicher Pathologie;

- erbliche Defekte im Vitaminstoffwechsel;

- erbliche Defekte im Stoffwechsel von Purinen und Pyrimidinen;

- Malabsorptionssyndrome;

- erbliche Defekte in Strukturproteinen. Sie führen zu Verletzungen der Bildung einzelner Gewebe: Knochen - Osteogenese, Osteodysplasie; die Bildung von histologisch unreifen Gewebestrukturen (Nieren);

- erbliche Defekte in der Bildung von Immunproteinen, d.h. genetisch bedingte Immundefekte. Die schwersten Varianten - Agammaglobulinämie - vollständiger Verlust der humoralen Abwehrmechanismen mit Hilfe von Antikörpern. Bei Aplasie des Thymus - Verlust der zellulären Immunität. Die schwerwiegendsten Varianten sind der kombinierte Verlust dieser beiden Mechanismen des spezifischen Schutzes der genetischen Konstanz des Organismus. Die gleiche Gruppe pathologischer Zustände schließt auch Defekte im Komplementsystem ein;

- Erbkrankheiten, die durch eine Verletzung der Synthese von Transportproteinen verursacht werden. Dies sind vor allem Verletzungen der Hämoglobinbildung, genauer gesagt die Bildung von Hämoglobin mit pathologischer Struktur. Das Beispiel der Sichelzellenanämie, bei der Glutaminsäure durch Valin ersetzt wird, ist zum Klassiker geworden. Es gibt eine Reihe von Hämoglobinopathien – Erkrankungen, bei denen der Sauerstofftransport beeinträchtigt ist. Aber auch der Transport anderer Verbindungen kann gestört sein - Morbus Wilson (gestörter Transport von Kupfer) etc.;

- erbliche Pathologie des Blutgerinnungssystems. Der Mangel an antihämophilem Globulin - Faktor VIII führt zur Entwicklung von Hämophilie A, bei Verletzung der thromboplastischen Komponente - Faktor IX - tritt Hämophilie B auf.Eine Reihe von erblichen Blutgerinnungsstörungen sind ebenfalls bekannt;

- Verletzung des Transports von Substanzen durch Zellmembranen - Defekte in Transporttransmembranproteinen. Mit der Pathologie dieser Gruppe funktioneller Proteine ​​​​sind Störungen beim Transfer von Ionen, Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht durch die Membranen von Nephronzellen und Darmzellen verbunden. Beispielsweise können Störungen der Natrium-Kalium-Pumpe bei einer Malabsorption von Glukose oder Galaktose schwerwiegende Folgen für den Körper haben. Eine Verletzung des Transports der Aminosäure Cystin in den Nieren (Verletzung des Reabsorptionsmechanismus) führt aufgrund der geringen Löslichkeit dieser Aminosäure in der wässrigen Phase zur Entwicklung einer Nephrolithiasis - Nephrolithiasis mit Bildung von Cystinsteinen.

Nierendiabetes - renale Glukosurie ist mit einer Verletzung ihrer Reabsorption verbunden, d.h. transzellulärer Transport in die innere Umgebung des Körpers. Eine ziemlich häufige Pathologie - Mukoviszidose - (natürlich im Vergleich zu anderen Erbkrankheiten) ist wahrscheinlich auch eine Verletzung der Transmembranübertragung und der exokrinen Funktion der Drüsen der Schleimhäute.

Diese Gruppe sollte auch eine Reihe anderer Arten von Verletzungen der Synthese verschiedener funktioneller Proteine ​​umfassen: Verletzungen der Synthese von Peptidhormonen, Verletzungen der Synthese von Rezeptorproteinen usw.

CHROMOSOMERKRANKUNGEN

Quantitative Veränderungen im Chromosomensatz lassen sich auf multiple Veränderungen im Chromosomensatz zurückführen: Triploidie, Tetraploidie etc. Solche Mutationsvarianten sind äußerst selten, sie sind nicht lebensfähig und enden in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung mit einer Fehlgeburt.

Änderungen in der Anzahl der Chromosomen in Paaren sind möglich: Nullosomie - das Fehlen eines Paares (nicht lebensfähig), Monosomie - das Fehlen eines Chromosoms in einem Paar, Trisomie - das Auftreten eines zusätzlichen Chromosoms in einem Paar, Polysomie - die Anzahl der Chromosomen in einem Paar ist größer als 3.

Änderungen in der Anzahl der Chromosomen in Paaren haben ein unterschiedliches Maß an Lebensfähigkeit:

- Verletzungen der Chromosomenzahl von 1 bis 12 Paaren sind tödlich;

- Anomalien von 13 bis 18 Paaren sind subletal;

- in einigen Fällen lebensfähige Anomalien auf der Ebene von 21 Paaren und Geschlechtschromosomen.

Die Natur wacht wachsam über die genetische Reinheit der Bevölkerung:

- Es wird angenommen, dass mindestens die Hälfte der Empfängnisse nicht mit der Geburt eines Kindes enden. In den ersten zwei Wochen (im Blastozystenstadium) sterben bis zu 40 % der Befruchtungen ab. Sie werden nicht diagnostiziert;

– eine Untersuchung der Karyotypen von spontanen Fehlgeburten zeigt, dass im Durchschnitt bis zu 50 % von ihnen Chromosomenanomalien aufweisen (bis zu 69 % in frühe Termine). Beispielsweise enden nur 1/3 der Trisomien von 21 Chromosomenpaaren mit der Geburt eines Kindes und 2/3 mit Fehlgeburten.

- bei 100 % der spontanen Aborte sind 50 % Trisomie, 25 % Polyploidie, 20 % Monosomie (durch X), 5 % andere Anomalien.

Strukturelle Veränderungen von Chromosomen (Deletionen, Translokationen, Inversionen usw.), gleich welcher Art, verursachen eine Verletzung der Entwicklung des Organismus aufgrund eines Mangels oder Überschusses an Erbinformationen.

Strukturelle oder numerische Störungen für das eine oder andere Chromosomenpaar können durch verschiedene klinische Manifestationen identifiziert werden. Da es sich in diesen Situationen um eine Verletzung der Reproduktion der genetischen Information nicht eines Gens, sondern um eine völlig unbestimmte große Anzahl von Genen mit einer Vielzahl genetischer Informationen handelt, ist gleichzeitig die Klinik der Chromosomenerkrankungen gekennzeichnet durch die Vielzahl und Vielfalt von Verletzungen der unterschiedlichsten Pläne: biochemische, physiologische, morphologische, Verletzung der Entwicklung und Struktur ganzer Organe und Systeme. In den meisten Fällen sind Babys mit Chromosomenfehlern, selbst wenn sie lebend geboren werden, nicht lebensfähig, weil. haben in der Regel genetische Defekte im Immunsystem, Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Homöostase usw. Ein Kind hat mindestens 20 angeborene Anomalien.

Etwas besser sieht es bei Mosaikformen von Erbkrankheiten aus, bei denen neben pathologischen Karyotypen auch Zellen mit normalem Karyotyp in Populationen somatischer Zellen gefunden werden.

Ganz anders als bei monogenen Erbkrankheiten verhält es sich bei der Möglichkeit der Übertragung von Chromosomenerkrankungen durch Vererbung. Es wird angenommen, dass Chromosomenerkrankungen in den allermeisten Fällen sporadisch auftreten und nur 3-5 % der Chromosomenerkrankungen von den Eltern vererbt werden. Dieser Prozentsatz ist höher, wenn es um kleine strukturelle Veränderungen in Chromosomen (Translokationen) geht. In sporadischen Fällen spielt das Alter der Eltern beim Auftreten einer Reihe von Chromosomenaberrationen eine Rolle. Zum Beispiel steigt die Häufigkeit von Morbus Down mit dem Alter der Mutter signifikant an (das Risiko des Auftretens solcher Kinder bei Frauen über 40 Jahren ist besonders groß).

Die Möglichkeit der Übertragung von Chromosomenaberration (chromosomale Erbkrankheit) wird durch die Fähigkeit dieses bestimmten Patienten mit dieser Pathologie zur Fortpflanzungsfunktion bestimmt:

- Down-Krankheit - Fortpflanzungsfunktion bleibt bei Frauen erhalten, Männer sind unfruchtbar;

- Monosomie auf dem X-Chromosom - die Frau ist unfruchtbar;

- Klinefelter-Krankheit - ein Mann ist unfruchtbar (XXY-Karyotyp und andere Varianten mit erhöhtem X-Gehalt). Die reproduktive Funktion bei Frauen mit Trisomie X kann jedoch erhalten bleiben.

Die Fortpflanzungsfunktion bleibt bei Personen mit ausgewogenen Translokationen einzelner Chromosomen erhalten, bei denen sich diese Störung nicht phänotypisch manifestiert. Das Auftreten eines Kindes mit Down-Krankheit bei jungen Eltern kann mit dem Vorhandensein einer balancierten Translokation auf Chromosom 21 bei einem von ihnen in Verbindung gebracht werden.

Die Gesamtzahl der chromosomalen Erkrankungen und Syndrome nähert sich 500. Ihre Häufigkeit ist unterschiedlich, zum Beispiel beträgt die Down-Krankheit 1 von 700 - 800 Geburten.

Morbus Down (Trisomie von 21 Chromosomenpaaren). Die Störung entwickelt sich häufiger (in 80%) während der ersten miotischen Teilung, häufiger bei der Mutter, mit zunehmendem Alter wird sie häufiger. Darüber hinaus tragen die Faktoren Verstädterung, Infektionen, Toxoplasmose, endokrine Erkrankungen und psychische Traumata zur Zunahme der Krankheit bei. Nach dem Auftreten des ersten Kindes mit Morbus Down bei einer Frau sind Folgegeburten unerwünscht, weil. die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, steigt deutlich.

Klinische Symptome äußern sich in Form typischer Anomalien der Struktur, Herzfehler, Blutgefäße, Dermatoglyphen - in der Handfläche befinden sich statt drei Beugebändern zwei tiefe Querfalten. Psychische Störungen bis zur Idiotie. Es ist äußerst schwierig, handwerkliche Fähigkeiten zu erlernen, zum Beispiel ist es fast unmöglich, das Binden von Schnürsenkeln zu lehren.

Trisomie 22. Paar. Es scheint, dass ein zusätzliches Chromosom, das sich in der Nähe befindet und ein geringes Volumen hat, das Leben kaum beeinträchtigen könnte. Aber das ist überhaupt nicht der Fall. Insgesamt wurden mehrere Dutzend Fälle von Trisomie 22 beschrieben, deren mögliche Häufigkeit bei 1:50.000 Geburten liegt. Bei Spontanaborten liegt die Trisomie 22 jedoch bei bis zu 10 % (ein sehr hoher Prozentsatz).

Chromosomenerkrankungen verursacht Anomalien der Geschlechtschromosomen, treten ebenfalls mit hoher Häufigkeit auf, etwa 1,6 pro 1000 Geburten. Die häufigsten Anomalien der Geschlechtschromosomen sind: X-Polysomie in Abwesenheit eines Y-Chromosoms.

Die häufigste Variante ist die Trisomie X; Es lohnt sich nicht, über andere Optionen zu sprechen, weil. zum Beispiel Trisomie X im Jahr 1998 in Russland nur 31 Mal getroffen.

Die meisten Frauen mit Trisomie X Es gibt einen normalen körperlichen und geistigen Zustand, eine ausreichende Fruchtbarkeit, es werden keine Abweichungen in der sexuellen Entwicklung festgestellt. Abweichungen werden bei sorgfältiger Untersuchung festgestellt, ihre Intelligenz ist oft erhalten, kann aber an der unteren Grenze der Norm liegen, aber Schizophrenie ist unter ihnen häufiger.

Tetra- und Penta-X-Somia. Die Fruchtbarkeit kann auch erhalten bleiben, aber die Häufigkeit der Bildung verschiedener struktureller Störungen, Abweichungen des Genitalbereichs usw. wächst.

KLEINFELTER-SYNDROM: Hier müssen zwei Gruppen unterschieden werden, die sich in ihren Erscheinungsformen unterscheiden: XX und eine größere Anzahl von X-Chromosomen mit einem Y und X mit einem einzigen X-Chromosom, YU und eine größere Anzahl von Y-Chromosomen.

XXY-Satz: Jungen, da die Bildung des männlichen Geschlechts durch das Vorhandensein des Y-Chromosoms bestimmt wird (Häufigkeit 1,5 pro 1000 Geburten von Jungen). Das genetische Ungleichgewicht, das durch einen Überschuss an X-Chromosomen verursacht wird, manifestiert sich während der Pubertät und führt zu einer Unterentwicklung des männlichen Genitalbereichs. Hypogonadismus äußert sich sowohl in der Unterentwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale (mit hohem Wachstum, weiblicher Skelettstruktur, Gynäkomastie, unvollständigem Haarwuchs im Gesicht, Achselhöhlen, Vulvabereich) als auch in Unfruchtbarkeit, Oligospermie, Azoospermie.

Mit einer Zunahme der Anzahl der X-Chromosomen nimmt die Schwere der Störungen zu und es kann sich eine geistige Behinderung entwickeln.

HUU-Kit(Häufigkeit 1 pro 1000 Jungen). Sie werden in der Regel zufällig entdeckt, da es sich um Männer mit normaler körperlicher, geistiger und geistiger Entwicklung mit erhaltener Fortpflanzungsfähigkeit handelt, obwohl Frauen, die von ihnen empfangen werden, einen höheren Prozentsatz an intrauterinen Todesfällen haben.

Ziemlich interessante Tatsache dass im Kontingent der Täter die Häufigkeit eines solchen Karyotyps (Exzess Y) viel häufiger ist, d.h. wir müssen von genetisch bedingten Abweichungen im Sozialverhalten sprechen.

X-Monosomie: Frequenz 0,7:1000. Monosomie X ist die häufigste Ursache einer Gruppe von Erbkrankheiten, bei denen eine sexuelle Unterentwicklung der Frau stattfindet. Bei dieser Patientengruppe sind Mosaike sehr häufig, nicht-Mosaik-Monosomie X tritt 0,1:1000 auf. Die Hauptmanifestation bei Monosomie X ist das Syndrom Shereshevsky-Turner, die durch drei Gruppen von Abweichungen gekennzeichnet ist:

- Hypogonadismus und Unterentwicklung der Geschlechtsmerkmale;

- angeborene somatische Fehlbildungen;

- Geringes Wachstum.

Die ausgeprägtesten und häufigsten Verletzungen der sexuellen Sphäre:

- Fehlen von Eierstöcken;

- Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter;

- primäre Amenorrhoe;

- Unterentwicklung der Brustdrüsen;

- Unfruchtbarkeit.

Vollständige Trisomien von Autosomen: Nur in einigen Fällen werden lebende Babys geboren, aber die Vielzahl der Verstöße führt bereits in den ersten Lebensjahren zu deren Tod. Bei Mosaizismus kann die Lebenserwartung erheblich verlängert werden.

Partielle Trisomie und autosomale Monosomie sind als spezifische erbliche Syndrome bekannt. Sie sind auch durch Polymorphismus von Störungen gekennzeichnet, obwohl es möglich ist, bestimmte Gruppen von Zeichen zu unterscheiden, die die Struktur bestimmter Chromosomen verletzen.

ALLGEMEINE FRAGEN ZUR PATHOGENESE VON CHROMOSOMALEN ERKRANKUNGEN

Die Art und Schwere der Manifestation von Chromosomenerkrankungen hängen ab von:

- zur Art der Anomalie: quantitativer oder struktureller Verstoß. Natürlich treten quantitative Verstöße mit größeren Manifestationen und schwerwiegenderen auf;

- vom Chromosom: Je größer das Chromosom (je kleiner seine Seriennummer), desto schwerwiegender die Verletzungen. Verletzungen treten am leichtesten auf der Ebene der Geschlechtschromosomen auf, möglicherweise weil das Y-Chromosom nicht über einen großen Vorrat an genetischer Information verfügt und eines der X-Chromosomen normalerweise inaktiviert ist.

Allen Chromosomenerkrankungen gemeinsam sind:

- kraniofaziale Dysmorphien;

- angeborene Fehlbildungen innerer und äußerer Organe;

- langsames Wachstum und Entwicklung;

- geistige Behinderung, Demenz;

- Verletzung der Funktionen des Nerven- und Hormonsystems.

Aber wie schon erwähnt:

- Schäden an Autosomen sind schwerer als die an Geschlechtschromosomen;

- Fälle von Mosaizismus verlaufen leichter als reine Fälle von Aberrationen auf dem einen oder anderen Chromosom.

Phänotypisch ist die Manifestation von Chromosomenaberrationen, d.h. die Bildung eines klinischen Syndroms hängt von vielen Faktoren ab:

- vom Genotyp des Organismus;

- durch individuelle Beteiligung an der Aberration des einen oder anderen Chromosoms oder der einen oder anderen Stelle;

- über die Art der Aberration;

- vom Ausmaß des Verstoßes (Mangel oder Übermaß);

- vom Grad der Mosaizität in aberranten Zellen und einer Reihe anderer Faktoren.

MULTIFAKTORIELLE ERBEKRANKHEITEN

Die Fehlerhaftigkeit der Kombination von Genen (mit einem eher normalen als pathologischen Zustand von jedem von ihnen) manifestiert sich in Wechselwirkung mit der äußeren Umgebung. Gleichzeitig ist es nicht nur in jedem Fall einer bestimmten Krankheit, sondern auch in Bezug auf jeden Patienten notwendig, die relative Rolle des genetischen Zustands des Patienten und der Umweltfaktoren festzustellen.

Es kann durchaus argumentiert werden, dass das Auftreten polygener Erbkrankheiten keine fatale Zwangsläufigkeit darstellt, die Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens jedoch hoch ist, insbesondere bei einer ungünstigen Kombination von Umweltfaktoren.

Multifaktorielle (multifaktorielle) Erbkrankheiten machen bis zu 90 % der chronischen nicht übertragbaren Erkrankungen verschiedener menschlicher Systeme und Organe aus. Unser Wissen über die spezifischen Wechselwirkungen einzelner Gene mit Umweltfaktoren ist jedoch noch sehr begrenzt. Der Wahrheit halber sei angemerkt, dass die Genetik bisher keinen würdigen Beitrag zur Vorbeugung dieser Krankheiten geleistet hat.

Einer der Faktoren, die die spezifische Arbeit mit dieser Patientengruppe erschweren, ist die große Vielfalt der Manifestationen dieser Krankheiten in Bezug auf Schweregrad und klinische Symptome. In der Gruppe solcher Patienten gibt es erbliche, aber nicht kranke Personen mit subklinischen Manifestationsformen (nahezu gesund) bis ausgeprägten klinischen Formen, sowie deren Entwicklung und Auftreten unter gleichen Umweltbedingungen unterschiedlich sein können.

Fundierte wissenschaftliche Ansätze zur Prävention dieser Krankheitsgruppe werden noch entwickelt: Ermittlung objektiver Prädispositionsfaktoren; Bestimmung des Vererbungskoeffizienten; Definition der phänotypischen Depression (Diversity) etc. Beispielsweise beträgt das Risiko, an Schizophrenie zu erkranken: bei Krankheit eines Elternteils - 10 %, bei Erkrankung beider Elternteile 40 %, bei Geschwistern in sporadischen Fällen - 12,5 - 20 %.

Von besonderem Interesse ist die Abteilung für Genetik, die erbliche pathologische Reaktionen auf äußere Faktoren untersucht. In den 1950er Jahren wurden zum ersten Mal erbliche pathologische Reaktionen auf bestimmte Medikamente entdeckt und ein Bereich der Genetik namens PHARMAKOGENETIK herausgegriffen, der im Wesentlichen einen Teil der ÖKOGENETIK darstellt. Tatsache ist, dass die äußere Umgebung ständig mit neuen und neuen Faktoren aufgefüllt wird, mit denen eine Person im Verlauf der Evolution nicht interagiert hat, und wenn ein Gen aufgrund seiner bestimmten Vorteile unter diesen Umweltbedingungen zuvor in der Bevölkerung verteilt wurde, dann in neuen, veränderten Bedingungen kann es zu einer pathologischen Reaktion kommen.

PHARMAKOGENETIK untersucht die Bedeutung der Vererbung bei der Reaktion des Körpers auf Medikamente. Pharmakogenetische Daten werden benötigt, um die Toleranz (fehlende Reaktion) und Überempfindlichkeit einzelner Patienten gegenüber verschiedenen Arzneimitteln zu verstehen. Dieselbe Standarddosis, die verschiedenen Patienten nach einer bestimmten Zeit verabreicht wird, findet sich im Plasma:

- teilweise bei Konzentrationen unterhalb des Optimums;

- bei anderen im vermeintlichen Optimum;

- im dritten in giftig.

Dies liegt daran, dass das Schicksal des Arzneimittels im Körper von der Aktivität verschiedener Enzyme und der Gesamtheit der genetisch bedingten Stoffwechselreaktionen abhängt, und dies bestimmt ihre Absorptionsrate, ihren Metabolismus, ihre Verteilung, ihre Ausscheidung usw. Für die Praxis ist es wichtig, die Möglichkeit pathologischer Reaktionen auf Medikamente zu kennen. Die Liste solcher genetischer Defekte und ihrer Erscheinungsformen ist derzeit recht umfangreich:

- Mangel an G-6-Phosphat-Dehydrogenase (Primaquin, Sulfonamide) - Hämolyse von Erythrozyten;

- Anomalie der Cholinesterase (Muskelrelaxanzien - Dithylin) - Atemstillstand bis zu einer Stunde bei Patienten in der postoperativen Phase;

- maligne Hyperthermie (Inhalationsanästhetika - Halothan, Ethylether) - Hyperthermie bis 44 °, in 2/3 Fällen - Tod.

Im Allgemeinen handelt es sich bei dieser Gruppe von Patienten unter normalen Existenzbedingungen um normale, gesunde Menschen.

Bei Patienten mit bestimmten Erbkrankheiten treten bestimmte Veränderungen in der Reaktion des Körpers auf Medikamente auf. Außerdem können sie eine perverse Reaktion haben. Zum Beispiel bei Gicht, die Einnahme von Ethanol, Diuretika, Salicylaten verschlimmert die Krankheit stark. Bei erblichen Syndromen mit Hyperbilirubinämie kann die Verwendung von Östrogenen, beispielsweise als Teil oraler Kontrazeptiva, zur Entwicklung eines gebildeten klinischen Bildes von Gelbsucht führen. Bei unvollständiger Osteogenese sind Dithylin, Halothan usw. eine Temperaturerhöhung verursachen.

Zu den Fragen der Ökogenetik ist folgendes zu sagen:

– Verschmutzung der Atmosphäre durch Industriestaub, Chemikalien beeinträchtigt die Arbeit einer Reihe von Enzymen und bioaktiven Substanzen;

- Einige Lebensmittelzusatzstoffe und manchmal natürliche Lebensmittel (Laktose, Getreideproteine) mit erblichem Mangel verursachen die Bildung einer Reihe von klinischen Manifestationen. Mögliche Reaktion auf Farb- und Konservierungsstoffe.

VORBEUGUNG, DIAGNOSE UND BEHANDLUNG VON ERBEKRANKHEITEN

Vorbeugung von Erbkrankheiten umfassend und in mehrere Richtungen erfolgen:

– Verbesserung der äußeren Umgebung und Verringerung des Einflusses mutagener Faktoren. Hier sollte man die Produktionsfaktoren und Medikamente und Lebensmittelzusatzstoffe (Farbstoffe, Konservierungsmittel) und die Verwendung chemischer Verbindungen im Haushalt (Ethanol, Nikotin, Toxine) und die Prävention von Infektionskrankheiten (insbesondere Viruserkrankungen) berücksichtigen;

- Heilung des eigenen Körpers. Zunehmender Widerstand gegen Umweltfaktoren, Verhärtung, Körperkultur, rationale Ernährung;

- Schwangerschaftsabbruch in den frühen Entwicklungsstadien bei Feststellung einer erblichen Pathologie während der intrauterinen Diagnose (Pränataldiagnostik).

Je nach Indikation ist es möglich, ab der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche Amniozentese-Manipulationen durchzuführen und bis zu 10-12 ml Fruchtwasser zu gewinnen. Es kann einer biochemischen Analyse unterzogen werden und eine Zunahme einer Reihe von b / x-Substraten kann darin nachgewiesen werden, Zellkultivierung und Karyotypforschung können durchgeführt werden (z. B. bei schwangeren Frauen über 35 Jahren);

- Alles muss rechtzeitig erledigt werden, inkl. und Kinder bekommen, ohne dieses Verfahren auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben.

Diagnose von Erbkrankheiten

1) Klinische und genealogische Untersuchung. Detaillierte klinische Untersuchung des Patienten und Identifizierung der Merkmale seines Stammbaums.

2) Zytologische Untersuchung von Karyotypen. Bei Verdacht auf Mosaizismus sollten verschiedene Gewebe untersucht werden.

3) Biochemische Diagnoseverfahren.

4) Immungenetische Diagnoseverfahren und eine Reihe anderer.

Methoden der Screening-Diagnostik (Screening). Die Möglichkeiten der Methoden sind groß. Es gibt verschiedene Schnelltests, mit denen Sie eine Diagnose stellen können. Es stellt sich jedoch die Frage nach der Zweckmäßigkeit einer universellen und für alle möglichen Krankheiten durchzuführenden Erkennung. Mittlerweile wird davon ausgegangen, dass das Screening auf bestimmte Krankheitsgruppen beschränkt werden sollte:

- wenn eine vorzeitige Einleitung der Behandlung zu schwerwiegenden Folgen führt (Phenylketonurie);

- wenn die Krankheit relativ häufig auftritt (mindestens 1 Fall pro 50.000);

wenn die Krankheit vermeidbar oder behandelbar ist.

Behandlung von Erbkrankheiten

1) Symptomatische Behandlung:

– chirurgisch – Beseitigung angeborener Defekte;

- Wiederherstellungschirurgie;

- Mukolytika bei Mukoviszidose;

- Bluttransfusion bei hämolytischer Anämie.

2) Pathogenetische Behandlung:

- Stoffwechselkorrektur: Einschränkung oder Ausschluss eines Stoffes oder Umweltfaktors aus der Nahrung;

- Reinigung des Körpers von dem Produkt, das während der Aktivität der pathogenen Verbindung gebildet wird (Entfernung, Plasmapherese usw.);

– metabolische Hemmung;

– Rückerstattung des Produkts;

Beispiel mit Phenylketonurie. Es sollte daran erinnert werden, dass die Empfindlichkeit des Nervensystems gegenüber den Abbauprodukten von Phenylalanin im Erwachsenenalter erheblich reduziert ist und diätetische Einschränkungen reduziert oder aufgehoben werden können.

– Behandlung mit Genprodukten, d.h. Entschädigung für das, was nicht geleistet wird; Enzymersatz; Organtransplantation (Thymusdrüse, Bauchspeicheldrüse usw.).

3) Anpassung der Umwelt als Behandlungsmethode - die Beseitigung von Risikofaktoren aus unserer Umwelt.

Vortrag Nr. 6

Entzündung als typischer pathologischer Prozess.
Ursachen und Auslöser von Entzündungen.
Physikalisch-chemische Prozesse im Entzündungsherd.
Die biologische Bedeutung der Entzündung

Der Begriff der Entzündung war bereits den antiken Medizinern bekannt. Der Begriff Inflammatio – Entzündung entstand in Antikes Rom. Anzeichen, äußere Manifestationen einer Entzündungsreaktion wurden vom römischen Enzyklopädisten Celsus beschrieben. Er nannte 4 Entzündungszeichen: Rötung (rubor), Schwellung (tumor), lokale Hitze (color), Schmerz (dolor). Galen nannte das fünfte Zeichen - dies ist eine Verletzung der Funktion - functio laesa. Trotz der Tatsache, dass die Beschreibung der Entzündung in so alten Zeiten erfolgte, wurde das Verständnis des Wesens der Entzündung noch nicht vollständig offenbart. Es gab und gibt viele Theorien und Konzepte, die diesen höchst komplizierten Prozess erklären.

THEORIEN DER ENTZÜNDUNG

Hippokrates stellte sich eine Entzündung als eine Schutzreaktion vor, die die Ausbreitung eines schädlichen Faktors im ganzen Körper verhindert.

Im 18. Jahrhundert legte der englische Wissenschaftler John Gunther eine grundlegende Definition der Entzündungsreaktion vor: „Entzündung ist die Reaktion von Geweben auf Schäden.“

· Die Entzündungsidee von R. Virchow ist bekannt. Er schuf die sogenannte Ernährungstheorie (nutritio - Ernährung) der Entzündung. Seine Theorie erklärte den Ursprung von Zellschäden damit, dass Zellen eine übermäßige Fähigkeit zur Aufnahme von Nährstoffen erwerben und infolgedessen je nach Art der verschiedenen Dystrophien Schäden auftreten. Die Ernährungstheorie war nicht erfolgreich und ersetzte sie schnell

· Gefäßtheorie, die J. Konheim gehörte. Conheim untersuchte als Erster Durchblutungsstörungen im Brennpunkt von Entzündungen an verschiedenen Objekten: an der Zunge eines Frosches, am Mesenterium, am Ohr eines Kaninchens, und hielt diese Gefäßreaktionen für grundlegend bei der Entstehung von Entzündungen.

Ein völlig neuer Ansatz zum Verständnis von Entzündungen ist mit dem Namen von Mechnikov I.I. verbunden, der eine Theorie namens erstellt hat biologisch. Er betrachtete den Hauptfaktor bei der Entstehung von Entzündungen als Phagozytose - eine zelluläre Reaktion, die darauf abzielt, den schädlichen Wirkstoff zu zerstören. Das Verdienst von Mechnikov besteht darin, dass er diese Reaktion im Laufe der Evolution untersucht hat, beginnend mit den einfachsten, einzelligen Organismen. Beim Einzeller sind die Funktionen der Ernährung und des Schutzes dieselben: Der Einzeller nimmt Nährstoffe auf und absorbiert den schädlichen Faktor und verdaut ihn, wenn er nicht verdauen kann, stirbt er. Bei vielzelligen Organismen wird die Schutzfunktion von speziellen Zellen mesenchymalen Ursprungs wahrgenommen. Diese Funktion ist auch ein intrazellulärer Verdauungsprozess, die Phagozytose. Und mit der Entwicklung der Durchblutung wird diese Funktion von Leukozyten übernommen. Mechnikov teilte Phagozyten in Mikrophagen (Neutrophile) und Makrophagen (Monozyten) ein.

· Immunologische Theorie entstand im Zusammenhang mit der Entdeckung von Antikörpern und betrachtet Entzündungen als Manifestation der Immunität.

Seit Anfang des 20. Jahrhunderts, als die Beteiligung des Nervensystems an der Pathogenese von Entzündungen festgestellt wurde, sind Hypothesen entstanden, die dem Nervenfaktor die Hauptrolle zuweisen - Reflexmechanismen, beeinträchtigte trophische Funktion des Nervensystems. Ja, durch vasomotorische (neurovaskuläre) Theorie G. Ricker (1924) ist die primäre Ursache für das Auftreten von Entzündungen eine Störung der Funktion der vasomotorischen Nerven. Je nach Grad ihrer Reizung und damit der sich entwickelnden Gefäßreaktion entsteht eine solche Beziehung zwischen Gewebe und Blut, die zum Auftreten von entzündlicher Hyperämie und Stase führt und dementsprechend die Intensität und Art von Stoffwechselstörungen bestimmt.

In den 1930er Jahren entstand Physikochemische Theorie Entzündung G. Sade. Er untersuchte Gewebeveränderungen, die mit Azidose, Hyperkapnie, Hyperionie usw. einhergehen. Diese Phänomene betrachtete er als das Wesen der Entzündung.

· Die folgende Theorie ist mit dem Namen des amerikanischen Wissenschaftlers V. Menkin verbunden. Er öffnete Entzündungsmediatoren. Mehr als 10 biologisch aktive Substanzen wurden aus dem entzündlichen Exsudat isoliert, daher wird seine Theorie als biochemisch bezeichnet. Für jede dieser Substanzen definierte Menkin eine spezifische Funktion. So isolierte er zum Beispiel „Necrosin“, das Gewebenekrose verursacht, „Pyrenchym“, das die Körpertemperatur erhöht, Leukotaxin, einen Chemotaxisfaktor, der Leukozyten anzieht, etc. Spätere Studien zeigten jedoch, dass die von Menkin identifizierten Mediatoren nicht ausreichend gereinigt waren, sodass die meisten Namen verschwanden und andere Ideen über Mediatoren aufkamen.

DE Alpern (1959) widmete der Frage nach der Einheit des Lokalen und Allgemeinen in der Entzündung, der Abhängigkeit des Fokus von der Reaktivität des Organismus, besondere Aufmerksamkeit. Sie wurden angeboten Neuro-Reflex ein Schema der Pathogenese der Entzündung, in dem die Rolle verschiedener vaskulärer Gewebereaktionen in ihrer Beziehung unter dem initiierenden und regulierenden Einfluss des Nervensystems, seiner Reflexmechanismen unter Beteiligung von Hormonen des Hypophysen-Nebennierensystems erscheint.

Es gibt viele entzündliche Erkrankungen, sie unterscheiden sich in Schweregrad und klinischen Manifestationen.

Eine Entzündung ist also eine lokale Reaktion von Geweben auf Schäden, die durch eine Verletzung der Mikrozirkulation, eine Veränderung der Reaktion von Bindegewebe und Elementen des Blutsystems gekennzeichnet ist. Die Reaktion zielt darauf ab, den Schadensherd zu begrenzen, zu lokalisieren, den schädigenden Faktor zu zerstören und das schädigende Gewebe wiederherzustellen. Der Körper opfert einen Teil, um das Ganze zu bewahren.

Die Ursachen einer Entzündung können eine Vielzahl von Faktoren sein: mechanische Schäden, physikalische Faktoren wie Hyperthermie, Verbrennungskrankheiten, Einwirkung niedriger Temperaturen, chemisch schädigende Mittel, aber Infektionserreger sind der Hauptfaktor. In der Regel wird die primäre Entzündung durch chemische, mechanische, physikalische Faktoren verursacht und die Infektion ist sekundär. Einen besonderen Platz nehmen allergische Entzündungen ein, bei denen der schädigende Faktor der Antigen-Antikörper-Komplex ist.

PATHOGENESE. Trotz der Vielzahl von Faktoren, die eine Entzündungsreaktion verursachen, ist die Reaktion auf Schäden ein Muster, das in Geweben des gleichen Typs auftritt. Sie werden durch die Einheit von drei Hauptphänomenen dargestellt:

1. Veränderung (Beschädigung).

2. Exsudation (gestörte Mikrozirkulation).

3. Proliferation (Wiederherstellung von beschädigtem Gewebe).

Alle diese Phänomene sind miteinander verbunden, verlaufen parallel, also sprechen wir nicht über 3 Stufen, sondern über 3 Phänomene.

ÄNDERUNG. Unterscheiden Sie zwischen primärer und sekundärer Veränderung. Primäre Veränderung tritt als Reaktion auf die Wirkung eines schädigenden Faktors auf. Sekundäre Veränderungen treten in der Dynamik des Entzündungsprozesses auf und sind hauptsächlich auf Durchblutungsstörungen zurückzuführen. Manifestationen der Veränderung:

Verletzung bioenergetischer Prozesse in Geweben. Alle Elemente des geschädigten Gewebes reagieren auf Schäden: mikrozirkulatorische Einheiten: Arteriolen, Kapillaren, Venolen, Bindegewebe - Faserstrukturen und Bindegewebszellen, Mastzellen, Nervenzellen. Eine Verletzung der Bioenergetik in diesem Komplex äußert sich in einer Abnahme des Sauerstoffbedarfs des Gewebes und einer Abnahme der Gewebeatmung. Eine Schädigung der Mitochondrien der Zelle ist die wichtigste Voraussetzung für diese Erkrankungen. In Geweben überwiegt die Glykolyse. Die Folge ist ein ATP-Defizit, ein Energiedefizit. Das Vorherrschen der Glykolyse führt zur Akkumulation von unteroxidierten Produkten

Alle Erbkrankheiten werden üblicherweise in drei große Gruppen eingeteilt: monogen, Krankheiten mit erblicher Veranlagung (multifaktoriell) und chromosomal.

Ursache für die Entstehung monogener Erkrankungen ist die Schädigung des Erbguts auf Ebene des DNA-Moleküls, wodurch nur ein Gen geschädigt wird. Dazu gehören die meisten erblichen Stoffwechselerkrankungen (Phenylketonurie, Galaktosämie, Mukoviszidose, adrenogenitales Syndrom, Glykogenose, Mukopolysaccharidosen etc.) Monogene Erkrankungen werden nach den Mendelschen Gesetzen vererbt und können je nach Art der Vererbung in autosomal-dominant, autosomal unterteilt werden rezessives und X-chromosom.

Krankheiten mit erblicher Veranlagung (multifaktoriell) sind polygen und ihre Manifestation erfordert den Einfluss bestimmter Umweltfaktoren. Häufige Anzeichen multifaktorieller Erkrankungen sind:

Hohe Häufigkeit in der Bevölkerung;

Ausgeprägter klinischer Polymorphismus;

Ähnlichkeit der klinischen Manifestationen beim Probanden und nahen Verwandten;

Altersunterschiede;

Geschlechtsunterschiede;

Verschiedene therapeutische Wirksamkeit;

Inkonsistenz von Vererbungsmustern mit einfachen Mendeleev-Modellen.

Chromosomenerkrankungen können sowohl durch quantitative Anomalien der Chromosomen (genomische Mutationen) als auch durch strukturelle Anomalien der Chromosomen (Chromosomenaberrationen) verursacht werden.

Erbkrankheiten sind nicht gleichzusetzen mit angeborenen Krankheiten, mit denen ein Kind geboren wird und die unmittelbar nach der Geburt oder später im Leben auftreten können. Angeborene Pathologie kann während kritischer Perioden der Embryogenese unter dem Einfluss von teratogenen Umweltfaktoren (physikalisch, chemisch usw.) auftreten und wird nicht vererbt.

Klassifikation von Erbkrankheiten.

Chromosomenerkrankungen.

Klinisch manifestieren sich fast alle Chromosomenerkrankungen:

intellektuelle Entwicklungsstörung,

Mehrere Geburtsfehler.

Diese Störungen sind in der Regel schwerwiegend und beziehen sich auf die körperliche, geistige und sexuelle Entwicklung.

Syndrome mit numerischen Anomalien der Geschlechtschromosomen.

Shereshevsky-Turner-Syndrom.

Die Grundlage für die Entwicklung dieser Krankheit ist eine Verletzung der Divergenz der Geschlechtschromosomen. Typische klinische Manifestationen sind mit dem 45X0-Karyotyp verbunden. Bei diesem Syndrom sind verschiedene Varianten des Mosaizismus möglich (45X0 / 46XY; 45X0 / 47XXX). Für reifgeborene Neugeborene ist eine geringe Länge charakteristisch (42-48 cm) und Körpergewicht 2800-2500 G und weniger), d.h. Die Verzögerung der körperlichen Entwicklung ist intrauteriner Natur, es gibt Lymphödeme an Füßen, Beinen, Händen, geringer Haarwuchs am Hals. Charakteristisch bei der Geburt sind Hautfalten an den Seiten eines verkürzten Halses (Pterygium-Syndrom), andere Fehlbildungen der somatischen Entwicklung, insbesondere des osteoartikulären und kardiovaskulären Systems, das sogenannte Sphinxgesicht, Lymphostase. Der Verlauf der postnatalen Periode ist gekennzeichnet durch allgemeine Angstzustände bei Neugeborenen, eine Verletzung des Saugreflexes, Aufstoßen mit Springbrunnen und Erbrechen. In einem frühen Alter wird bei einigen Patienten eine Verzögerung der statischen Entwicklung und Sprachentwicklung festgestellt, was auf eine Pathologie der Embryogenese des Nervensystems hinweist. Etwa 15-20 % der Patienten mit beobachteter Entwicklungsverzögerung in der Pubertät.

Das häufigste somatische Syndrom ist Kleinwuchs. Das Wachstum der Patienten überschreitet in der Regel 135-145 nicht cm. Das Körpergewicht ist oft zu hoch. Somatische Symptome bei Patienten, in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit des Auftretens: Kleinwuchs, allgemeine Dysplastizität, tonnenförmiger Brustkorb, Halsverkürzung, geringer Haarwuchs am Hals, hoher, „gotischer“ Gaumen, Pterygoidhautfalten im Nacken, Deformität der Ohrmuscheln, Verkürzung des 4. bis 5. Fingers an den Händen, Deformation der Nägel, übermäßige Streckung der Ellbogengelenke, multiple Altersflecken, Vitiligo, Herz- und große Gefäßdefekte, arterielle Hypertonie.

Auf Röntgenaufnahmen der Hände und Füße gibt es Aplasie der Phalangen, Hypoplasie der Mittelhand- und Mittelfußknochen, Deformität der Knochen des Handgelenks, auf Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule und der Brust - Synostose der Wirbel und Rippen und hypertrophe Osteoporose . Die Skelettdifferenzierung bleibt mäßig hinter den Altersnormen zurück, schreitet jedoch bis zur Pubertät voran und entspricht normalerweise dem tatsächlichen Alter.

Sexuelle Unterentwicklung ist einzigartig. Häufige Anzeichen dafür sind Gerodermie und hodensackartiges Aussehen der großen Schamlippen, hoher Damm, Unterentwicklung der kleinen Schamlippen, Jungfernhäutchen und Klitoris, trichterförmiger Eingang zur Vagina. Gleichzeitig weisen einige Patienten Anzeichen einer Vermännlichung in Form einer Klitorishypertrophie auf, die oft mit einer virilen Körperbehaarung einhergeht. Die Brustdrüsen bei Patienten sind unentwickelt, die Brustwarzen sind niedrig, weit auseinander, blass und eingezogen. Sich entwickelnde Milchdrüsen haben eine überwiegend fettige Struktur und eine unregelmäßige Form. Sekundärer Haarwuchs tritt spontan auf und ist selten. Es gibt keine Periode, die Patientinnen sind unfruchtbar.

Die Lebensprognose ist günstig, mit Ausnahme von Patienten mit schweren angeborenen Fehlbildungen des Herzens und großer Gefäße usw.

KLINEFELTER-SYNDROM .

Dies ist eine genetische Erkrankung, die durch das Vorhandensein eines zusätzlichen weiblichen Geschlechtschromosoms X (eines oder mehrere) im männlichen XY-Karyotyp gekennzeichnet ist und sich hauptsächlich durch endokrine Störungen vom Typ des primären männlichen Hypogonadismus (Unzulänglichkeit bei der Bildung von Sexualhormonen direkt in die männlichen Keimdrüsen - Hoden). Ein Merkmal des Klinefelter-Syndroms ist das obligatorische Vorhandensein eines männlichen Y-Chromosoms, daher sind die Patienten trotz der zusätzlichen X-Chromosomen immer männlich. Das häufigste klassische Klinefelter-Syndrom: 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. Darüber hinaus umfasst das Klinefelter-Syndrom auch männliche Karyotypen, zu denen neben zusätzlichen X-Chromosomen ein zusätzliches Y-Chromosom - 48XXYU - gehört. Und schließlich gibt es unter Patienten mit Klinefelter-Syndrom Personen mit einem Mosaik-Karyotyp 46XY / 47XXY (einige Zellen haben einen normalen Chromosomensatz). Im Gegensatz zu den meisten Krankheiten, die mit einer Verletzung der Chromosomenzahl einhergehen, ist die intrauterine Entwicklung von Kindern mit Klinefelter-Syndrom normal, es besteht keine Tendenz zu einem vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch. Daher ist es im Säuglings- und Kleinkindalter unmöglich, eine Pathologie zu vermuten. Darüber hinaus treten die klinischen Zeichen des klassischen Klinefelter-Syndroms in der Regel erst im Jugendalter auf. Es gibt jedoch Symptome, die das Vorliegen eines Klinefelter-Syndroms in der präpubertären Zeit vermuten lassen. Jungen mit dieser Pathologie zeichnen sich durch ein hohes Wachstum aus, wobei der deutlichste Anstieg im Zeitraum von 5 bis 8 Jahren auftritt. Auch Disproportionen in der Körperstruktur fallen auf: lange Gliedmaßen und eine hohe Taille. Nicht selten haben solche Jungen erhebliche Lernschwierigkeiten, insbesondere eine Verletzung der Wahrnehmung von Unterrichtsmaterial nach Gehör. Darüber hinaus kommt es bei einigen Patienten mit Klinefelter-Syndrom zu einer gewissen Verzögerung in der Sprachentwicklung. Patienten fällt es oft schwer, ihre Gedanken auch in einem reiferen Alter auszudrücken. Die erste Manifestation des Klinefelter-Syndroms im Jugendalter ist die Gynäkomastie, die in dieser Pathologie die Form einer bilateralen symmetrischen schmerzlosen Vergrößerung der Brustdrüsen hat. Dieses Symptom wird jedoch oft übersehen, da diese Art der Gynäkomastie häufig bei vollkommen gesunden Jugendlichen beobachtet wird. Normalerweise dauert die Gynäkomastie im Teenageralter jedoch nicht länger als zwei Jahre und verschwindet spurlos, während bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom keine umgekehrte Rückbildung der Brustdrüsen auftritt. Die äußeren Symptome des Hypogonadismus sind bemerkenswert: spärliche Gesichtsbehaarung oder deren vollständiges Fehlen, Schamhaarwuchs vom weiblichen Typ (bei Frauen ist der Haaransatz gerade und bei Männern - in Form einer Raute, ragt zum Nabel heraus), Haare an die Brust und andere Körperteile fehlen. Aufgrund von Atrophie sind die Hoden verkleinert, viele Patienten haben ein Symptom von "kleinen und harten Hoden". Da sich in der Regel in der postpubertären Phase eine vollständige Degeneration der Keimdrüsen entwickelt, ist bei 60 % der Patienten die Größe der männlichen Geschlechtsorgane mit Ausnahme der Hoden altersgerecht. In der Regel klagen Patienten ab dem 25. Lebensjahr über eine nachlassende Libido und ein Nachlassen der Potenz. Das beständigste Zeichen der Pathologie ist absolute Unfruchtbarkeit als Folge einer Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat). TRISOMIA-SYNDROM.

Ein Zustand, bei dem ein Mädchen drei X-Chromosomen hat, wird als Trisomie-X-Syndrom bezeichnet. Im Durchschnitt tritt sie bei einem von tausend scheinbar gesunden Mädchen im ersten Lebensjahr auf. Mädchen mit drei X-Chromosomen sind tendenziell weniger intelligent als ihre normalen Geschwister. Manchmal verursacht das Syndrom Unfruchtbarkeit, obwohl einige Frauen mit Trisomie-X-Syndrom Kinder gebären können, die einen normalen Chromosomensatz haben und körperlich gesund sind.

Seltene Fälle des Vorhandenseins von 4 oder sogar 5 X-Chromosomen bei Kindern im ersten Lebensjahr wurden berichtet. Die Wahrscheinlichkeit einer geistigen Behinderung und körperlicher Anomalien steigt mit einer Zunahme der Anzahl zusätzlicher X-Chromosomen, insbesondere wenn 4 oder mehr davon vorhanden sind.

Das Trisomie-X-Syndrom kann sich in keiner Weise manifestieren, in diesem Fall sind sich die Frauen der Pathologie nicht einmal bewusst. In anderen Fällen entwickelt sich:

Mentale Behinderung.

Verletzung des Menstruationszyklus oder Ausbleiben der Menstruation.

Wachstumsverzögerung.

Knochendeformitäten.

Verringerung der Größe des Kopfes.

Falsches Wachstum der Zähne.

Unfruchtbarkeit.

Anomalien in der Anzahl der Autosomen.

Down-Syndrom, benannt nach Dr. John Langdon Down, ist eine genetische Störung, die zu geistiger Behinderung führt. Das Down-Syndrom ist mit einer genetischen Störung mit einem zusätzlichen Chromosom verbunden. Normalerweise hat eine Person 46 Chromosomen, aber ein Kind mit Down-Syndrom hat 47. Dies führt zu einer Verletzung der körperlichen und geistigen Entwicklung des Kindes.

Es gibt drei Arten von Down-Syndrom:

Bei 95 % der Patienten mit Down-Syndrom wird eine Standard-Trisomie auf Chromosom 21 beobachtet. Warum es zu dieser Störung kommt, ist noch nicht genau bekannt. Es kann jedem Neugeborenen passieren.

Bei etwa einer von 100 Personen ist das Down-Syndrom Typ 2 eine genetische Störung, die von einem der Elternteile vererbt wird und als Translokation bezeichnet wird.

Der dritte Typ heißt Mosaik-Down-Syndrom und ist ebenfalls recht selten.

In den meisten Fällen ist die Ursache das Vorhandensein eines zusätzlichen Chromosoms 47.

Symptome

In der Regel wird das Down-Syndrom bei der Geburt diagnostiziert: - ein flaches Gesicht mit einem schrägen mongolischen Augenschnitt, einem breiten Nasenrücken, einer kleinen Nase, einer großen Zunge und einem oft geöffneten Mund;

Kurzer Hals, unregelmäßig geformte Ohren, weiße Flecken auf der Iris;

Eine Querfalte auf der Handfläche;

Unzureichender Muskeltonus; die Brust ist deformiert;

Die geistige Entwicklung bleibt gewöhnlich zurück, es ist die Entwicklung der Idiotie möglich.

Die Lebenserwartung von Patienten mit Down-Syndrom ist begrenzt. Mit der Normalisierung der endokrinen Funktionen und der Korrektur von Fehlbildungen kann die Lebenserwartung jedoch verlängert werden.

Syndrom "Katzenschrei"

Selten Erbkrankheit verbunden mit fehlendem Teil 5 Chromosomen. Betroffene Kinder mit dieser Krankheit (meistens, aber nicht alle) zeigen Weinen, das dem Schrei einer Katze ähnelt. Die Krankheit wurde erstmals 1963 von Jérôme Lejeune beschrieben. Die Inzidenz des Syndroms beträgt 1 Kind pro 50.000 Geburten, tritt in allen ethnischen Gruppen auf und Frauen sind häufiger davon betroffen, das Verhältnis von Männern und Frauen beträgt 4:3.

Anzeichen und Symptome: charakteristisch Schrei los aufgrund von Problemen mit dem Kehlkopf, den Stimmbändern und dem Nervensystem. Etwa 1/3 der Kinder verlieren diese besondere Eigenschaft vor dem 2. Lebensjahr.

T typische Anzeichen der Krankheit kann als Hypotonie bezeichnet werden, Mikrozephalie, Entwicklungsverzögerung, rundes Gesicht mit vollen Wangen, Hypertelorismus, Epikanthus, hängende Lidspalten, Strabismus, flacher Nasenrücken, hängende Mundwinkel, Mikrognathie, tief angesetzte Ohren, kurze Finger, 4-Finger-Handballenfalte und Herzerkrankungen (z. , Ventrikelseptumdefekt (ventrikuloseptaler Defekt), Vorhofseptumdefekt (atrioseptaler Defekt), offener Ductus arteriosus, Fallot-Tetrade). Menschen mit Schreikatzen-Syndrom haben normalerweise keine Probleme mit dem Fortpflanzungssystem und der Fortpflanzung (Geburt).

andere Symptome die auf Erkrankungen mit felinem Schreisyndrom hindeuten sind:

Essstörungen aufgrund von Schluck- und Saugbeschwerden;

Niedriges Geburtsgewicht des Kindes und niedrige Entwicklungsgeschwindigkeiten (hauptsächlich körperlich);

Signifikante Verzögerung in der Entwicklung von kognitiven, Sprach- und Bewegungsfunktionen;

Verhaltensprobleme wie: Hyperaktivität, Aggression, Wutanfälle und sich wiederholende Bewegungen werden ständig wiederholt;

Atypische Gesichtszüge, die mit der Zeit verschwinden oder sich verstärken können;

Übermäßiger, unkontrollierter Speichelfluss.

GENKRANKHEITEN.

Genetische Krankheiten sind eine große Gruppe von Krankheiten, die auf DNA-Schäden auf Genebene zurückzuführen sind.

Monogene Formen von Genkrankheiten werden nach den Gesetzen von G. Mendel vererbt. Je nach Art der Vererbung werden sie in autosomal-dominante, autosomal-rezessive und mit X- oder Y-Chromosomen verknüpft unterteilt.

Die meisten Genpathologien werden durch Mutationen in Strukturgenen verursacht, die ihre Funktion durch die Synthese von Polypeptiden - Proteinen - erfüllen. Jede Mutation eines Gens führt zu einer Veränderung der Struktur oder Menge des Proteins.

Als Folge einer Genmutation auf molekularer Ebene sind folgende Optionen möglich:

1) abnormale Proteinsynthese;

2) Produktion einer überschüssigen Menge des Genprodukts;

3) Mangel an Produktion des Primärprodukts;

4) Produktion einer reduzierten Menge eines normalen Primärprodukts.

Die Pathogenese von Genkrankheiten endet nicht auf molekularer Ebene in den primären Verbindungen, sondern setzt sich auf zellulärer Ebene fort. Angriffspunkt der Wirkung des mutierten Gens können bei verschiedenen Erkrankungen sowohl einzelne Zellstrukturen (Lysosomen, Membranen, Mitochondrien, Peroxisomen) als auch menschliche Organe sein. Die klinischen Manifestationen von Genkrankheiten, der Schweregrad und die Geschwindigkeit ihrer Entwicklung hängen von den Merkmalen des Genotyps des Organismus (Modifikatorgene, Gendosis, Dauer des mutierten Gens, Homo- und Heterozygotie usw.), dem Alter des Patienten, Umweltbedingungen (Ernährung, Kühlung, Stress, Müdigkeit) und andere Faktoren.

Ein Merkmal von Gen- (sowie überhaupt allen erblichen) Krankheiten ist ihre Heterogenität. Dies bedeutet, dass die gleiche phänotypische Manifestation einer Krankheit auf Mutationen in verschiedenen Genen oder auf verschiedene Mutationen innerhalb desselben Gens zurückzuführen sein kann. Erstmals wurde die Heterogenität von Erbkrankheiten von S.N. Davidenkov im Jahr 1934

Zu den genetischen Erkrankungen des Menschen zählen zahlreiche Stoffwechselerkrankungen. Sie können mit einem gestörten Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Lipiden, Steroiden, Purinen und Pyrimidinen, Bilirubin, Metallen usw. einhergehen. Es gibt noch keine einheitliche Klassifikation erblicher Stoffwechselerkrankungen. Die wissenschaftliche Gruppe der WHO schlug die folgende Klassifizierung vor:

1) Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels (Phenylketonurie, Alkaptonurie usw.);

2) erbliche Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Galagosämie, Glykogenkrankheit usw.);

3) Krankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen (Niemann-Pick-Krankheit, Gaucher-Krankheit usw.);

4) erbliche Störungen des Steroidstoffwechsels;

5) Erbkrankheiten des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels (Gicht, Lesch-Nayan-Syndrom usw.);

6) Erkrankungen des Bindegewebsstoffwechsels (Marfan-Krankheit, Mucopolysaccharide usw.);

7) Erbkrankheiten von Häma und Porphyrin (Hämoglobinopathien usw.);

8) Krankheiten im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen in Erythrozyten (hämolytische Anämie usw.);

9) erbliche Störungen des Bilirubinstoffwechsels;

10) Erbkrankheiten des Metallstoffwechsels (Konovalov-Wilson-Krankheit usw.);

11) erbliche Syndrome der Malabsorption im Verdauungstrakt (zystische Fibrose, Laktoseintoleranz usw.).

Betrachten Sie die derzeit häufigsten und genetisch am besten untersuchten Genkrankheiten.

Genetische Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels

Phenylketonurie (PKU) wurde 1934 von A. Fehling erstmals beschrieben. Bei Patienten ist die Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin durch einen starken Abfall der Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase gestört. Dadurch steigt der Gehalt an Phenylalanin im Blut und Urin der Patienten deutlich an. Außerdem wird Phenylalanin in Phenylbrenztraubensäure umgewandelt, die ein neurotropes Gift ist und die Bildung der Myelinscheide um die Axone des Zentralnervensystems stört.

Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Es sind mehrere Formen der Phenylketonurie bekannt, die sich in der Schwere des Krankheitsverlaufs unterscheiden. Dies ist auf das Vorhandensein von 4 Allelen des Gens und deren Kombinationen zurückzuführen.

Ein Kind mit Phenylketonurie wird gesund geboren, aber in den ersten Wochen, aufgrund der Aufnahme von Phenylalanin im Körper mit Muttermilch, Übererregbarkeit, Krampfsyndrom, Entwicklung einer Neigung zu Dermatitis, Urin und Schweiß von Patienten haben einen charakteristischen "Maus" -Geruch , aber die Hauptsymptome der PKU sind Krampfanfälle und Oligophrenie.

Die meisten Patienten sind Blondinen mit heller Haut und blauen Augen, was durch eine unzureichende Synthese des Melaninpigments bestimmt wird. Die Diagnose der Krankheit wird auf der Grundlage klinischer Daten und der Ergebnisse einer biochemischen Analyse von Urin (für Phenylbrenztraubensäure) und Blut (für Phenylalanin) gestellt. Dazu werden einige Tropfen Blut auf Filterpapier chromatographiert und der Gehalt an Phenylalanin bestimmt. Manchmal wird ein Felling-Test verwendet - 10 Tropfen einer 5% igen Lösung aus Eisentrichlorid und Essigsäure werden zu 2,5 ml frischem Urin des Kindes gegeben. Das Auftreten einer blaugrünen Farbe weist auf das Vorhandensein der Krankheit hin.

Die Methode zur Behandlung von Phenylketonurie ist derzeit gut entwickelt. Es besteht darin, dem Patienten eine Diät (Gemüse, Obst, Marmelade, Honig) und speziell verarbeitete Proteinhydrolysate mit niedrigem Phenylalaningehalt (Lofelac, Ketonil, Minafen usw.) zu verschreiben. Derzeit wurden Methoden der vorgeburtlichen Diagnose entwickelt. Eine frühzeitige Diagnose und vorbeugende Behandlung verhindern die Entwicklung der Krankheit.

Albinismus (okulokutan) 1959 beschrieben. Die Krankheit ist auf das Fehlen des Enzyms Tyrosinase zurückzuführen. Es ist durch Verfärbung der Haut, der Haare und der Augen gekennzeichnet, unabhängig von Rasse und Alter. Die Haut der Patienten ist rosarot, sonnen sich überhaupt nicht. Hat eine Prädisposition für bösartige Neubildungen. Das Haar ist weiß oder gelblich. Die Iris ist graublau, kann aber aufgrund der Lichtreflexion des Fundus auch rosa sein. Die Patienten sind durch schwere Photophobie gekennzeichnet, ihr Sehvermögen ist reduziert und verbessert sich nicht mit dem Alter.

Genkrankheiten, die mit einem gestörten Kohlenhydratstoffwechsel einhergehen

Es ist bekannt, dass Kohlenhydrate Teil einer Reihe biologisch aktiver Substanzen sind - Hormone, Enzyme, Mucopolysaccharide, die Energie- und Strukturfunktionen erfüllen. Als Folge einer Verletzung des Kohlenhydratstoffwechsels entwickeln sich Glykogenerkrankungen, Galaktosämie usw.

Glykogenkrankheit verbunden mit einer Verletzung der Synthese und Zersetzung von Glykogen - tierische Stärke. Glykogen wird beim Fasten aus Glukose gebildet; Normalerweise wandelt es sich wieder in Glukose um und wird vom Körper aufgenommen. Wenn diese Prozesse verletzt werden, entwickelt eine Person schwere Krankheiten - verschiedene Arten von Glykogenosen. Dazu gehören Morbus Gierke, Morbus Pompe usw.

Glykogenose (Typ I - Gierke-Krankheit) . Patienten in der Leber, den Nieren und der Darmschleimhaut reichern eine große Menge an Glykogen an. Seine Umwandlung in Glukose findet nicht statt, weil. es gibt kein Enzym Gluco-6-Phosphatase, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Infolgedessen entwickelt der Patient eine Hypoglykämie, Glykogen sammelt sich in Leber, Nieren und Darmschleimhaut an. Morbus Gierke wird autosomal-rezessiv vererbt.

Unmittelbar nach der Geburt sind die Hauptsymptome der Krankheit glykogemische Anfälle und Hepatomegalie (Lebervergrößerung). Ab dem 1. Lebensjahr wird eine Wachstumsverzögerung festgestellt. Das Aussehen des Patienten ist charakteristisch: ein großer Kopf, ein "Puppengesicht", ein kurzer Hals, ein hervorstehender Bauch. Darüber hinaus werden Nasenbluten, verzögerte körperliche und sexuelle Entwicklung und Muskelhypotonie festgestellt. Intelligenz ist normal. Der Harnsäurespiegel im Blut steigt an, sodass sich mit zunehmendem Alter Gicht entwickeln kann.

Als Behandlung wird eine Diättherapie eingesetzt: häufige Mahlzeiten, hoher Kohlenhydratgehalt und Einschränkung der Fette in der Ernährung.

Glykogenose (Typ II - Morbus Pompe) verläuft in strenger Form. Glykogen reichert sich sowohl in der Leber als auch in Skelettmuskeln, Myokard, Lungen, Milz, Nebennieren, Gefäßwänden und Neuronen an.

Nach 1-2 Monaten entwickeln Neugeborene Muskelschwäche, einen Mangel an 1,4-Glucosidase in Leber und Muskeln. Im gleichen Zeitraum treten Kardiomegalie (Herzvergrößerung) und Makroglossie (anormale Vergrößerung der Zunge) auf. Oft entwickeln Patienten aufgrund der Ansammlung von Sekreten in den Atemwegen eine schwere Form der Lungenentzündung. Kinder sterben im ersten Lebensjahr.

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen befindet sich auf dem langen Arm des 17. Chromosoms. Die Diagnose der Krankheit ist bereits vor der Geburt des Kindes möglich. Dazu wird die Aktivität des Enzyms 1,4-Glucosidase im Fruchtwasser und seinen Zellen bestimmt.

Es sind auch andere Typen der Glykogenose (III-VII) bekannt, die im Allgemeinen das Krankheitsbild des ersten Typs wiederholen. Für ihre Diagnose sind spezielle biochemische Studien erforderlich.

Galaktosämie. Bei dieser Krankheit sammelt sich Galactose im Blut des Patienten an, was zu Schäden an vielen Organen führt: Leber, Nervensystem, Augen usw. Krankheitssymptome treten bei Neugeborenen nach der Einnahme von Milch auf, da Galactose ein wesentlicher Bestandteil von Laktose ist Milch Zucker. Die Hydrolyse von Lactose erzeugt Glucose und Galactose. Letzteres ist für die Myelinisierung von Nervenfasern notwendig. Bei einem Überschuss an Galactose im Körper wird diese normalerweise mit Hilfe des Enzyms Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase in Glucose umgewandelt. Mit einer Abnahme der Aktivität dieses Enzyms sammelt sich Galactose-1-Phosphat an, das für Leber, Gehirn und Augenlinse toxisch ist.

Die Krankheit äußert sich ab den ersten Lebenstagen durch Verdauungsstörungen, Intoxikation (Durchfall, Erbrechen, Dehydration). Bei Patienten vergrößert sich die Leber, Leberversagen und Gelbsucht entwickeln sich. Ein grauer Star (Trübung der Augenlinse), geistige Behinderung wird festgestellt. Bei der Autopsie wird bei Kindern, die im ersten Lebensjahr gestorben sind, eine Leberzirrhose festgestellt.

Die genauesten Methoden zur Diagnose von Galaktosämie sind die Bestimmung der Aktivität des Enzyms Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase in Erythrozyten sowie von Galactose in Blut und Urin, wo ihre Konzentration erhöht ist. Durch den Verzicht auf Milch (eine Galactosequelle) aus der Nahrung und eine frühzeitige Ernährung können sich kranke Kinder normal entwickeln.

Der Erbgang der Galaktosämie ist autosomal-rezessiv. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des 9. Chromosoms.

Genkrankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen

Zu den Lipiden gehören Cholesterin (Cholesterin), Triglyceride, Cholesterinester, Phospholipide, Sphingolipide usw.

Erbliche Fettstoffwechselerkrankungen (Lipidosen) werden in zwei Haupttypen unterteilt: 1) intrazellulär, bei denen sich Lipide in den Zellen verschiedener Gewebe anreichern, und 2) Erkrankungen mit gestörtem Stoffwechsel von im Blut enthaltenen Lipoproteinen.

Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit und Amaurotische Idiotie (Tay-Sachs-Krankheit) gehören zu den am besten untersuchten erblichen Erkrankungen des Fettstoffwechsels des ersten Typs.

Niemann-Pick-Krankheit aufgrund einer Abnahme der Aktivität des Enzyms Sphingomyelinase. Als Ergebnis sammelt sich Sphingomyelin in den Zellen der Leber, der Milz, des Gehirns und des retikuloendothelialen Systems an. Durch die Degeneration von Nervenzellen wird die Aktivität des Nervensystems gestört.

Es gibt mehrere Krankheitsformen, die sich klinisch unterscheiden (Zeitpunkt des Auftretens, Verlauf und Schwere der neurologischen Manifestationen). Es gibt jedoch gemeinsame Symptome für alle Formen.

Die Krankheit manifestiert sich oft in einem frühen Alter. Das Kind hat vergrößerte Lymphknoten, die Größe von Bauch, Leber und Milz; Erbrechen, Nahrungsverweigerung, Muskelschwäche, Hörverlust und Sehverlust werden festgestellt. Bei 20-30% der Kinder findet sich ein kirschfarbener Fleck auf der Netzhaut des Auges (das „Kirschkern“-Symptom). Die Niederlage des Nervensystems führt zu einer Verzögerung der neuropsychischen Entwicklung, Taubheit, Blindheit. Die Resistenz gegen Infektionskrankheiten ist stark reduziert. Kinder sterben früh.

Die Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Sphingomyelinase-Gen ist auf Chromosom 11 kartiert.

Die Diagnose der Niemann-Pick-Krankheit basiert auf dem Nachweis erhöhter Sphingomyelinspiegel im Blutplasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit. Im peripheren Blut werden große, körnige, schaumige Pick-Zellen nachgewiesen. Die Behandlung ist symptomatisch.

Amavrotische Idiotie (Tay-Sachs-Krankheit) bezieht sich auch auf Krankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen. Es ist durch die Ablagerung von Gangliosidlipid in den Zellen des Gehirns, der Leber, der Milz und anderer Organe gekennzeichnet. Der Grund ist eine Abnahme der Aktivität des Enzyms Hexosaminidase A im Körper. Dadurch werden die Axone von Nervenzellen zerstört.

Die Krankheit manifestiert sich in den ersten Lebensmonaten. Das Kind wird lethargisch, inaktiv, anderen gegenüber gleichgültig. Die Verzögerung der geistigen Entwicklung führt zu einem Rückgang der Intelligenz bis zum Grad der Idiotie. Es gibt Muskelhypotonie, Krämpfe, ein charakteristisches Symptom von "Kirschkern" auf der Netzhaut. Am Ende des ersten Lebensjahres kommt die Erblindung. Der Grund ist eine Atrophie der Sehnerven. Später entwickelt sich eine vollständige Immobilität. Der Tod tritt im Alter von 3-4 Jahren ein.

Die Art der Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Gen befindet sich auf dem langen Arm des 15. Chromosoms.

Gesichter mit großen Lippen und Zunge, Nabel- und Leistenbrüche, Herzfehler, beeinträchtigte geistige Entwicklung, die hinter der Norm zurückbleibt.

Die Art der Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Gen ist auf dem kurzen Arm des 4-k-Chromosoms abgebildet.

Insgesamt werden 8 Haupttypen von Mucopolysaccharidosen unterschieden, abhängig von der Abnahme der Aktivität verschiedener Enzyme und den Merkmalen der klinischen Symptome. Zur Bestimmung der Art der Erkrankung werden die biochemischen Parameter von sauren Glykosaminoglukanen im Blut und Urin von Patienten untersucht.

Behandlung: Diättherapie, Physiotherapie (Elektrophorese, Magnetfeldtherapie, Massage, Physiotherapie usw.), hormonelle und kardiovaskuläre Mittel.

Genkrankheiten des Purinstoffwechsels

Gicht (gr. podagra, wörtlich - Fußfalle, von pús, Genitiv podós - Fuß und ágra - Fang, Jagd) ist eine Krankheit heterogenen Ursprungs, die durch die Ablagerung von Uratkristallen in Form von Natriummonourat oder Harnsäure in verschiedenen Geweben des Körpers gekennzeichnet ist Karosserie. Grundlage des Auftretens ist die Ansammlung von Harnsäure und eine Abnahme ihrer Ausscheidung durch die Nieren, was zu einer Erhöhung der Konzentration der letzteren im Blut führt (Hyperurikämie). Klinisch manifestiert sich Gicht durch rezidivierende akute Arthritis und die Bildung von Gichtknoten - Tophi. Häufiger tritt die Krankheit bei Männern auf, aber in letzter Zeit hat die Prävalenz der Krankheit bei Frauen zugenommen, mit zunehmendem Alter nimmt die Prävalenz von Gicht zu. Zur Behandlung werden Medikamente verwendet, die den pathogenetischen Mechanismus der Krankheit beeinflussen, sowie Medikamente zur symptomatischen Behandlung.

Genstörungen in der Biosynthese von Schilddrüsenhormonen.

Hypothyreose. Diese Krankheit wird durch eine Abnahme der Funktion verursacht Schilddrüse. Es kann sich als Folge einer Schädigung der Schilddrüse entwickeln - primäre Hypothyreose, Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Region, die die Schilddrüsenfunktion reguliert - sekundäre Hypothyreose. Hypothyreose kann entweder angeboren oder erworben sein.

Primäre angeborene Hypothyreose tritt bei Fehlen oder Unterentwicklung der Schilddrüse als Folge einer intrauterinen Fehlbildung oder aufgrund eines genetischen Defekts in der Synthese von Schilddrüsenhormonen auf.

Angeborene Hypothyreose nach der Geburt manifestiert sich durch: verlängerte Gelbsucht von Neugeborenen, Verstopfung, schlechtes Saugen, verminderte motorische Aktivität. In der Zukunft kommt es zu einer erheblichen Wachstumsverzögerung, beeinträchtigter Sprachentwicklung, Hörverlust, geistiger Behinderung (Kretinismus).

Die Manifestationen einer Hypothyreose sind vielfältig, einzelne Symptome sind unspezifisch:

Fettleibigkeit, Abnahme der Körpertemperatur, Frösteln - ein ständiges Kältegefühl aufgrund einer Verlangsamung des Stoffwechsels, Gelbfärbung der Haut, Hypercholesterinämie, frühe Atherosklerose; - myxödematöses Ödem: Schwellung um die Augen, Zahnabdrücke auf der Zunge, Schwierigkeiten bei der Nasenatmung und Hörverlust (Schwellung der Schleimhäute der Nase und des Gehörgangs), Heiserkeit der Stimme; - Schläfrigkeit, Verlangsamung mentaler Prozesse (Denken, Sprechen, emotionale Reaktionen), Gedächtnisverlust, Polyneuropathie; - Kurzatmigkeit, insbesondere beim Gehen, plötzliche Bewegungen, Schmerzen in der Herzgegend und hinter dem Brustbein, Myxödem des Herzens (verringerte Herzfrequenz, vergrößerte Herzgröße), Herzinsuffizienz, Hypotonie; - Neigung zu Verstopfung, Übelkeit, Blähungen, Lebervergrößerung, Gallendyskinesie, Cholelithiasis; - Anämie; - Trockenheit, Brüchigkeit und Haarausfall, brüchige Nägel mit Quer- und Längsrillen; - Menstruationsunregelmäßigkeiten bei Frauen.

Genetische Erkrankungen des Bindegewebsstoffwechsels (Morbus Marfan, Mukopolysaccharidosen etc.)

Marfan-Syndrom ist ein Beispiel für eine autosomal-dominante Störung , die sich durch hohe Penetranz und unterschiedliche Expressivität auszeichnet. Die Häufigkeit beträgt 1 : 10 000. Das 1886 erstmals beschriebene Marfan-Syndrom ist eine generalisierte Läsion des Bindegewebes. Inzwischen ist bekannt, dass die Krankheit auf einer Mutation im Fibrillin-Gen beruht, einem Protein, das Bestandteil des Bindegewebes ist und für dessen Elastizität sorgt. Das Gen ist auf dem 15. Chromosom in den Regionen 15q21.1 lokalisiert. Das Krankheitsbild hebt die Niederlage von drei Körpersystemen hervor: Bewegungsapparat, Herz-Kreislauf und Sehorgane. Alle Patienten haben ein charakteristisches Aussehen: großer, asthenischer Körperbau.

Muskel-Skelett-Erkrankungen umfassen unverhältnismäßig lange Finger (Arachnodaktylie oder „Spinnenfinger“), dolichozephaler Schädel, Brustdeformität (trichterförmig oder gekielt), Krümmung der Wirbelsäule (Skoliose, Kyphose), Gelenkhypermobilität, Plattfüße (Abb. X.1 ) . Seitens des Herz-Kreislauf-Systems sind Mitralklappenprolaps, Erweiterung der Aorta im aufsteigenden oder abdominalen Bereich mit der Entwicklung eines Aneurysmas am charakteristischsten. Die Pathologie der Sehorgane in Form von hoher Myopie ist mit Subluxation (oder Verschiebung) der Linse, Heterochronie (verschiedene Farben) der Iris verbunden. Leisten-, Oberschenkel- und Zwerchfellhernien werden häufig festgestellt. In seltenen Fällen werden Nierenversagen, Emphysem, Hörverlust und Taubheit beschrieben. Die geistige und geistige Entwicklung der Patienten entspricht der Norm. Die Prognose für das Leben und die Lebenserwartung werden durch den Grad der Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems bestimmt.

Wasserspeier(Synonym: Morbus Pfaundler - Gurler, Lipochondrodystrophie, Chondroosteodystrophie) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch einen gestörten Lipid- und Mucopolysaccharidstoffwechsel verursacht wird. Als Folge von Stoffwechselstörungen kommt es zur Akkumulation von hochmolekularen Lipoid-Polysaccharid-Komplexen in den Zellen des Gehirns, der Netzhaut, der peripheren Nerven, der Leber, der Milz und anderer Organe. Das Erscheinungsbild eines Kindes mit Gargoilismus ist typisch: typische Veränderungen in der Schädelkonfiguration („Turmschädel“), grobe Gesichtszüge, hängende Stirn, eingefallener Nasenrücken, weite Nasenlöcher, verdickte Lippen, geöffneter Mund, große Zunge, deformierte Ohrmuscheln. Der Rumpf ist verkürzt, die Brust ist trichterförmig. Nabel-, Leisten-Skrotalhernien können bestimmt werden; Vergrößerung der Leber, Milz; Trübung der Hornhaut, Kyphose in der unteren Brustwirbelsäule; erhöhte Ausscheidung von Mucopolysacchariden im Urin. Diese Patienten haben ein eingeschränktes Seh- und Hörvermögen. Im Laufe des Lebens entwickelt sich eine Trübung der Hornhaut.

Genstoffwechselstörungen in Erythrozyten

Diese Gruppe umfasst Krankheiten, die am häufigsten mit einer Verkürzung der Lebensdauer von Erythrozyten sowie mit einer Abnahme ihres Blutspiegels einhergehen. Hämoglobin ist das wichtigste Protein in roten Blutkörperchen. Gegenwärtig sind die Aminosäuresequenz und die Struktur seines Moleküls gut untersucht. Die Erforschung von Hämoglobin begann mit der Entdeckung einer Erbkrankheit, der Sichelzellenanämie. Es wurde gezeigt, dass die molekulare Struktur von Sichelzellenhämoglobin sich von der normalen unterscheidet.

Mit der Verbesserung der Elektrophoresemethoden wurden mehr als 400 Hämoglobinvarianten identifiziert und ihre vollständige Aminosäuresequenz entschlüsselt. Es wurde festgestellt, dass das menschliche Hämoglobinmolekül aus 4 Polypeptidketten besteht (b, c, d, e). Die meisten Arten von menschlichem Hämoglobin haben identische b-Ketten und unterscheiden sich in anderen Ketten. Jede Globinkette in einem bestimmten Bereich wird durch ein Molekül nicht-proteinischer Natur – Hämogruppen oder Edelsteine ​​– verbunden. Die vier Globinketten bilden zusammen mit den Edelsteinen das funktionelle Hämoglobinmolekül, das Sauerstoff von der Lunge zu den Geweben transportiert.

Das Globinmolekül besteht aus 141 - 146 Aminosäureresten, die in einer streng definierten Reihenfolge angeordnet sind. Die Abfolge der Aminosäuren in einem Protein wird als Primärstruktur bezeichnet. Die räumliche Anordnung benachbarter Monomere in der Polypeptidkette wird als Sekundärstruktur und die dreidimensionale Anordnung von Proteinuntereinheiten als Tertiärstruktur bezeichnet. Die Quartärstruktur von Hämoglobin wird durch die gegenseitige Organisation von vier Untereinheiten in der Zusammensetzung eines funktionierenden Moleküls verwirklicht.

Bei Kindern und Erwachsenen ist HbA der vorherrschende Hämoglobintyp, bestehend aus zwei b- und zwei b-Ketten (a c), die b-Ketten aller Hämoglobine sind identisch. b- und b-Ketten unterscheiden sich in vielen Aminosäureresten. Alle Erwachsenen haben 2-3 % HbA2-Hämoglobin. Die dafür charakteristische d-Kette unterscheidet sich von der β-Kette in 10 Aminosäureresten. Nach der Geburt haben alle Kinder auch eine kleine Menge (weniger als 1 %) fötales Hämoglobin HbF. d-Kette unterscheidet sich signifikant von β-Ketten. Die Synthese von g-Ketten im Embryo erfolgt hauptsächlich in Leber und Milz, sie können aber auch in Knochenmarkszellen synthetisiert werden. Und in der -Kette werden sie dagegen hauptsächlich in den Zellen des Knochenmarks synthetisiert.

Alle normalen menschlichen Hämoglobine haben eine identische dreidimensionale Struktur, die für den Sauerstofftransport optimal ist.

Die Aminosäuresequenz jeder Globinkette wird von ihrem Gen codiert, ebenso wie die Synthese einer Nicht-Protein-Hämogruppe.

Globin-Gene beim Menschen bilden eine Multigenfamilie und befinden sich auf den Chromosomen von zwei Clustern (Cluster sind eine Gruppe von Genen, die sich an bestimmten Loci befinden und durch gemeinsame Funktionen vereint sind.) – ein b-Cluster belegt 25.000 Basenpaare im kurzen Arm des 16. Chromosom. Die Familie der r-v-d-Gene befindet sich im kurzen Arm des 11. Chromosoms (60.000 bp)

Als Folge von Mutationen in Erythrozyten und Hämoglobin entstehen menschliche Erbkrankheiten - hämolytische Anämie und Hämoglobinopathien.

Hämolytische Anämien umfassen Krankheiten, die durch eine Abnahme des Hämoglobinspiegels und eine verkürzte Lebensdauer der roten Blutkörperchen verursacht werden. Darüber hinaus kann die Ursache der Krankheit sein:

1) Verletzung der Erythrozytenmembran.

2) Verletzung der Aktivität von Erythrozytenenzymen (Enzyme, Glykolyse des Pentosephosphatzyklus usw.).

3) Verletzung der Struktur oder Synthese von Hämoglobin.

Genetische Erkrankungen des Metallstoffwechsels

Die Wilson-Konovalov-Krankheit (hepatozerebrale Dystrophie, hepatolentikuläre Degeneration, Westphal-Wilson-Konovalov-Krankheit) ist eine angeborene Störung des Kupferstoffwechsels, die zu schweren Verlaufsformen führt erbliche Krankheiten zentrales Nervensystem und innere Organe.

Bei 5-10% der Patienten mit Leberzirrhose im Vorschul- und Schulalter diagnostiziert. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Das ATP7B-Gen, dessen Mutationen die Krankheit verursachen, befindet sich auf dem 13. Chromosom (Region 13q14-q21).

Hämochromatose (pigmentierte Zirrhose, Bromdiabem) ist eine erbliche, genetisch bedingte Krankheit, die sich durch eine Verletzung des Eisenstoffwechsels mit seiner Ansammlung in Geweben und Organen manifestiert. Eisen wird aus der Nahrung aufgenommen und reichert sich übermäßig in Organen und Geweben an: Leber, Bauchspeicheldrüse, Myokard, Milz, Haut, endokrine Drüsen und an anderen Stellen. Eine übermäßige Ansammlung von Eisen im Körper kann die Entwicklung einer Reihe von Krankheiten hervorrufen: Leberzirrhose, Herzinsuffizienz, Diabetes, Arthritis.

erbliche Syndrome der Malabsorption im Verdauungstrakt (zystische Fibrose, Laktoseintoleranz usw.).

Die häufigste autosomal-rezessive Erkrankung ist Mukoviszidose(Zystofibrose der Bauchspeicheldrüse).

Die Häufigkeit bei Neugeborenen in der europäischen Bevölkerung beträgt 1:2500. Die Krankheit wird durch eine generalisierte Läsion der exokrinen Drüsen verursacht. Das Mukoviszidose-Gen befindet sich auf dem 7. Chromosom. Dieses Gen steuert die Synthese eines Proteins, das Transmembran-Leitfähigkeitsregulator genannt wird.

Die Pathogenese der Krankheit ist darauf zurückzuführen, dass in Abwesenheit der Synthese eines Transmembranregulators (des primären Genprodukts) der Chloridtransport in Epithelzellen gestört ist. Dies führt zu einer übermäßigen Ausscheidung von Chloriden, was zu einer Hypersekretion von zähem Schleim in den Zellen der Bauchspeicheldrüse, der Bronchien und der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts führt. Die Ausführungsgänge der Bauchspeicheldrüse sind verstopft, Schleim wird nicht ausgeschieden, es bilden sich Zysten. Pankreasenzyme gelangen nicht in das Darmlumen. Eine Überproduktion von Schleim im Bronchialbaum führt zu einer Verstopfung der kleinen Bronchien und einer anschließenden Infektion. Ähnliche Prozesse entwickeln sich in den Nasennebenhöhlen und in den Tubuli der Hoden. In der Schweißflüssigkeit ist die Konzentration von Natrium- und Chlorionen erhöht, was der wichtigste diagnostische Labortest ist.

Unterscheiden Sie die folgenden klinischen Formen der Mukoviszidose: gemischt (pulmonal-intestinal - bei 65-75% der Patienten beobachtet); überwiegend pulmonal (in 15-20%); überwiegend intestinal (in 5-10%); Mekoniumileus (nicht mehr als 5%); gelöschte und abgebrochene Formulare (unwesentlicher Anteil).

In der Praxis hat man es meistens mit Mischformen zu tun. Die ersten Krankheitssymptome treten in der Regel im ersten Lebensjahr vor dem Hintergrund einer akuten respiratorischen Virusinfektion auf und sind durch einen paroxysmalen Zwangshusten, Obstruktion und Lungenentzündung gekennzeichnet. Ein wiederkehrender chronischer infektiös-entzündlicher Prozess wird durch eitrig-obstruktive Bronchitis, eine mehrmals im Jahr auftretende Lungenentzündung, erschwert. Sekundäre Veränderungen umfassen Bronchiektasie, Emphysem, Pneumosklerose, Cor pulmonale. Parallel dazu haben Kinder Symptome des Magen-Darm-Trakts. Verdauungsstörungen äußern sich in unzureichender Gewichtszunahme, Blähungen, reichlich stinkenden Stühlen mit einer Beimischung von Fett. Der Appetit auf die Kinder bleibt erhalten. In Zukunft ist die Leber am pathologischen Prozess beteiligt (Fettinfiltration, cholestatische Hepatitis, Zirrhose).

Mekoniumileus ist eine angeborene Form der Krankheit, die sich am ersten Tag nach der Geburt durch das Fehlen einer Mekoniumausscheidung und die Klinik eines vollständigen Darmverschlusses manifestiert. Bei dieser Form der Erkrankung reichert sich in den Schlingen des Dünndarms, bedingt durch das Fehlen von Trypsin, dichter und zähflüssiger Urkot (Mekonium) an. Und wenn bei gesunden Kindern Mekonium 1-2 Tage nach der Geburt abreist, dann tritt bei Neugeborenen mit Mukoviszidose kein Mekonium auf. In dieser Hinsicht wird das Kind unruhig, weinerlich und weigert sich, Milch zu sich zu nehmen. Das Neugeborene hat Blähungen und häufiges Aufstoßen (es ist Galle im Erbrochenen). Nach 1-2 Tagen verschlechtert sich das allgemeine Wohlbefinden des Kindes erheblich, es treten Anzeichen einer Vergiftung des Körpers auf (die Haut ist blass, das Gefäßmuster ist auf der Haut ausgeprägt). Kinder haben Tachykardie, Blähungen und Atemnot. Es ist möglich, diese Form der Krankheit mit Hilfe einer Röntgenaufnahme zu diagnostizieren, die das Vorhandensein von Stacheln in den Dünndarmschlingen zeigt. Komplikationen dieser Form der Erkrankung sind Darmperforation mit der Entwicklung einer Peritonitis sowie eine verlängerte Lungenentzündung.

Die bronchopulmonale Form (respiratorisch) ist zunächst gekennzeichnet durch Symptome wie: Blässe der Haut, allgemeine Schwäche und Lethargie, schwache Gewichtszunahme bei normalem Appetit. Bei einer schweren Form des Krankheitsverlaufs erleben die Patienten ab den ersten Tagen einen schmerzhaften Husten, der einem Husten beim Keuchhusten ähnelt. Beim Husten wird Auswurf abgesondert, manchmal mit Schleimklumpen. Aufgrund der hohen Viskosität des Bronchialsekrets werden kleine Bronchien und Bronchiolen verstopft, was zu Emphysemen und Atelektasen führt. Bei Kindern mit einer schweren Form des Krankheitsverlaufs sind nicht nur die Bronchien, sondern auch die Lunge betroffen, was zur Entwicklung einer langwierigen Form der Lungenentzündung mit der Bildung von eitrigen Gewebeentzündungen (Abszessen) führt. Symptome der bronchopulmonalen Form der Krankheit sind: Blässe der Haut, das Vorhandensein von Keuchen, Übelkeit, Erbrechen, Intoxikation des Körpers, Kurzatmigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Einschränkung der aktiven Aktivität, manchmal wird die Krankheit begleitet durch eine Erhöhung der Körpertemperatur. Bei Patienten mit Mukoviszidose gibt es eine Deformität des Brustbeins vom "keilförmigen" Typ sowie eine Deformität der Phalangen der Finger vom Typ "Drumsticks". Komplikationen bei dieser Form der Erkrankung sind: Lungenblutung, Pneumosklerose, Sinusitis, Nasenpolypen, Mandelentzündung.

Die Symptomatologie der intestinalen Form der Krankheit wird durch sekretorische Insuffizienz und eine Verletzung der enzymatischen Aktivität des Darms verursacht. Besonders deutlich treten die Krankheitssymptome auf, wenn Säuglinge auf künstliche Ernährung umgestellt oder Beikost eingeführt werden. Symptome der Erkrankung sind: Völlegefühl, Gasansammlung, Mundtrockenheit, verminderter Muskeltonus, Bauchschmerzen, erhöhtes Stuhlvolumen (zwei- bis achtfacher Tagesbedarf). Bei 10-20% der Kinder mit der intestinalen Form der Mukoviszidose wird beim Pflanzen auf einem Töpfchen ein Rektalprolaps beobachtet. Komplikationen bei dieser Form der Erkrankung sind: Zwölffingerdarmgeschwür, Geschwürprozess im Dünndarm, Darmverschluss, Pyelonephritis, Diabetes mellitus, Urolithiasis, Cholestase.

Zu den Symptomen der gemischten Form der Krankheit gehören Symptome sowohl der intestinalen als auch der pulmonalen Form. Diese Form der Mukoviszidose ist die schwerste. Ab den ersten Lebenswochen bei Kindern mit Mukoviszidose gibt es: Lungenentzündung, schwere Bronchitis, Darmsyndrome, Essstörungen, anhaltender Husten. Das bronchopulmonale System ändert sich allmählich. Anfangs gibt es einen trockenen Husten, Atemnot. Dieses Krankheitsstadium kann bis zu 10 Jahre andauern. Dann entwickelt sich eine chronische Bronchitis, Husten mit Auswurf, starke Atemnot, Deformität der Fingerglieder. Diese Phase hat eine durchschnittliche Dauer von 2 bis 15 Jahren. Dann entwickeln sich Komplikationen in der Lunge (Pneumofibrose, Atemversagen, Pneumosklerose, Herzversagen). Dieses Stadium der Krankheit dauert 3-5 Jahre. Dann entwickelt sich eine schwere kardiorespiratorische Insuffizienz, die innerhalb weniger Monate zum Tod des Patienten führt.

Die intellektuelle Entwicklung bei Kindern leidet nicht. Die Lebensprognose ist bei allen Krankheitsformen ungünstig. Derzeit leben Patienten mit Mischformen selten länger als 20 Jahre.

EINLEITUNG

Genetik (gr. Genetik- bezogen auf Geburt, Herkunft) - eine Wissenschaft, die die Gesetze der Vererbung und Variabilität des Körpers untersucht. Die medizinische Genetik untersucht die Rolle der Vererbung in der menschlichen Pathologie, die Muster der Übertragung von Erbkrankheiten von Generation zu Generation, entwickelt Methoden zur Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von Erbkrankheiten, einschließlich Krankheiten mit erblicher Veranlagung.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation haben 2,5-3% der Neugeborenen verschiedene Fehlbildungen. In 1,5-2% der Fälle treten diese Defekte während der intrauterinen Entwicklung des ungeborenen Kindes aufgrund des Einflusses ungünstiger Umweltfaktoren auf. Häufig handelt es sich bei diesen Faktoren um intrauterine Infektionen. In anderen Fällen ist die Krankheit genetischer Natur. Der berühmte belarussische Genetiker Akademiker G.I. Lazyuk kombiniert Defekte verschiedener Herkunft - erblich (endogen) und erworben (exogen) - mit einem einzigen Begriff - angeborene Fehlbildungen (CMD). Gleichzeitig räumt er ein, dass angeborene Defekte in der Regel als Defekte bezeichnet werden, die während der intrauterinen Entwicklung des Fötus unter dem Einfluss von Infektionen, teratogenen oder anderen schädlichen äußeren Einflüssen entstanden sind. Diese Pathologie macht mehr als die Hälfte der CM aus. In anderen Fällen sind verschiedene Verletzungen des Erbguts in den Keimzellen der Eltern die Ursache der CM. Die Häufigkeit angeborener Fehlbildungen steigt aufgrund der Manifestation einiger von ihnen in den ersten 10 Lebensjahren und der späteren Erkennung auf 5-7%. Die Einteilung von Krankheiten in erbliche und angeborene Krankheiten ist sowohl für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und die Entwicklung von Taktiken zum Umgang mit dem Patienten als auch für die medizinisch-genetische Beratung von Familienmitgliedern hinsichtlich der Prognose ihrer Gesundheit sowie der Gesundheit zukünftiger Geschwister wichtig die eigenen Nachkommen des Patienten.

KLASSIFIZIERUNG DER ERBKRANKHEITEN

Erbkrankheiten werden in zwei Gruppen eingeteilt: Chromosomen- und Genkrankheiten, das heißt, verbunden mit "Zusammenbrüchen" auf der Ebene von Chromosomen oder einzelnen Genen. Genetische Erkrankungen wiederum werden in monogen und multifaktoriell unterteilt.

Der Ursprung monogener Krankheiten hängt vom Vorhandensein von Mutationen in einem bestimmten Gen ab. Mutationen können die Struktur eines Gens (seine Funktionsfähigkeit) stören, was zu einer Zunahme oder Abnahme des quantitativen Gehalts des von diesem Gen codierten Proteins und häufig zu seinem vollständigen Fehlen führt. In vielen Fällen zeigen Patienten weder die Aktivität des mutierten Proteins noch seine immunologischen Formen. Dadurch werden die entsprechenden Stoffwechselvorgänge, die von diesem Protein abhängen, gestört, was wiederum zu einer Fehlentwicklung oder -funktion verschiedener Organe und Systeme des Patienten führen kann. Unter mehr als 5.000 monogenen Erkrankungen sind die häufigsten Phenylketonurie, Mukoviszidose, adrenogenitales Syndrom, Galaktosämie, Hämophilie A und B, Duchenne-Becker-Myodystrophie, proximale spinale Muskelatrophie usw. Monogene Erkrankungen manifestieren sich beim Menschen unabhängig von äußeren Bedingungen und nur der Schwere des Zustands des Patienten, die Dynamik des Krankheitsverlaufs ist in einigen Fällen auf angemessene therapeutische Wirkungen und sorgfältige Pflege des Patienten zurückzuführen.

Multifaktorielle Erkrankungen werden durch die kombinierte Wirkung ungünstiger Umweltfaktoren und genetischer Risikofaktoren verursacht, die eine erbliche Veranlagung für die Krankheit bilden. Diese Krankheitsgruppe umfasst die überwiegende Mehrheit der chronischen Erkrankungen des Menschen, die das kardiovaskuläre, respiratorische, endokrine und andere Systeme betreffen. Dazu gehören auch eine Reihe von Infektionskrankheiten, deren Empfindlichkeit in vielen Fällen auch genetisch bedingt ist. Als genetische Risikofaktoren gelten derzeit polymorphe Allele, die in der Bevölkerung weit verbreitet sind und eine relativ geringe schädigende Wirkung auf die Genfunktion haben. Jene Gene, deren polymorphe Allele an der Bildung einer erblichen Veranlagung für eine bestimmte Pathologie beteiligt sind, werden manchmal Prädispositionsgene oder Kandidatengene genannt. Für verschiedene Multi-

Bei faktoriellen Krankheiten ist der Satz von Kandidatengenen unterschiedlich und spezifisch für bestimmte Krankheiten, ihre Anzahl kann mehrere zehn oder sogar hundert erreichen. Die Suche nach solchen Genen für jede nosologische Form erfolgt unter Berücksichtigung des Wissens über die Grundlagen der Ätiologie und Pathogenese dieser untersuchten Form. Welche Stoffwechselkreisläufe sind bei bestimmten Krankheiten gestört? Welche Proteine ​​wirken in diesen pathologischen Stoffwechselkreisläufen und wie sind die Gene organisiert, die diese Proteine ​​kodieren? Gibt es polymorphe Allele, die das Funktionieren des gesamten Stoffwechselsystems als Ganzes beeinträchtigen, und sind das nicht genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer bestimmten Pathologie? Zur Beantwortung dieser letzten Frage werden die Häufigkeiten polymorpher Allele in Proben von kranken und gesunden Menschen verglichen. Es wird angenommen, dass das polymorphe Allel an der Bildung einer erblichen Veranlagung für die Krankheit beteiligt ist, wenn seine Häufigkeit bei Patienten das Kontrollniveau deutlich übersteigt. Zum Beispiel: Es besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient einen Myokardinfarkt erleidet oder Atherosklerose entwickelt, wenn polymorphe Allele in den Genen vorhanden sind, die für das optimale Funktionieren des Herz-Kreislauf-Systems verantwortlich sind. Dies können Gene sein, die an der Steuerung des Fettstoffwechsels, des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems oder des Blutgerinnungs- und Fibrinolysesystems beteiligt sind. Mit der Entwicklung der medizinischen Genetik entdecken Wissenschaftler immer mehr Kandidatengene, deren allelischer Zustand den Ursprung und die Schwere der Erkrankung bei einem bestimmten Patienten bestimmt.

GENEALOGISCHE FORSCHUNGSMETHODE

Es gibt verschiedene Methoden zur Untersuchung von Erbkrankheiten: genealogische, Zwillings-, zytogenetische, molekulare, biochemische, populationsbasierte usw. Die genealogische Analyse ist die gebräuchlichste, einfachste und gleichzeitig höchst informative Methode, die jedem zur Verfügung steht, der sich für ihre Genealogie und die Genealogie interessiert Geschichte ihrer Familie. Es erfordert keine Materialkosten und Geräte. Der Rest der Methoden gehört nur Spezialisten.

Wir sind überzeugt, dass im Laufe der Zeit in jeder pädiatrischen Anamnese die Ahnentafel des Patienten obligatorisch vorgelegt werden wird.

Teil der Lebensgeschichte. Unsere Lehrer, Professoren des Leningrader Instituts für Kindermedizin (heute Staatliche Medizinische Akademie St. Petersburg), Akademiker der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften A.F., schrieben bereits in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts über die Notwendigkeit. Tour und korrespondierendes Mitglied. RAMS E.F. Davidenkow. Der Stammbaum offenbart den medizinischen und pathologischen Hintergrund der Familie, was es ermöglicht, mit einer gewissen Genauigkeit die Art der Vererbung der Pathologie zu beurteilen, über Familienmitglieder, die von einem Arzt untersucht und überwacht werden müssen. Unsere Erfahrung zeigt, dass bei der Erstellung einer Ahnentafel ein viel herzlicherer und vertrauensvollerer Umgang mit dem Patienten und seinen Angehörigen entsteht. Ein gut zusammengestellter Stammbaum hilft, die Gesundheit des Patienten, seiner Angehörigen, ihrer Kinder und zukünftigen Nachkommen vorherzusagen.

Der Begründer der genealogischen Methode zur Erforschung der Vererbung ist der deutsche Historiker O. Lorenz, der 1898 ein Lehrbuch der Genealogie veröffentlichte, das die Entstehungsmuster verschiedener Familienkrankheiten diskutiert. 1912 veröffentlichte das American Eugenics Institute erstmals Beispiele für geradlinige Ahnentafeln, die bis heute praktisch unverändert verwendet werden. Die bei der Zusammenstellung des Stammbaums verwendeten Symbole sind in Abb. 1, das Prinzip der Erstellung eines Stammbaums ist in Abb. 1 dargestellt. 2. Die Person, von der die Analyse des Stammbaums ausgeht, wird als Proband bezeichnet und ist nicht in allen Fällen krank, insbesondere in der Kinderpraxis.

CHROMOSOMERKRANKUNGEN

Es ist bekannt, dass der menschliche Körper in den Kernen aller Zellen mit Ausnahme der Geschlechtszellen 23 Chromosomenpaare enthält. Sie enthalten fast alle genetischen Informationen, die ein Mensch besitzt. Jedes Chromosomenpaar ist durch eine bestimmte Form und ein bestimmtes Färbemuster gekennzeichnet. Die Gesamtheit der Chromosomen unter Berücksichtigung der Merkmale hinsichtlich ihrer Anzahl, Form und Struktur wird als Karyotyp bezeichnet. Spezialisten für Zytogenetik können zwischen verschiedenen Chromosomenpaaren unterscheiden und überwachen, ob Schäden in der Anzahl und Struktur der Chromosomen vorliegen, dh ob es Anomalien im Karyotyp gibt. Bei Frauen sind beide Chromosomen jedes Paares in Form und Färbungsmuster vollständig homolog zueinander. Bei Männern bleibt diese Homologie erhalten

nyatsya nur für 22 Chromosomenpaare, die Autosomen genannt werden. Das verbleibende Paar bei Männern besteht aus zwei verschiedenen Geschlechtschromosomen - X und Y. Bei Frauen werden die Geschlechtschromosomen durch zwei homologe X-Chromosomen repräsentiert. Die Geschlechtszellen von Mann und Frau enthalten nur einen haploiden Chromosomensatz, also 23 Chromosomen. Alle Eier tragen 22 Autosomen und ein X-Chromosom, aber Spermatozoen unterscheiden sich – die Hälfte von ihnen hat den gleichen Chromosomensatz wie die Eier, und die andere Hälfte hat ein Y-Chromosom anstelle des X-Chromosoms. Bei der Befruchtung wird der doppelte Chromosomensatz wiederhergestellt. Daher wird bei Frauen normalerweise der folgende diploide Chromosomensatz (Karyotyp) beobachtet - 46,XX und bei Männern - 46,XY. Bei der Befruchtung wird eine chromosomale Geschlechtsbestimmung der zukünftigen Person durchgeführt. Dies ist das sogenannte primäre Geschlecht, dessen Bestimmung bei Verletzung der Geschlechtsdifferenzierung eines Patienten äußerst wichtig ist. Wer in diesem Fall geboren wird – ein Mädchen oder ein Junge – hängt davon ab, welches Spermium an der Befruchtung teilgenommen hat, dasjenige mit dem X-Chromosom oder dasjenige mit dem Y-Chromosom. In der Regel handelt es sich dabei um einen Zufallsprozess, Mädchen und Jungen werden also mit nahezu gleicher Wahrscheinlichkeit, 50 zu 50, geboren.

Krankheiten (häufiger werden Chromosomenkrankheiten als Syndrome bezeichnet), die durch Karyotypanomalien verursacht werden, werden als chromosomal bezeichnet. In der Regel handelt es sich um sehr schwerwiegende Erkrankungen mit gleichzeitiger Schädigung vieler Systeme und Organe. Die Ursache für Chromosomensyndrome kann eine Veränderung der Anzahl oder Struktur der Chromosomen in den Gameten (Keimzellen der Eltern) sein, oder diese Veränderungen können in den frühen Stadien der Zygotenspaltung sowie aufgrund der "Überreife" von auftreten die Gameten. In einigen Fällen „trifft“ das Spermatozoon die Eizelle nicht in den ersten Stunden nach dem Eindringen in die Gebärmutter, wie von der Natur programmiert, indem es die Membran der Eizelle mit einer codierten Kraft und Geschwindigkeit durchbricht, sondern nach 24-72 Stunden , die Keimzellen „überreif“ (meist das Ei), was zu einer Verletzung des „Begegnungsprogramms“ führt. Beachten Sie, dass der optimale Zeitpunkt für die Empfängnis in der Mitte des Menstruationszyklus liegt (12.-14. Tag).

Chromosomensyndrome können durch eine Verletzung der Anzahl der Chromosomen oder ihrer Struktur verursacht werden - numerische bzw. strukturelle Aberrationen. Ihre Diagnose erfolgt durch zytogenetische Analyse des Karyotyps. Der Großteil der Embryonen mit dis-

Das Chromosomengleichgewicht stirbt in der frühen Phase der fötalen Entwicklung - im ersten Trimester der Schwangerschaft der Mutter. Oft spürt eine Frau eine solche Schwangerschaft nicht einmal und betrachtet ihren Zustand als eine Verzögerung des Menstruationszyklus. Kinder mit chromosomalen Umlagerungen sind durch das Vorhandensein mehrerer angeborener Fehlbildungen, geistiger Behinderung und anderer schwerer Pathologien gekennzeichnet.

Chromosomale Syndrome werden selten vererbt, und in mehr als 95% der Fälle übersteigt das Risiko einer Wiedergeburt in der Familie eines kranken Kindes mit einer chromosomalen Pathologie nicht das allgemeine Bevölkerungsniveau. Die Ausnahme bilden die Fälle, in denen die Eltern eines kranken Kindes ausgewogene chromosomale Umlagerungen, meistens Translokationen, tragen, bei denen kein Verlust von genetischem Material auftritt. Translokationen sind solche strukturellen Umlagerungen, bei denen ein gegenseitiger Austausch zwischen Abschnitten zweier verschiedener Chromosomen stattfindet. Träger balancierter Translokationen sind praktisch gesunde Menschen, aber die Wahrscheinlichkeit von Fehlgeburten, verpassten Schwangerschaften oder der Geburt von Kindern mit unbalancierten Chromosomenumlagerungen und damit mit Chromosomensyndromen ist sehr hoch. Daher ist es im Falle von Unfruchtbarkeit, Totgeburt, gewohnheitsmäßiger Fehlgeburt (zwei oder mehr) sowie bei Vorhandensein eines Kindes mit einer chromosomalen Pathologie in der Familie erforderlich, den Karyotyp jedes Elternteils zu analysieren, um eine Diagnose zu stellen ausgewogene chromosomale Umlagerungen. Eine ähnliche Analyse wird in medizinisch-genetischen Sprechstunden und spezialisierten Labors durchgeführt.

Down-Syndrom

Zu den bekanntesten numerischen Anomalien der Chromosomen gehören das Down-Syndrom - eine der Formen der geistigen Behinderung, die auf das Vorhandensein eines zusätzlichen 21. Chromosoms zurückzuführen ist - Trisomie auf dem 21. Chromosom. Der Karyotyp von weiblichen und männlichen Patienten ist 47,XX (+21) bzw. 47,XY (+21). Die Häufigkeit der Erkrankung beträgt durchschnittlich 1 von 700 Neugeborenen.

Die Diagnose des Down-Syndroms sollte unmittelbar nach der Geburt eines erkrankten Kindes von einem Neonatologen angenommen, dann aber sicher durch eine Karyotypanalyse bestätigt werden. Patienten mit Down-Syndrom zeichnen sich durch besondere phänotypische Merkmale aus, vor allem Gesichtsanomalien, die jedem Mediziner gut bekannt sind. Auf Abb. 3 zeigt eine Gruppe von Kindern mit Down-Syndrom.

Darüber hinaus haben viele Patienten (in 60% der Fälle) eine große Querfurche auf der Handfläche, oft an beiden Händen. Beachten Sie, dass in 3% der Fälle eine solche Furche auch bei gesunden Menschen vorhanden ist. Daher ist es nur auf der Grundlage dieses Zeichens unmöglich, das Down-Syndrom bei einem Neugeborenen anzunehmen, insbesondere die Mutter über seine Annahme zu informieren, ohne die Karyotypdaten zu analysieren. Patienten mit Down-Syndrom haben oft angeborene Herzfehler, Gallensystem, Leukämie.

In 3-4% der Fälle wird eine Translokationsvariante des Down-Syndroms erfasst. Gleichzeitig hat einer der Elternteile bei Vorhandensein eines vollständigen Satzes von 46 Chromosomen eine Translokation zwischen Segmenten des 21. Chromosoms und einem der anderen Chromosomen. Am häufigsten kommt es zu einer Translokation des 3. Segments von Chromosom 21 auf das 13. oder 15. Chromosom - Translokationsvarianten 21/13 oder 21/15. Der Austausch von Segmenten kann auf dem 21. Chromosom selbst erfolgen – die 21/21-Translokationsvariante. Translokationen können vererbt werden. Trotz der Tatsache, dass die Träger solcher Translokationen praktisch gesunde Menschen sind, ist die Wahrscheinlichkeit von Fehlgeburten oder verpassten Schwangerschaften sehr hoch. Bei einer 21/21-Translokation liegt das Risiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, unabhängig von väterlicher oder mütterlicher Zugehörigkeit bei 100 %. Bei den anderen oben genannten Translokationen liegt dieses Risiko bei 10 % für eine Frau und 2-3 % für einen Mann. Natürlich ist eine Pränataldiagnostik angezeigt. Wenn während der Schwangerschaft der Karyotyp der Mutter und (oder) des Vaters unbekannt ist, ist das Vorhandensein solcher Translokationen in der Familie ein Hinweis auf eine invasive pränatale Diagnose des Down-Syndroms beim Fötus. Eine solche Diagnose wird im ersten Trimester der Schwangerschaft durchgeführt, normalerweise in einem Zeitraum von 9-10 Wochen. Diese Fragestellungen werden im Teil „Pränatale Diagnostik chromosomaler Syndrome“ ausführlich behandelt.

Edwards-Syndrom

Ein weiteres Beispiel für numerische Aberration von Chromosomen ist das Trisomie-18-Syndrom oder Edwards-Syndrom, das 1960 von dem englischen Kinderarzt und Genetiker J. Edwards beschrieben wurde. Die Inzidenz der Krankheit bei Neugeborenen liegt im Durchschnitt bei 1:3000.

Dieses Syndrom ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: eine starke Verzögerung der geistigen Entwicklung, Mikrozephalie, Wirbelsäulenhernie, angeborene Herzfehler, Spaltung der Oberlippe und des Gaumens. Die Lebenserwartung der Patienten beträgt nicht mehr als ein Jahr. BEI

In der vorgeburtlichen Phase kann das Syndrom während des biochemischen Screenings schwangerer Frauen im II. Trimester nachgewiesen werden. Ein indirektes Zeichen des Edwards-Syndroms ist eine starke Abnahme des Choriongonadotropinspiegels im Blutserum einer schwangeren Frau, die während eines biochemischen Screenings im Schwangerschaftsalter von 15 bis 18 Wochen nachgewiesen wird. Wenn diese Anomalie im Blut festgestellt wird, sollte eine schwangere Frau zur Ultraschalluntersuchung geschickt werden, da bei dieser Pathologie in fast 100% der Fälle Ultraschallmarker des Syndroms nachgewiesen werden. Das optimalste Gestationsalter für den Nachweis von Chromosomenmarkern und angeborenen Fehlbildungen beim Fötus ist die 20.-21. Schwangerschaftswoche. Eine pränatale Karyotypisierung des Fötus ist zur Bestätigung der Diagnose und zur weiteren medizinisch-genetischen Vorhersage des Gesundheitszustands der zukünftigen Nachkommen der Eltern indiziert.

Ziemlich oft beziehen sich numerische Karyotypanomalien auf Geschlechtschromosomen. Das Vorhandensein eines zusätzlichen X-Chromosoms bei Männern führt also dazu Klinefelter-Syndrom, und das Fehlen eines der X-Chromosomen bei Frauen - zum Shereshevsky-Turner-Syndrom. Beide Krankheiten sind durch Unfruchtbarkeit und verschiedene Abweichungen von der normalen Entwicklung gekennzeichnet. Das Kleinfelter-Syndrom tritt nur bei Männern auf. Charakteristische Symptome dieser Krankheit sind Unfruchtbarkeit, Hodenatrophie sowie Oligospermie (geringe Ejakulatmenge) und Azoospermie (Fehlen von Spermien im Samen), festgestellt durch Samenanalyse, Gynäkomastie und häufig geistige Behinderung. Jungen mit Kleinfelter-Syndrom unterscheiden sich oft von ihren Altersgenossen durch hohes Wachstum und eine Diskrepanz zwischen Körpergröße und Armspannweite, die manchmal mindestens 10 cm über die Körpergröße hinausgeht, eunuchoider Körperbau (lange Beine, hohe Taille, relativ breites Becken) mit Neigung zu Fettleibigkeit. Der Penis ist normal groß, die Hoden sind in den Hodensack abgesenkt, aber weich im Griff und sehr klein - ihr Durchmesser überschreitet selten 1,5 cm, bei einem gesunden Mann beträgt dieser Wert 5 cm, da das führende klinische Symptom des Kleinfelter-Syndroms Unfruchtbarkeit ist, ist das Vorhandensein solcher Symptome die Grundlage für die Untersuchung des Karyotyps des Patienten. Der Karyotyp eines Patienten mit Kleinfelter-Syndrom ist 47,XXY. Es gibt Patienten, bei denen die Anzahl der X-Chromosomen 4 oder mehr erreicht. Die Häufigkeit dieser chromosomalen Pathologie bei Männern beträgt 1:18000. Bei Jungen mit geistiger Behinderung steigt diese Häufigkeit auf 1:95 und bei Männern mit Unfruchtbarkeit auf bis zu 1:9.

Shereshevsky-Turner-Syndrom

Es wird nur bei Frauen beobachtet. Unser Landsmann N. A. Shereshevsky (1885-1961) war der erste, der diese Krankheit 1925 beschrieb, dann 1938 der amerikanische Endokrinologe H. Turner. Bei Mädchen werden Wachstumsretardierung und ein leichtes Maß an geistiger Retardierung festgestellt. Im Alter von 16-23 Jahren beträgt das Wachstum der Patienten im Durchschnitt 135 cm (bei gesunden Altersgenossen 158 cm). Die Populationshäufigkeit der Krankheit bei Frauen beträgt 1: 3000, und mit dem Wachstum erwachsener Frauen von 130 bis 145 cm steigt diese Häufigkeit auf 1:14. Die führenden klinischen Anzeichen der Krankheit sind primäre Amenorrhoe, das Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale. Die Kleinwüchsigkeit des Mädchens, kombiniert mit einer primären Amenorrhoe, sind Indikationen für eine Karyotypisierung. In 50% gibt es einen Karyotyp von Frauen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom - 45,X. Der Rest hat andere Mosaikformen. In diesem Fall hängt der Krankheitsverlauf weitgehend davon ab, welches X-Chromosom verloren geht - mütterlich oder väterlich. Mit dem Verlust des mütterlichen X-Chromosoms kann die Entwicklung des Embryos aufhören und seine spontane Eliminierung (Entfernung) kann bereits im Stadium der Embryogenese im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgen. Geschieht dies nicht, entwickelt der Fötus schwere Störungen des Herz-Kreislauf-Systems. Beim Verlust des väterlichen X-Chromosoms fehlen in der Regel angeborene Fehlbildungen, und die geistige Entwicklung erkrankter Mädchen ist intakter als im ersten Fall. Beachten Sie, dass spezielle Studien es ermöglichen, die elterliche Zugehörigkeit des X-Chromosoms zu bestimmen. Dies ist wichtig für die medizinisch-genetische Prognose des Zustands des ungeborenen Kindes und die Entscheidung der Eltern über die Verlängerung der Schwangerschaft mit einem Fötus, bei dem das Shereshevsky-Turner-Syndrom während der pränatalen Karyotypisierung festgestellt wurde.

Bei einigen Mädchen, bei denen dieses Chromosomensyndrom klinisch diagnostiziert wird, kann die sogenannte Mosaikvariante der Krankheit beobachtet werden. In diesem Fall werden bei Patienten neben Zellen mit einem normalen Karyotyp Zellen mit einem pathologischen Karyotyp, dh ohne ein X-Chromosom, beobachtet. Der Karyotyp sieht in diesen Fällen so aus: 46,XX/45,X. Der Zustand des Patienten hängt vom Verhältnis zwischen der Anzahl der Zellen mit normalem und pathologischem Karyotyp ab. Diese Nummer ist neben der Karyotypbezeichnung in Klammern angegeben. Einige Frauen mit einer Mosaikvariante des Shereshevsky-Turner-Syndroms entwickeln sich sekundär

Geschlechtsmerkmale, einschließlich der Genitalien. Darüber hinaus können solche Frauen in einigen Fällen auf traditionelle Weise schwanger werden. Einige von ihnen verwenden In-vitro-Fertilisationsmethoden. Natürlich müssen sich solche schwangeren Frauen einer pränatalen Karyotypisierung unterziehen.

ARTEN DER VERERBUNG VON MONOGENEN KRANKHEITEN

Derzeit gibt es mehr als 5.000 monogene Erkrankungen. Die Ursache für die Entwicklung von jedem von ihnen ist die Beschädigung oder Mutation eines Gens. Die Folge einer Mutation kann eine Verletzung der Struktur oder Synthese des durch das Gen codierten Proteins sein, oft begleitet von einer Änderung seines quantitativen Gehalts bis hin zu seinem vollständigen Fehlen. Genmutationen tragen zur Bildung von Stoffwechselstörungen bei, oft des gesamten Systems, was zu irreversiblen pathologischen Zuständen führt. Mutationen können je nach Vererbungsart von Generation zu Generation weitergegeben werden, manchmal aber auch spontan in den Keimzellen der Eltern auftreten. Die Ursache spontaner Mutationen bleibt in den meisten Fällen unklar.

Unter den monogenen Erkrankungen machen verschiedene Formen der geistigen Behinderung, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, endokrine Erkrankungen, Immunschwächezustände, Störungen des Blutgerinnungssystems, Seh- und Hörstörungen und viele andere einen erheblichen Prozentsatz aus. Glücklicherweise sind solche Krankheiten selten. Dies ist auf zwei Umstände zurückzuführen. Nicht alle, aber nur etwa 5 % der Gene sind mit monogenen Erkrankungen assoziiert. Darüber hinaus sind die Häufigkeiten von Mutationen, die die Funktion von Genen ernsthaft stören, in der Bevölkerung relativ gering. Die Inzidenz der häufigsten monogenen Erkrankungen wie Mukoviszidose, Phenylketonurie, adrenogenitales Syndrom, Galaktosämie, Duchenne-Becker-Myodystrophie bei Neugeborenen liegt zwischen 1:2000 und 1:20.000 Die meisten monogenen Erkrankungen sind seltener. Die große Vielfalt, Seltenheit und Schwere monogener Erkrankungen machen es sehr aufwendig, spezifische Methoden zu ihrer Diagnose und Therapie zu entwickeln. In verschiedenen Ländern wird dieses Problem auf unterschiedliche Weise gelöst. Aber die effektivste Hilfe für Patienten

Patienten mit monogenen Erkrankungen werden dort versorgt, wo Elternvereine (Vereinigungen) stark sind, die öffentliche Aufmerksamkeit auf solche Patienten lenken und Sponsoren und staatliche Unterstützung für relevante soziale und medizinische Programme suchen.

Die Vererbung monogener Erkrankungen entspricht in den meisten Fällen den Gesetzen von Mendel über die Rezessivität und Dominanz des Gens und dessen Verbleib im homozygoten oder heterozygoten Zustand. Bei Mendelschen Erkrankungen kann das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, berechnet werden. Homologe Gene von verschiedenen Individuen können kleine strukturelle Unterschiede aufweisen, die den Zustand des Gens bestimmen und als Allele bezeichnet werden. Da eine Person einen diploiden Chromosomensatz hat, liegen die Gene in zwei Kopien vor. Wenn die Allele zweier homologer Kopien eines Gens gleich sind, spricht man von einem homozygoten Zustand des Gens. Der heterozygote Zustand eines Gens wird durch das Vorhandensein von zwei verschiedenen Allelen bestimmt. Es stellte sich heraus, dass sich Allele im heterozygoten Zustand anders verhalten. Einige Allele, die als dominant bezeichnet werden, unterdrücken die Manifestation des zweiten homologen Allels, als würden sie es dominieren. Dies führt dazu, dass dominante Allele gleichermaßen exprimiert werden, unabhängig davon, ob sie sich in homozygotem oder heterozygotem Zustand befinden. Das Allel, dessen Wirkung sich im heterozygoten Zustand nicht manifestiert, wird als rezessives Allel bezeichnet. Rezessive Allele treten nur im homozygoten Zustand auf. Die Ausnahme bilden Gene, die sich bei Männern auf den Geschlechtschromosomen befinden. Dies liegt daran, dass es nur sehr wenige Gene auf dem Y-Chromosom gibt und sie keine Homologe auf dem X-Chromosom haben. Daher zeigt sich bei Männern immer die Wirkung rezessiver Allele, die sich auf den Geschlechtschromosomen (meistens auf dem X-Chromosom) befinden. Allele, die die Arbeit eines Gens verändern, ohne seine Hauptfunktion zu verletzen, sind in der Bevölkerung weit verbreitet. Dies sind normale Allele oder Wildtyp-Allele. Mit ihnen sind unsere individuellen nicht-pathologischen Merkmale verbunden - Augenfarbe, Haare, Größe, Nasenform, Ohren, Körperbau und vieles mehr. Die Häufigkeit von Wildtyp-Allelen bei verschiedenen Völkern ist unterschiedlich, und dies ist die Grundlage für die Existenz ethnischer und rassischer Merkmale, die sich nicht nur auf äußere Anzeichen beziehen, sondern häufig auch auf das Verhalten und den Lebensstil von Menschen. Natürlich ist die Bildung der letzten beiden Zeichen nicht weniger und vielleicht sogar noch mehr von Erinnerungen beeinflusst.

und sozialen Bedingungen. Jene Allele, die die Funktion eines Gens unter dem Einfluss einer Mutation stören, werden mutierte Allele genannt. Ihre Prävalenz in der Bevölkerung ist viel geringer. Mit Mutationen sind Erbkrankheiten verbunden. Allerdings ist dieser Zusammenhang bei weitem nicht immer eindeutig, und der Grad des Einflusses der Mutation auf die Krankheitsentwicklung hängt von vielen Faktoren ab. Es muss also daran erinnert werden, dass nicht Krankheiten vererbt werden, sondern Gene bzw. deren allelische Zustände. Daher kann in einer Familie sehr oft nur ein Patient mit einer Erbkrankheit beobachtet werden. Die Vererbung von mendelschen monogenen Krankheiten erfolgt auf verschiedene Weise. Und das hängt von zwei Dingen ab. Die erste ist, ob das mutierte Allel dominant oder rezessiv ist. Das zweite - wo sich das mutierte Gen befindet - in einem der Autosomen oder auf den Geschlechtschromosomen, meistens auf dem X-Chromosom. Dementsprechend werden monogene Erkrankungen in dominante und rezessive Erkrankungen eingeteilt, die wiederum autosomal oder geschlechtsgebunden sein können.

Autosomal-rezessives Vererbungsmuster

Erkrankungen mit dieser Art der Vererbung treten nur bei homozygoter Trägerschaft mutierter Allele auf. In diesem Fall kommt es zu einer teilweisen oder vollständigen Inaktivierung der Funktion des mutierten Gens. Ein krankes Kind erbt eine der Mutationen von der Mutter, die andere (genau die gleiche) vom Vater. Die Eltern des Patienten, die selbst praktisch gesunde Menschen sind, sind heterozygote Träger der Mutation, die sie jeweils an ihr Kind vererbt haben. Die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines kranken Kindes in einer solchen Familie beträgt nach dem Mendelschen Gesetz 25%. Mädchen und Jungen sind gleich häufig betroffen. Die Geburt eines kranken Kindes hängt überhaupt nicht von der Nationalität, dem Alter der Eltern, der Reihenfolge der Schwangerschaft und der Geburt ab. Gleichzeitig können in einer Familie mehrere kranke Geschwister (die sogenannten Geschwister) beobachtet werden. Patienten mit Erkrankungen des autosomal-rezessiven Erbgangs hinterlassen aufgrund der Schwere ihrer Erkrankung häufig keine Nachkommen. So werden bei Erkrankungen dieser Art der Vererbung kranke Kinder in der Ehe praktisch gesunder Eltern geboren, die jeweils eine Mutation in einem heterozygoten Zustand tragen. Bei der Analyse des Stammbaums wird die „horizontale“ Natur der erblichen Übertragung der Krankheit verfolgt. halb gesund

Kinder in der Ehe heterozygoter Eltern sind ebenfalls heterozygot. In der Ehe eines heterozygoten Trägers einer rezessiven Mutation mit einem Ehepartner, der kein mutiertes Allel hat, werden alle Kinder gesund sein, aber die Hälfte von ihnen wird heterozygote Träger der Mutation sein. Eine Analyse der Stammbäume von Patienten mit autosomal-rezessiven Erkrankungen zeigt, dass die Eltern solcher Patienten oft (in etwa 60%) Verwandte sind oder ihre Vorfahren aus demselben Dorf oder Bezirk stammen, was laut dem bekannten russischen Medizingenetiker V.P. Efroimson (1974), ist ein indirektes Zeichen für Inzucht, d.h. Blutsverwandtschaft.

Wir präsentieren eine kurze Beschreibung von Krankheiten aus dieser Gruppe, denen ein Kinderarzt in seiner täglichen Praxis am häufigsten begegnet. Zur Früherkennung einiger von ihnen wird ein Screening bei Neugeborenen durchgeführt.

Phenylketonurie.Die führenden klinischen Symptome der Phenylketonurie (PKU) sind wie folgt. Das Hauptsymptom der Krankheit ist Demenz, die bei den meisten Patienten den Grad von Schwachsinn oder Idiotie erreicht. Oft hat ein Kind ab den ersten Lebenswochen eine erhöhte Erregbarkeit und epileptiforme Anfälle. Bei 80-90% der Beobachtungen bei Kindern äußert sich ein Pigmentfehler. Die meisten von ihnen sind blond mit blauen Augen und heller Haut. Häufiges nässendes Ekzem und Dermatitis. Es sollte beachtet werden, dass, wenn der medizinisch-genetische Dienst in der Stadt, Region, Republik gut etabliert ist, alle Neugeborenen am 4.-5. Lebenstag einer obligatorischen zentralisierten Spezialuntersuchung (Neugeborenen-Screening) unterzogen werden, um Patienten mit PKU unter ihnen zu identifizieren. Das etablierte Screening schließt die Durchführung diagnostischer Maßnahmen zum Nachweis einer PKU bei Hochrisikogruppen von Kindern keineswegs aus. So laut M.G. Blumina und B.V. Lebedev (1972), sind geistig behinderte Kinder in spezialisierten Einrichtungen, geistig behinderte Kinder mit Hautläsionen sowie Brüder und Schwestern von Patienten mit PKU.

Patienten mit PKU sind homozygote Träger einer Mutation in dem Gen, das für die Synthese des Enzyms Phenylalaninhydroxylase verantwortlich ist, das den Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin steuert. Unter Verletzung der Aktivität dieses Enzyms wird die Konzentration von Phenylalanin im Blut und in vielen Organen des Patienten stark erhöht. Insbesondere die Anhäufung dieser Aminosäure im Gehirn verursacht eine Vergiftung.

Verödung und Tod von Nervenzellen mit klinischen Manifestationen, die dieser Krankheit entsprechen.

Die Verteilung der PKU beträgt 1 zu 8-10.000 Neugeborenen, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:100. Je früher mit der Behandlung des Patienten begonnen wird (vorzugsweise vor dem 1. Lebensjahr), desto günstiger ist die Prognose über den Krankheitsverlauf und das Leben des Patienten. Auf Abb. 4-6 sind Fotografien von Patienten mit PKU unterschiedlichen Alters. Unmittelbar nach Feststellung der Diagnose wurden die Kinder unter stationäre Beobachtung genommen. Die Behandlung besteht im Ausschluss von Phenylalanin aus der Nahrung durch Anwendung einer spezifischen Phenylalanin-freien Diät. Dies sind proteinarme Produkte namens "Amylofens" sowie Medikamente Aphenylac, Tetrafen (Russland) usw. Die erste in unserem Land, die diätetische Behandlung von Patienten mit PKU, wurde in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts von Wissenschaftlern vorgeschlagen und entwickelt vom Institut für Experimentelle Medizin der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften in St. corr. Akademie der Medizinischen Wissenschaften der UdSSR, Professor S.A. Neifakh (1909-1998) und Doktor der medizinischen Wissenschaften A.M. Shaposhnikov.

Das PKU-Gen befindet sich auf dem 12. Chromosom (12q22-24). Es wurde das Spektrum der häufigsten Mutationen im PKU-Gen (R408W, R158Q etc.) bestimmt, was es ermöglicht, deren molekulare Diagnostik sowohl im homozygoten Zustand, d.h. bei Patienten und bei heterozygoter Trägerschaft mutanter Allele. Dies ist äußerst wichtig für die medizinisch-genetische Beratung der Angehörigen des Patienten und die Vorhersage einer PKU bei deren Nachkommen. Darüber hinaus kann die Diagnostik an einem getrockneten Blutfleck auf Filterpapier durchgeführt werden, das per Post von jedem Ort im Land gesendet wird. Auf ein sauberes Blatt Filterpapier (zu diesem Zweck kann eine weiße Papierserviette verwendet werden) mit den Maßen 8 x 5 cm 1-2 Blutflecken mit einem Durchmesser von nicht mehr als 0,5 x 0,5 cm auftragen und einweichen, die von a Finger nach dem Durchstechen der Haut. Trocknen Sie die erhaltene Blutprobe an der Luft, stecken Sie sie in einen Umschlag und vergessen Sie nicht, den Nachnamen, den Vornamen, das Patronym und das Alter des Probanden, das Datum der Blutentnahme, den Zweck der Untersuchung und die Rücksendeadresse auf den Filter zu schreiben Papier mit der getrockneten Blutprobe. Es ist sehr wichtig, den Blutfleck nicht mit den Fingern zu berühren und die Blätter nicht übereinander zu legen, sondern beim Versand mehrerer Proben mit einem Abstandshalter zu trennen. Die molekulare Diagnostik der Mutation beim Patienten und seinen Eltern ermöglicht eine pränatale Diagnostik beim Fötus der PKU während der anschließenden Schwangerschaft der Mutter bereits für einen Zeitraum von 9-10 Wochen.

GalaktosämieTyp 1 (klassische Galaktosämie) tritt mit einer Häufigkeit von 1 pro 15-20.000 Neugeborenen auf, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:268. Die Krankheit wird durch einen Mangel oder das Fehlen von Enzymen verursacht, die am Stoffwechsel von Galactose beteiligt sind. Der führende ist Galactose-1-Phosphat-Uridyltransfer (G1FUT). In der Pathologie reichert sich dieses Enzym im Blut an, aber seine Aktivität fehlt oder ist extrem gering, insbesondere in Erythrozyten. Durch Stoffwechselvorgänge, an denen das obige Enzym beteiligt ist, wird Galactose zu Glucose-6-phosphat abgebaut, das in den Glucosestoffwechsel einbezogen wird. In Abwesenheit oder sehr geringer Aktivität von H1FUT und anderen Enzymen dieses Stoffwechselzyklus reichert sich Galactose in toxischen Konzentrationen in den Geweben von Gehirn, Leber, Nieren, Linse an, was die entsprechenden Symptome verursacht. Klinisch manifestiert sich Galaktosämie in Folgendem: Gelbsucht (Erhöhung des direkten Bilirubinspiegels), Hepatomegalie, Aszites, Dyspepsie, Erbrechen, Unterernährung sowie Katarakte und geistige Behinderung. Alle diese Symptome treten auf und schreiten vor dem Hintergrund fort, dass das Kind Frauen- und (oder) Kuhmilch erhält, die Galaktose enthält. Patienten im Urin zeigen Galaktosurie, Proteinurie und Aminoazidurie. Die biochemische Diagnose der Krankheit basiert auf der Messung der Aktivität von G1FUT in Erythrozyten. Die DNA-Diagnostik basiert auf dem Nachweis von Mutationen im G1FUT-Gen (Chromosom 9). In der europäischen Bevölkerung ist die häufigste Mutation Q188R, die bei 70 % der Patienten diagnostiziert wird. Wenn bei einem Kind Galaktosämie diagnostiziert wird, muss auf Sojamilch umgestellt und galactosefreie Proteinhydrolysate verwendet werden.

adrenogenitales Syndrom (AGS) wurde erstmals 1886 von J. Phillips beschrieben. Die Häufigkeit der Krankheit beträgt nach Angaben verschiedener Autoren 1 pro 5-15.000 Neugeborenen, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:20-50 Personen. Erst Mitte des letzten Jahrhunderts wurden die Pathogenese und Art der hormonellen Störungen bei dieser Krankheit aufgedeckt. Bei AGS wird eine Hyperplasie der Nebennierenrinde beobachtet, die als Reaktion auf die Stimulation des adrenocorticotropen Hormons zu einer abnormalen Cortisolkonzentration führt. Dies ist auf eine Abnahme oder Abwesenheit der enzymatischen Aktivität in einigen Stadien der Steroidsynthese zurückzuführen. Auf einen Mangel an jedem der Enzyme folgt ein spezifisches klinisches Krankheitsbild für diese Störung.

Fünf klinische Varianten von AGS wurden beschrieben. Etwa 90 % aller Krankheitsfälle sind auf einen Mangel an 21-Hydroxylase zurückzuführen (das sogenannte 21-Hydroxylase-Mangelsyndrom – SD21-G). Bei dieser Variante wird eine Abnahme des Cortisolspiegels im Blutplasma beobachtet, verursacht durch eine Verletzung der Umwandlung von 17-Hydroxyprolin (17 GOP) zu 11-Desoxycortisol (11-DOC). Dies wiederum verursacht eine übermäßige ACTH-Sekretion und eine weiter erhöhte Produktion von Cortisol-Vorläufern, Androgenen und Sexualsteroiden. Klinische Varianten von T21-D sind die folgenden Formen: (1) viril (klassisch), (2) Salzverschwendung, (3) spät (nicht klassisch) und (4) latent (asymptomatisch).

Die erste Form macht 1/3 aller Krankheitsfälle aus. Von Geburt an zeigen Mädchen Anzeichen der Maskulinisierung bis hin zur Schwierigkeit, das Geschlecht des Kindes zu bestimmen, was eine sofortige Untersuchung des Karyotyps oder zumindest des Geschlechts-X-Chromatins erfordert. Bei Jungen wird die virile Form ab einem Alter von 5 Jahren diagnostiziert, wenn Anzeichen einer frühreifen sexuellen Entwicklung auftreten. Dies kann die Ursache für unangemessenes Verhalten und psychische Störungen sein, hauptsächlich im emotional-willkürlichen Bereich. Bei erwachsenen Patienten werden Oligospermie (verringertes Ejakulatvolumen) und Unfruchtbarkeit beobachtet. Bei Mädchen - Hyperpigmentierung im Genitalbereich und in den Brustdrüsen.

In der Salzverlustform werden zusätzlich zu den oben genannten Symptomen bereits in der Neugeborenenperiode Aufstoßen, anhaltendes Erbrechen, Gewichtsverlust und Anzeichen von Exsikose beobachtet; gekennzeichnet durch die Entwicklung von kollaptoiden Krisen mit Zyanose und Blässe, Schwitzen, Bewusstlosigkeit, manchmal Krämpfe. Charakteristisch ist die Plötzlichkeit des Ausbruchs von Krisen, deren Dauer von einigen Minuten bis zu einer halben Stunde variieren kann. Zu beachten ist, dass diese bei Kreislaufversagen auftretenden Krisen zum Tod des Patienten führen können. Im Blut können Hyperkaliämie, metabolische Azidose und Hypoglykämie festgestellt werden.

Bei einer späten (nicht-klassischen) Form haben neugeborene Mädchen keine Anzeichen einer Virilisierung. Die ersten Manifestationen der Pathologie manifestieren sich in Jugend. Mädchen sind durch eine frühe Menarche (das Alter der ersten Menstruation) vor der Entwicklung der Brustdrüsen, Hirsutismus und einen männlichen Körperbau gekennzeichnet. Bei Jungen - Beschleunigung des Knochenalters mit früher Schließung der Wachstumszonen, vorzeitiges Auftreten von Haarwuchs in der Schamgegend.

Klinische Manifestationen der vierten, latenten Form der Krankheit fehlen, obwohl, wie bei anderen Formen, ein mäßiger Anstieg der Cortisol-Vorläufer (17-GOP, A4-Androstendiol) im Blutserum beobachtet wird.

Das CD21-G-Gen ist auf dem 6. Chromosom (6p 21.3) lokalisiert. Die Diagnose von AGS kann bereits in der pränatalen Phase gestellt werden. Führen Sie ein Screening durch, um Neugeborene mit AGS zu identifizieren. Bei allen Formen von AGS wird eine Substitutionstherapie mit Mineral- und Glukokortikoid-Medikamenten angewendet, je nach Form der Erkrankung wird eine symptomatische Therapie angewendet.

Mukoviszidose.Laut ausländischen Statistiken beträgt die Inzidenz von Mukoviszidose (CF) bei Einwohnern Westeuropas durchschnittlich 1:2300 Neugeborene, in Russland 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:20-50 Personen. Die Krankheit wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das für einen Proteinregulator der Transmembranleitfähigkeit von Chloridionen kodiert, der sich auf den apikalen Membranen von Epithelzellen befindet. Das MB-Gen befindet sich auf dem 7. Chromosom. Derzeit sind mehr als 1000 Mutationen im CFTR-Gen bekannt, und die häufigste davon ist del F-508. Zu den großen (häufigen) Mutationen gehören auch W1272X, G542X, R117H, R334W usw.

Das Krankheitsbild der CF ist polymorph und variiert von leichten bis zu schweren Formen. Die Krankheit beginnt in der frühen Kindheit (85 % der Kinder) mit Läsionen des Magen-Darm-Trakts (30 %). Bereits ab dem dritten Lebensjahr treten jedoch eine infektiöse und entzündliche Läsion der Atmungsorgane und eine fortschreitende Bronchitis hinzu. (Romanenko OP, 1999). Als charakteristische Anzeichen der Krankheit gelten eine große Menge an neutralem Fett im Koprogramm des Patienten und eine Erhöhung der Konzentration von Natrium- und Chlorionen während eines Schweißtests.

Etwa 10 % der CF-Patienten haben bei der Geburt einen Mekoniumileus (Darmverschluss). Hilfe für solche Kinder wird durch einen dringenden chirurgischen Eingriff geleistet. Mekoniumileus kann diagnostiziert werden durch Ultraschalluntersuchung Fötus in den Trimestern II-III der Schwangerschaft der Mutter. Die Registrierung dieses Phänomens ist eine Indikation für die pränatale Diagnose von CF beim Fötus.

In 70-80% der Familien von CF-Patienten ist eine molekulare Diagnose von Mutationen möglich, was eine vorgeburtliche Diagnose der Krankheit ermöglicht.

bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft. In anderen Familien wird die pränatale Diagnose von CF im Schwangerschaftsalter von 17-18 Wochen durchgeführt, indem die Aktivität im Fruchtwasser, das durch Amniozentese gewonnen wird, einer Reihe von Enzymen intestinalen Ursprungs - Gammaglutamyl-Transpeptidase, Aminopeptidase und der intestinalen Form - analysiert wird alkalische Phosphatase. Das Vorhandensein von Schleimpfropfen im Darm des Fötus eines CF-Patienten führt zu diesem Zeitpunkt zu einer Abnahme des Gehalts dieser Enzyme im Fruchtwasser einer schwangeren Frau. Beachten Sie, dass molekulargenetische Untersuchungen an einer Blutprobe auf Filterpapier durchgeführt werden können. Diese Methode der Blutentnahme ist oben im Abschnitt über Phenylketonurie beschrieben.

Die Behandlung von Patienten mit CF beginnt grundsätzlich ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Die Grundlage der Basistherapie ist die Verwendung von Mukolytika, hepatotropen und Enzympräparaten, die die Verdauung verbessern; in der Zeit der Verschlimmerung der Krankheit - Antibiotika. Auf Abb. 7-9 zeigt Fotos von CF-Patienten unterschiedlichen Alters und Patienten, die nach Feststellung der CF-Diagnose unter ärztlicher Beobachtung stehen.

Hepatolentikuläre Degeneration - GLD (hepatozerebrale Dystrophie, Morbus Wilson-Konovalov) wurde erstmals 1912 von dem englischen Neurologen Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937) beschrieben. Die Ausbreitung der Krankheit liegt nach Angaben verschiedener Autoren zwischen 0,6 und 3 Patienten pro 100.000 Einwohner, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:200. Das mutierte Gen wird in der Region q14.13-q21.1 von Chromosom 13 kartiert. Die Krankheit wird durch einen erblichen Defekt in einer der kupfertransportierenden ATPasen vom P-Typ verursacht, die 6 metallbindende Regionen (ATP7B) enthält.

DHF beruht auf einer Verletzung des Kupferstoffwechsels, der nicht vom Körpergewebe verwertet wird, sondern sich in toxischen Konzentrationen vor allem in Leber, Gehirn und Nieren anreichert. Die medetropischsten Organe sind die Leber und die subkortikalen extrapyramidalen Strukturen des Gehirns. Daher sind die führenden klinischen Anzeichen von DHF Verletzungen der Funktionsfähigkeit der Leber (chronische Wilson-Hepatitis) und extrapyramidale subkortikale Insuffizienz, die sich in Hyperkinesen mit unterschiedlichem Schweregrad und extrapyramidaler Muskelrigidität äußert. Die Art der somatischen und neurologischen klinischen Manifestationen und die Reihenfolge ihrer Entwicklung bestimmen die Form der DHF, den Schweregrad und die Prognose des Krankheitsverlaufs.

Entsprechend den Stadien kann DHF in präklinische und klinische unterteilt werden: hepatische und (oder) präneurologische und neurologische. Bei der DHF ist primär die Leberfunktion in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. NV Konovalov (1960) identifizierte fünf Formen von DHF: abdominal (hepatisch), starr-arrhythmohyperkinetisch (früh), tremor-starr, zitternd und extrapyramidal-kortikal. Bei den letzten 4 Formen kann die Wilson-Hepatitis latent auftreten, d.h. ohne sichtbare klinische Zeichen einer Leberschädigung. Nach unseren Daten (Vakharlovsky VG, 1987) wird die Manifestation viszeraler Manifestationen von DHF bei Patienten im Alter von 12 +/- 8 Jahren und neurologischen 23 +/- 6 Jahren beobachtet. Bei Kindern ist die hepatische Form häufiger. Charakteristisch nur für DHF ist die Kombination des Vorhandenseins von Kaiser-Fleischer-Ringen aus Kupfer in der Hornhaut mit einer starken Abnahme des Spiegels des wichtigsten kupferhaltigen Proteins Coeruloplasmin (CP) im Blutserum. Bei der Diagnose von DHF bei Kindern sollte berücksichtigt werden, dass der CP-Spiegel im Blut vor dem 2. Lebensjahr niedrig ist und später bei gesunden Kindern im Bereich von 300-400 mg/l eingestellt wird. Nach unserer Erfahrung werden Kaiser-Fleischer-Ringe bei Patienten im Durchschnitt im Alter von 18-20 Jahren gebildet. Bei der Untersuchung durch eine Spaltlampe registrieren kranke Kinder im präklinischen Stadium entweder keine Pigmentelemente oder es werden separate Pigmenteinschlüsse um die Iris der Augen herum festgestellt. Vor dem 2. Lebensjahr kann die Diagnose DHF durch einen hohen Kupfergehalt in einer Leberbiopsie gestellt werden. Die Diagnose einer DHF kann in jedem Alter sowie in der pränatalen Phase durch molekulargenetische Methoden gestellt werden, indem Mutationen im kupfertransportierenden ATPase 7B-Gen identifiziert werden. Hauptmutationen bei Patienten mit DHF sind H1070Q und G1267K.

DHF sollte im präklinischen und/oder präneurologischen Stadium bei den Geschwistern des Patienten, bei jugendlichen Patienten, bei denen eine chronische Hepatitis mit negativen virologischen Tests diagnostiziert wurde, bei Patienten unter 35-40 Jahren mit einer Diagnose einer hyperkinetischen Form von Multipler Sklerose und postenzephalitischem Parkinsonismus nachgewiesen werden , sowie bei Parkinsonismus unbekannte Genese.

Die Behandlung von Patienten ist komplex und besteht aus zwei Komponenten. Die erste ist die Verwendung von Medikamenten, die den normalen Kupferstoffwechsel fördern; die zweite - Durchführung von Maßnahmen zur Stabilisierung der Funktionsfähigkeit der Leber. Die erste Aufgabe wird mit Hilfe von Penicillamin und seinen Analoga (Cuprenil, Metalcaptase u

etc.), die auf Kupfersalze chelatisierend (bindend) wirken. Das Medikament reduziert den Pyridoxinspiegel und verursacht einen Mangel an diesem Vitamin. Eine Nebenwirkung dieses Mangels kann das Auftreten extrapyramidaler Symptome sein. Daher wird bei der Verschreibung von Penicillamin die Ernennung von Pyridoxin unbedingt empfohlen. Bei einigen Patienten verursacht Penicillamin Leukopenie und Thrombozytopenie, Blutungen in Lunge und Nieren, allergische Dermatitis. Der Schutz vor der Aufnahme von Kupfersalzen über den Darm mit der Nahrung sind Zinksalze, die bei Patienten mit DHF sowohl zu vorbeugenden als auch zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden (Zinksulfatpulver 150 mg 2-3 mal täglich oder Cicteral, unbedingt Milch trinken ).

Wir sind davon überzeugt, dass Patienten mit DHF von einem Neurologen zusammen mit einem Hepatologen beobachtet werden sollten, da die zweite Komponente der Einsatz des gesamten Arsenals an Instrumenten ist, die darauf abzielen, die optimale Funktionsfähigkeit der Leber umzusetzen. Bei adäquater Therapie können in 85 % der Fälle positive Ergebnisse erzielt werden. Patienten aus einem Zustand, der den Invaliditätsgruppen I-II entspricht, werden in die Gruppe III überführt. Zu Beginn der Behandlung von Patienten aus dem präklinischen Stadium kann die Manifestation einer DHF verhindert werden.

Auf Abb. Fig. 10 zeigt einen typischen Stammbaum für Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang am Beispiel der DHF. Von den 10 Kindern waren drei Patienten mit DHF und drei Kinder heterozygote Träger des mutierten DHF-Gens. Eltern kranker Kinder sind praktisch gesunde Menschen. Folgendes können wir nicht übersehen: Die Mutter (P-6) ist Moldauer und stammt aus Moldawien, der Vater (P-7) ist Kasachin und stammt aus Kasachstan, d.h. Blutsverwandtschaft ist ausgeschlossen.

Autosomal dominantes Vererbungsmuster

Bei einem autosomal-dominanten Erbgang ist eine heterozygote Trägerschaft der Mutation für die Manifestation der Erkrankung ausreichend. Dabei sind Jungen und Mädchen gleichermaßen betroffen. Quantitativ gibt es mehr dominante als rezessive Erkrankungen. Im Gegensatz zu rezessiven Mutationen führen dominante Mutationen nicht zu einer Inaktivierung der Funktion des kodierten Proteins. Ihre Wirkung beruht auf einer Verringerung der Dosis des normalen Allels (der sogenannten Haploinsuffizienz) oder dem Auftreten einer neuen aggressiven Eigenschaft des mutierten Proteins. Das Risiko, kranke Kinder zu haben

bei der Ehe eines heterozygoten Trägers einer dominanten Mutation mit einem gesunden Ehepartner beträgt 50 %. Daher haben autosomal dominante Krankheiten oft familiären Charakter und werden von Generation zu Generation oder, wie sie sagen, „vertikal“ und unter Verwandten nur von einem Elternteil des Patienten übertragen.

Patienten und ihre Eltern müssen von einem Genetiker konsultiert werden, um die Diagnose zu klären, Familienmitglieder zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, einen solchen Patienten zu gebären, und Taktiken zu entwickeln, um diejenigen zu untersuchen, die während der Familienplanung konsultiert werden, d.h. Planung für die Geburt eines Kindes. Sind beide Elternteile eines dominant erkrankten Kindes gesund, kann davon ausgegangen werden, dass die Erkrankung durch eine Neumutation in den Keimzellen eines der Ehepartner entstanden ist. In den allermeisten Fällen sind neue dominante Mutationen (Mutationen neu) entstehen im Spermatozoon während der Zeit seiner Spermatogenese natürlich bei zukünftigen Vätern. In diesem Fall wird die Krankheit in der Familie des autosomal dominanten Erbgangs sporadisch sein, da die Mutation nur in einer Geschlechtszelle (Gamet) auftritt. In diesem Fall ist das Risiko einer Wiedergeburt eines kranken Kindes das gleiche wie in jeder anderen Familie. Bei einer Patientin liegt das Risiko, das gleiche kranke Kind zu bekommen, unabhängig vom Geschlecht, bei 50 %, wenn sie das fruchtbare Alter erreicht und körperlich befruchtungsfähig ist. Das auffälligste Beispiel für eine solche Pathologie ist die weit verbreitete Chondrodystrophie. Die an dieser Krankheit Erkrankten sind geistig und körperlich vollkommen gesunde Menschen und können ein normales Leben führen.

Eine Ausnahme von der Regel sind dominante Krankheiten mit unvollständiger Manifestation oder unvollständig Durchdringung wenn die Entwicklung der Krankheit zusätzlich durch äußere Faktoren oder häufiger durch den Zustand einiger anderer Gene beeinflusst wird. In diesen Fällen können Träger der dominanten Mutation gesund und ihre Kinder krank sein oder umgekehrt. Eine Penetranz über 60 % ist ein hohes Maß an Wiederholbarkeit der Krankheit über Generationen. Das dominante Gen kann unterschiedlich sein Ausdruckskraft d.h. innerhalb derselben Familie kann das Krankheitsbild in Schweregrad und klinischen Manifestationen variieren. Die Begriffe „Penetranz“ und „Expressivität“ wurden von dem berühmten russischen Genetiker N.V. Timofeev-Resovsky (1900-

1981). Beispiele für autosomal dominante Erkrankungen sind tuberöse Sklerose (Bourneville-Syndrom), verschiedene erbliche Kollagenopathien, darunter Marfan, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Chondrodysplasie, Hörverlust, Dentin- und Amelogenesestörungen sowie viele andere Erkrankungen.

Morbus Marfan. Die bekannteste Krankheit mit autosomal dominantem Erbgang ist die Marfan-Krankheit, die 1896 von dem französischen Kinderarzt Marfan Antonin Bernard - 1858-1942 beschrieben wurde. Die Marfan-Krankheit bezieht sich auf erbliche Bindegewebserkrankungen, deren charakteristische klinische Manifestationen Hochwuchs, Arachnodaktylie (lange, dünne "Spinnenfinger"), Gelenkhypermobilität, Linsensubluxation und Myopie, Schädigung großer Gefäße (Aortenaneurysma), Herzerkrankungen sind (Mitralklappenprolaps). Jedes dieser Symptome kann bei einzelnen Familienmitgliedern in Schweregrad und Assoziation miteinander variieren. Die Marfan-Krankheit ist durch variable Expressivität und hohe Penetranz gekennzeichnet. Die Populationshäufigkeit beträgt 1 : 25 000. Ursache der Erkrankung sind heterozygote Mutationen im Fibrillin-Gen, einem extrazellulären Matrixprotein, das in den meisten Bindegeweben architektonische Funktionen erfüllt. Das Fibrillin-Gen wurde in der Region des 15. Chromosoms (15q21.1) kartiert und mehr als 550 Mutationen wurden darin identifiziert. Diese Mutationen haben ein breites Spektrum klinischer Manifestationen von isolierter Ektopie der Linse mit leichten skelettartigen Manifestationen vom Marfanoid-Typ bis hin zu schweren neonatalen Formen der Marfan-Krankheit, die in den ersten zwei Lebensjahren des Patienten zum Tod führen. Die überwiegende Mehrheit der Mutationen im Fibrillin-Gen wurde bei Patienten mit klassischen Varianten der Marfan-Krankheit diagnostiziert. Die molekulargenetische Diagnostik des Morbus Marfan sowohl in der pränatalen als auch in der postnatalen Phase ist grundsätzlich möglich, wird jedoch dadurch erschwert, dass die allermeisten Mutationen im Fibrillin-Gen einzigartig sind, d.h. nur bei einem Patienten oder in einer Familie beschrieben sind.

Amerikanischen Ärzten zufolge litten US-Präsident Abraham Lincolm (1809-1865) und einige seiner Verwandten an der Marfan-Krankheit. Auf Abb. 11 zeigt die Genealogie des Präsidenten, zusammengestellt nach der Veröffentlichung von V.P. Yerkov "Der berühmte Fall des Marfan-Syndroms in Lincoln" ("St. Petersburg medical

Aussagen“. 1993, ? 2, p. 70-71). Beschreibung des Stammbaums: I-1 – Marfan-Krankheit (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A Lincoln (1809-1865), bM, III-2 und III-3-bM?; IV-1-bM, starb an Lungenentzündung; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abraham II. bm.

Apert-Syndromgilt als die bekannteste und häufigste Krankheit in der Gruppe der erblichen Syndrome - Akrozephalosyndaktylie. Typische Anzeichen des Apert-Syndroms sind ein hoher ("Turm") Schädel, eine hohe, breite, flache oder konvexe Stirn, Hypertelorismus, ein anti-mongoloider Einschnitt der Augen, Exophthalmus, ein Sattelrücken der Nase, Hypoplasie des Oberkiefers, Anomalie der Zähne, "gotischer Gaumen" (oft eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte). ), sowie Syndaktylie aller Finger und Zehen. Die Intelligenz ist reduziert.

Der Erbgang des Apert-Syndroms ist autosomal-dominant. Die häufigste Mutation neu. Das mutierte Gen befindet sich auf dem 10. Chromosom. Die Bevölkerungshäufigkeit beträgt 1 pro 160.000 der Bevölkerung.

Dem Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi (1882-1973) wird der Ausspruch zugeschrieben: „Krankheiten sind selten, solange wir wenig über sie wissen.“ Erbkrankheiten sind in der Bevölkerung äußerst selten. Das Apert-Syndrom ist eines davon. Aber wenn es einen solchen Patienten in der Familie gibt, dann ist die Inzidenz der Krankheit für die Mutter eines solchen Jungen oder Mädchens 1 von 1. Wenn diese Beschreibung dem Arzt also hilft, mindestens einen Patienten über viele Jahre zu diagnostizieren arbeitslos ist und dieser zur chirurgischen Behandlung geschickt wird, dann ist die Arbeit gerechtfertigt . Auf Abb. 12 zeigt den Phänotyp eines Mädchens mit Apert-Syndrom. Auf Abb. 13-16 spiegeln die Ergebnisse der chirurgischen Behandlung desselben Patienten wider.

Aufgrund der vollständigen Syndaktylie, dem virtuellen Fehlen von Fingern an den Händen, gibt es nur eine Handfläche, die Handkontrolle des Kindes ist stark eingeschränkt. Aus einer Reihe von Quellen geht hervor, dass dieser Mangel nicht behoben wird. In der Veröffentlichung von I.V. Schwedowtschenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Akrozephalosyndaktylie bei Kindern: Merkmale der Pathologie und orthopädische Aspekte der Habilitation" (Bulletin der Allrussischen Gilde der orthopädischen Prothetiker. 2006. ? 1 (23), S. 16-26) beschreibt eine Methode zur chirurgischen Behandlung von Handdeformitäten , wodurch eine dreifingrige Hand entstand. Die Patientin erhielt die Möglichkeit verschiedener Griffarten, insbesondere die Fähigkeit, ein Stück Brot und einen Löffel in den Händen zu halten.

Die chirurgische Behandlung der Handpathologie ist mehrstufig. Sein Endziel ist die Bildung von fünffingrigen Händen mit einem normalen entgegengesetzten Zeigefinger.

X-chromosomaler Erbgang

Bei der X-chromosomalen Vererbung befindet sich das mutierte Gen auf dem X-Chromosom. Die Art der Vererbung kann dominant, geschlechtsgebunden und rezessiv, geschlechtsgebunden sein. Wenn die Mutation dominant wirkt (Typ Vererbung, dominant, geschlechtsgebunden), Sowohl Männer als auch Frauen können betroffen sein. Von einem kranken Vater wird die Krankheit jedoch mit 100-prozentiger Wahrscheinlichkeit nur auf Mädchen übertragen, nicht aber auf Jungen, die vom Vater ein Y-Chromosom erhalten. Das Risiko, eine dominante X-chromosomale Mutation von einer betroffenen Mutter auf die Kinder zu übertragen, liegt bei 50 %. Die Krankheit wird mit gleicher Wahrscheinlichkeit sowohl von der Tochter als auch vom Sohn vererbt. Der dominante, X-chromosomale Vererbungstyp umfasst Pathologien, die Kinderärzten bekannt sind Vitamin-D-resistente Rachitis(Synonyme: Hypophosphatämie, familiäre X-chromosomale Hypophosphatämie, Phosphatdiabetes). Die Diagnose dieser schweren Rachitis, die auch unter dem Einfluss großer Dosen von Vitamin D nicht verschwindet, wird durch das Vorhandensein einer ähnlichen Krankheit bei einigen männlichen und weiblichen Verwandten bestätigt. Auf Abb. 17 zeigt den Stammbaum eines Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis, der die Übertragung des mutierten Chromosoms von Generation zu Generation verfolgt.

Rett-Syndrom1966 vom österreichischen Kinderarzt A. Rett beschrieben. Der Erbgang ist dominant, geschlechtsgebunden. Die Populationshäufigkeit beträgt 1 pro 10-15.000 neugeborene Mädchen. Bei geistig behinderten Mädchen liegt die Erkrankungshäufigkeit bei 2,48 %. Männliche Föten werden im zweiten Trimester der Schwangerschaft der Mutter eliminiert. In der Literatur gibt es äußerst seltene Beschreibungen des Rett-Syndroms bei Jungen. Bis zum Alter von etwa 1-1,5 Jahren unterscheidet sich das Kind nicht von seinen Altersgenossen. In der Zukunft gibt es eine fortschreitende geistige Retardierung bis zum Grad der Idiotie, Gangstörungen, epileptiformen Anfällen. Vor dem Hintergrund des Verlusts der Fähigkeit zu gezielten Handbewegungen treten stereotype Automatismen wie „Händewaschen“ auf, die im Wachzustand beobachtet werden. Dieses Symptom ist ein untrügliches Zeichen für die Etablierung des Rett-Syndroms. Auf Abb. 18 und 19 sind Mädchen mit Rett-Syndrom mit einer charakteristischen Position beider Hände. Eine Behandlung wurde nicht entwickelt.

Häufiger werden X-chromosomale Erkrankungen rezessiv vererbt. Eine Besonderheit von Krankheiten mit rezessiv

X-chromosomales Vererbungsmuster ist, dass Männer in der Familie krank sind und das mutierte Allel von ihrer praktisch gesunden Mutter erben, die für das mutierte Allel heterozygot ist. Bei der Erstellung eines Stammbaums werden bei solchen Müttern oft kranke Brüder oder Onkel beobachtet (Abb. 22). Kranke Männer können ihre Krankheit nur über die Generation und nur durch ihre gesunde, aber Trägerin des mutierten Gens tragende Tochter, die sogenannte heterozygote Trägerin dieser Mutation, an ihre Enkelkinder (aber nicht Enkelinnen) weitergeben. Wenn wir also die Vererbung durch die männliche Linie einer rezessiven X-chromosomalen Krankheit im Stammbaum verfolgen, erhalten wir so etwas wie einen „Schachpferdezug“.

Die bekanntesten X-chromosomalen Erkrankungen der diskutierten Vererbungsart sind Hämophilie A und B sowie die schwerste Pathologie der Muskulatur - Duchenne-Becker-Myodystrophie. Die Entstehung von Hämophilie A beruht auf Mutationen in dem Gen, das für die Synthese des Faktors VIII der Blutgerinnung verantwortlich ist, und bei Hämophilie B ist der Faktor IX der Blutgerinnung defekt. Beide Gene, die die Faktoren VIII und IX codieren, befinden sich im langen Arm des X-Chromosoms in den Regionen q28 bzw. q27.1-2. Es ist bekannt, dass bei Hämophilie eine Verletzung der Blutgerinnung vorliegt und die kleinsten Schnitte den Patienten ohne besondere hämatologische Betreuung zum Tode führen können. Beachten Sie, dass bei Frauen, die Trägerinnen des Hämophilie-Gens sind (die sogenannten „Leiterinnen“), in einigen Fällen eine Blutungsneigung besteht, die sich in starken monatlichen und verlängerten Blutungen während der Geburt äußert. Dieser Umstand muss von Geburtshelfern und Gynäkologen berücksichtigt werden, wenn sie mit Trägerinnen von mutanten Allelen in einem der Hämophilie-A- oder -B-Gene arbeiten.

In sehr seltenen Fällen kann es bei Frauen zu einer Erkrankung mit X-chromosomal-rezessivem Erbgang kommen. Dies kann vor allem durch das Vorhandensein von Chromosomenumlagerungen verursacht werden, die den Lokalisierungsbereich des mutierten Gens betreffen. Dies ist insbesondere möglich, wenn eine Frau einen 45,X-Karyotyp hat, was beim Shereshevsky-Turner-Syndrom auftritt, und dieses gleichgeschlechtliche Chromosom in einem Gen auf dem X-Chromosom mutiert ist. Ein anderes Beispiel. Ein Mädchen kann an Hämophilie leiden, wenn sie für die Mutation homozygot ist, zum Beispiel, wenn ihr Vater Hämophilie hat und ihre Mutter für das mutierte Allel heterozygot ist.

Patienten mit Myodystrophie der Duchenne-Form erreichen entweder kein fruchtbares Alter oder sind aufgrund der Schwere der Erkrankung nicht in der Lage, Nachkommen zu zeugen. Bei der Duchenne-Form manifestiert sich die Krankheit im Durchschnitt im Alter von 2-5 Jahren. Eines der charakteristischen Anzeichen der Krankheit ist die Bildung einer Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur der Beine (Abb. 20-21). Die Prognose für das Leben ist ungünstig. Die Patienten sterben vor dem Alter von 20-25 Jahren. Bei der Becker-Form manifestiert sich die Krankheit bei Patienten im Alter von 5 bis 40 Jahren und die Prognose für das Leben ist günstig. Die Intelligenz dieser Patienten reicht für das Familienleben aus, sie können Kinder bekommen. Einzelne Fälle von Duchenne-Becker-Myodystrophie bei Mädchen werden beschrieben. Diese Mädchen erwiesen sich als Trägerinnen von Translokationen, einschließlich des mutierten Gens für die Duchenne-Becker-Myodystrophie. Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen dieser sehr seltenen Patienten trugen zu einer genaueren Kartierung und Identifizierung des Duchenne-Becker-Gens in der X-Chromosom-Region (Xp 21.2) bei.

Zum Hämophilie A und B, sowie für die Duchenne-Becker-Myodystrophie wurde das Spektrum der häufigsten Mutationen bestimmt und Methoden zu deren molekularer Diagnostik entwickelt. Eine häufige Ursache für die schwersten Formen der Hämophilie A ist eine spezifische intragene Inversion (die Abfolge von Genen in einem Bereich des Chromosoms wird umgekehrt). Bei 65–70 % der Patienten mit Duchenne-Becker-Myodystrophie werden ausgedehnte intragene Deletionen (Bereiche mit Genverlust) diagnostiziert, die mehrere benachbarte Exons betreffen. Ihre molekulare Diagnostik erfolgt mittels multipler PCR. Spezielle (komplexere) Methoden wurden entwickelt, um heterozygote Mutationsträger zu identifizieren. Dies ermöglicht Risikofamilien die Prävention dieser schweren Erkrankungen durch pränatale Diagnostik. In 30-40% der Familien ist die Mutter eines Jungen mit Myodystrophie keine Trägerin der Mutation, und die Krankheit bei ihrem Sohn entwickelt sich als Folge des spontanen Auftretens einer solchen Mutation im Ei während der Oogenese. Es ist sehr wichtig, eine solche Situation zu diagnostizieren, da in diesem Fall das Risiko einer Wiedergeburt eines kranken Kindes viel geringer sein kann und in einigen Fällen die allgemeine Bevölkerung nicht übersteigt. Ein ernstes Problem für die medizinisch-genetische Beratung stellen Fälle von Gonadenmosaik dar, die durch das Auftreten einer Mutation in einigen der primären Keimzellen verursacht werden, also in den frühen Stadien der intrauterinen Entwicklung der werdenden Mutter. Es wird angenommen, dass 6-7%

Alle sporadischen Fälle sind auf Gonadenmosaik bei der Mutter zurückzuführen. Gleichzeitig ist es nicht möglich, die Anzahl der Eizellen mit einem abweichenden Eizellklon abzuschätzen.

Das empirische Risiko einer Wiedergeburt eines betroffenen Kindes bei sporadischen Fällen von Duchenne-Myodystrophie und ohne Nachweis einer heterozygoten Trägerin der Mutation bei der Mutter erreicht 14 %.

Auf Abb. 22 zeigt den Stammbaum des Probanden M-th, 26 Jahre alt (11–4), der Träger einer Mutation im Duchenne-Middystrophie-Gen ist. Ein mutiertes Chromosom (X-o) wurde bei weiblichen Trägern der Mutation und bei Jungen, die an Duchenne-Myodystrophie litten, nachgewiesen. Die Probandin ist für einen Zeitraum von 9 Wochen schwanger. Der Fötus (111-5) wurde pränatal als männlich bestimmt. Daher beträgt das Verletzungsrisiko 50%. Daher war der nächste Schritt eine molekulargenetische Untersuchung des Fötus zur Diagnose einer Duchenne-Myodystrophie, die bei ihm festgestellt wurde.

Die Pränataldiagnostik sollte vorzugsweise im Gestationsalter der Mutter von 9-10 Wochen durchgeführt werden.

Y-gebundene Art der Vererbung

In seltenen Fällen wird aufgrund von Mutationen in den Genen des Y-Chromosoms eine väterliche oder holländische Art der Vererbung beobachtet. Gleichzeitig werden nur Männer krank und übertragen ihre Krankheit über das Y-Chromosom auf ihre Söhne. Im Gegensatz zu Autosomen und dem X-Chromosom trägt das Y-Chromosom relativ wenige Gene (nach neuesten Daten aus dem internationalen Katalog der OMIM-Gene nur etwa 40). Ein kleiner Teil dieser Gene ist homolog zu den Genen des X-Chromosoms, während der Rest, der nur bei Männern vorhanden ist, an der Steuerung der Geschlechtsbestimmung und Spermatogenese beteiligt ist. So enthält das Y-Chromosom die Gene SRY (Geschlechtsbestimmende Region) und AZF (Azoospermiefaktor), die für das Programm der Geschlechtsdifferenzierung verantwortlich sind. Mutationen in einem dieser Gene, die bei Vätern von Patienten auftreten neu, zu einer Beeinträchtigung der Hodenentwicklung führen und die Spermatogenese blockieren, was sich in Azoospermie äußert. Solche Männer leiden an Unfruchtbarkeit, und daher wird ihre Krankheit nicht vererbt. Männer mit Unfruchtbarkeitsbeschwerden sollten auf Mutationen in diesen Genen untersucht werden. Mutationen in einem der Gene auf dem Y-Chromosom verursachen einige Formen der Ichthyose (Fischhaut) und ein völlig harmloses Zeichen - die Behaarung der Ohrmuschel.

NICHT-TRADITIONELLE ARTEN DER VERERBUNG

In den letzten Jahrzehnten haben sich viele Fakten angesammelt, die auf das Vorhandensein einer Vielzahl von Abweichungen von Mendelschen Vererbungstypen hindeuten. Insbesondere ist nachgewiesen, dass es eine Gruppe von Erbkrankheiten gibt, deren Ursache in der Funktionsstörung des Erbapparates der Keimzelle oder in Zusammenbrüchen in der Zeit der Zygotenbildung liegt. Diese Verletzungen entsprechen nicht den Gesetzen von Mendel. Nicht-Mendelsche Krankheiten mit einem unkonventionellen Vererbungstyp umfassen mitochondriale Krankheiten, uniparentale Disomien und genomische Prägung sowie Expansionskrankheiten, die durch das Vorhandensein dynamischer Mutationen verursacht werden.

Mitochondriale oder zytoplasmatische Art der Vererbung

Mitochondriale oder zytoplasmatische Vererbung wird auch als mütterliche Vererbung bezeichnet. Es ist bekannt, dass sich etwa 5 % der DNA in Mitochondrien befinden, den wichtigsten Organellen des Zellzytoplasmas, die eine Art Energiesystem und das Zentrum der Zellatmung darstellen. Männliche Keimzellen (Spermatozoen) enthalten zwar eine sehr geringe Menge an Mitochondrien, die ihre Beweglichkeit gewährleisten, geben diese aber nicht an die Nachkommen weiter. Daher sind alle fötalen Mitochondrien, unabhängig vom Geschlecht, mütterlichen Ursprungs. So gibt eine Frau ihr genetisches Material nicht nur durch die Chromosomen, die sich im Zellkern befinden, sondern auch mit dem Zytoplasma, wo sich die mitochondriale DNA (mtDNA) befindet, und mit gleicher Wahrscheinlichkeit an Jungen und Mädchen weiter. Die mtDNA, die aus 16.569 Nukleotiden besteht, enthält mehr als 20 tRNA-Gene, 2 rRNA-Gene und 13 Gene, die verschiedene Untereinheiten von oxidativen Phosphorylierungskomplexen kodieren. Beachten Sie, dass 56 Untereinheiten dieser Komplexe von Kerngenen kodiert werden.

Mutationen in mitochondrialen Genen können auch Erbkrankheiten verursachen. In einem signifikanten Prozentsatz der Fälle mit mitochondrialen Erkrankungen tritt Heteroplasmie auf, d.h. Existenz in Zellen in verschiedenen Anteilen von mutierten und normalen Mitochondrien. Dies liegt an den Besonderheiten der mtDNA-Reproduktion. Zu diesen Krankheiten gehören mitochondriale Myopathien und Enzephalomyopathien, Leber-Syndrom usw. Klinisches Bild mitochondriale Myopathien besteht aus Muskelschwäche, beginnend mit den Muskeln

Beckengürtel und ihre allmähliche Atrophie. Patienten können Muskelhypotonie, Hyporeflexie, verzögerte motorische Entwicklung, Hepatomegalie, Makroglossie erfahren. Der Krankheitsverlauf ist langsam progredient. Mutationen in einem der 7 Gene des NADH-Dehydrogenase-Komplexes I der mitochondrialen Atmungskette verursachen die Entstehung von Leber-Syndrom- erbliche Atrophie des Sehnervs, oft kombiniert mit neurologischen Symptomen in Form von früher Dystonie, peripherer Polyneuropathie, Tremor, Ataxie. Die Krankheit kann von Kopfschmerzen und Herzrhythmusstörungen begleitet sein. Die häufigsten beim Leber-Syndrom sind Nukleotidsubstitutionen an den Positionen 11778, 3460, 15257 und 14484 der mtDNA.

Ursache der Entwicklung sind andere Mutationen in der mtDNA, die zu einem Mangel an Enzymen in der mitochondrialen Atmungskette führen mitochondriale Enzephalomyopathien. Dies sind Multisystemerkrankungen mit überwiegender Beteiligung am pathologischen Prozess hoch aerober postmitotischer Gewebe, wie Herz- und Skelettmuskeln, sowie des Zentralnervensystems. Auch Mutationen in mitochondrialen tRNA-Genen sind beschrieben worden, insbesondere beim MELAS-Syndrom (Laktazidose in Kombination mit schlaganfallähnlichen Episoden), MERRF-Syndrom (Myoklonus-Epilepsie mit „abgerissenen“ roten Muskelfasern, deren Entstehung auf einer Ansammlung von anormale Mitochondrien am Rand der Muskelfaser), CPEO-Syndrom (progressive Ophthalmoplegie). Der Schweregrad von mitochondrialen Erkrankungen hängt vom Grad der Heteroplasmie ab. Der Prozentsatz des Risikos der erblichen Übertragung einer Mutation von einer kranken Mutter auf Kinder hängt von diesem Niveau ab. Bei Homoplasmie erreicht dieses Risiko 100 %.

Uniparentale Disomien (URDs)

Aufgrund des "irrtümlichen" Erhalts von zwei homologen Chromosomen durch das Kind von einem der Elternteile. In diesem Fall besteht der Karyotyp des Patienten aus 46 Chromosomen oder 23 Paaren, aber eines davon enthält Chromosomen entweder mütterlichen oder väterlichen Ursprungs und es gibt keine einzige Kopie des homologen Chromosoms des anderen Elternteils. ARD kann als Folge einer Verletzung des Segregationsprozesses eines der 23 Chromosomenpaare in der Meiose während der Bildung männlicher und weiblicher Keimzellen oder in sich mitotisch teilenden Zygotenzellen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung auftreten.

Im Mittelpunkt stehen die pathologischen Prozesse, die durch ARD verursacht werden genomische Prägung, die Folge davon ist eine andere Strömung

Krankheit, abhängig von der Passage des mutierten Allels durch die männliche oder weibliche Gametogenese. Das Phänomen der Prägung ist auf die unterschiedliche Funktionsfähigkeit (Ausprägung) einer Kombination eines Paars homologer Gene (oder Chromosomen) nur väterlichen oder mütterlichen Ursprungs bei einem kranken Kind zurückzuführen. Wenn Gene in den sogenannten geprägten Regionen des Genoms lokalisiert sind, wird nur ein Allel, väterliches oder mütterliches, exprimiert, während das andere funktionell inaktiv ist. Eine solche selektive Unterdrückung der Aktivität eingeprägter Gene tritt entweder in männlichen oder weiblichen Keimzellen auf. Die Hauptrolle beim Auftreten des genomischen Imprintings spielt die selektive Methylierung regulatorischer Regionen von Genen während der Spermatogenese oder Oogenese. Die Hypermethylierung regulatorischer Regionen von Genen führt zu deren funktioneller Inaktivierung. Bisher wurden mehr als 30 geprägte Gene identifiziert. Viele von ihnen sind auf den Chromosomen 7, 11 und 15 lokalisiert. Krankheiten, die durch genomisches Imprinting verursacht werden, können nicht nur durch akute Infektionen der Atemwege verursacht werden, sondern auch durch chromosomale Umlagerungen in geprägten Regionen des Genoms, meistens Deletionen, sowie Mutationen in Gene, die geprägt werden, und auch in den Regionen des Genoms, die die Prozesse der Chromosomenmethylierung steuern.

Genomimprinting-Krankheiten sind also durch unterschiedliche klinische Manifestationen genetischer Störungen gekennzeichnet, die dieselbe Region des Genoms betreffen, je nachdem, ob sie mütterlichen oder väterlichen Ursprungs sind. Ein erstaunliches Beispiel für diese Situation ist Prader-Willi- und Angelman-Syndrom, verursacht durch genetische Störungen auf dem 15. Chromosom (15q11-13). Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom werden Deletionen dieser Region väterlichen Ursprungs in 70 % und ARF mütterlichen Ursprungs in 25 % identifiziert. Die Ursache für die Entwicklung des Angelman-Syndroms ist bei 68% eine Deletion in der 15q11-13-Region mütterlichen Ursprungs, bei 7% - ARD väterlichen Ursprungs und bei 11% - Mutationen im UBE3A-Gen, die in derselben zytogenetischen Region lokalisiert sind . Klinisch sind diese beiden Chromosomenerkrankungen sehr unterschiedlich.

Das Prader-Willi-Syndrom ist gekennzeichnet durch Gesichtsdysmorphie, angeborene Hypotonie, geringes Gewicht, Ernährungsschwierigkeiten, psychomotorische Retardierung, nach dem 6. Lebensmonat - Hyperphagie und Fettleibigkeit, gonadotrope Hypogonadie.

Dysmus und Kryptorchismus, Diabetes mellitus, kognitiver Verfall und mentale Retardierung unterschiedlichen Schweregrades. Auf Abb. 23-24 zeigt einen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Der Patient hat geistige Behinderung, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Kryptorchismus und Penishypoplasie.

Das Angelman-Syndrom äußert sich in einer starken Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, schwerer Oligophrenie mit Sprachunterentwicklung. Die Patienten beginnen spät zu gehen und ihr Gang ähnelt den Bewegungen einer Puppe. Typisch sind heftige Lachanfälle, weshalb die Krankheit auch als „Happy Doll Face“-Syndrom bezeichnet wird.

Expansionskrankheiten oder dynamische Mutationen

Expansionskrankheiten werden durch einen abnormalen Überschuss (Expansion) der Anzahl von Kopien von Tandem-Trinukleotid-Wiederholungen verursacht, die sich in den regulatorischen oder kodierenden Regionen von Genen befinden. Diese Art von genetischer Störung wird als dynamische Mutation bezeichnet. Derzeit gibt es mehr als 20 Ausbreitungskrankheiten. Die häufigsten unter ihnen sind Chorea Huntington, Martin-Bell-Syndrom (fragiles oder fragiles X-Chromosom-Syndrom), myotone Dystrophie, Friedreich-Ataxie, spinozerebelläre Ataxie und eine Reihe anderer. Die Mechanismen der pathogenetischen Wirkung dynamischer Mutationen hängen vom Ort und den Besonderheiten der erweiterten Wiederholung ab, und die Schwere der Erkrankung wird durch die Länge der Erweiterung (Anzahl der Wiederholungen) bestimmt. Bei schweren Formen der Krankheit werden längere Ausdehnungen identifiziert. Dynamische Mutationen wurden zuerst in identifiziert Martin-Bell-Syndrom - geschlechtsgebundene Oligophrenie, kombiniert mit Makroorchismus und bestimmten fazialen und somatischen Anomalien (Abb. 25). Bei dieser Erkrankung erfährt die CGG-Wiederholung, die sich in der Promotorregion des FRAX-Gens befindet, eine Expansion. Normalerweise überschreitet die Anzahl der CGG-Drillinge 40 nicht. Bei Patienten kann diese Anzahl auf 1000 ansteigen, und die Zunahme erfolgt in der Regel in zwei Stufen. Zunächst erscheint ein Allel mit einer Anzahl von Wiederholungen im Bereich von 40 bis 50 – dies ist eine Prämutation. Patienten, die die Prämutation tragen, haben sehr milde klinische Manifestationen des Martin-Bell-Syndroms. Daher werden sie als normale Sender bezeichnet. Bei den Enkelkindern solcher Patienten kann es jedoch zu einer schweren Form der Oligophrenie kommen, da bei der Vererbung von prämu-

Wenn die Tochter den normalen Überträger überträgt und die Oogenese durchläuft, kann es zu einem weiteren ziemlich starken Anstieg der Anzahl der CGG-Kopien auf mehrere hundert oder sogar 1000 Drillinge mit der Bildung einer Mutation kommen. Dieses Muster der erblichen Übertragung des Martin-Bell-Syndroms wurde zu Ehren des Klinikers, der das Phänomen zuerst beschrieb, Sherman-Paradoxon genannt.

Daher sind die folgenden Merkmale der Vererbung für viele Ausbreitungskrankheiten charakteristisch: semidominante Natur, Antizipation - eine Zunahme der Schwere des Krankheitsverlaufs in mehreren Generationen und genomische Prägung. Eine Verlängerung des in der Promotorregion lokalisierten CGG-Repeats stört die Regulation der FRAX-Genexpression und führt zu ihrer teilweisen oder vollständigen Inaktivierung. Ein völlig anderer Mechanismus der pathogenetischen Wirkung dynamischer Mutationen liegt der Entstehung schwerer neurodegenerativer Erkrankungen zugrunde, wie z Chorea von Huntington oder spinozerebelläre Ataxie. In diesen Fällen wird die Krankheit durch relativ kleine Erweiterungen von CAG-Wiederholungen verursacht, die in den codierenden Regionen der entsprechenden Gene lokalisiert sind. Wenn normalerweise die Anzahl der Kopien der CAG-Wiederholung 20, maximal 40, nicht überschreitet, kann sie bei Patienten 40 bis 60, maximal 80 Drillinge erreichen. Als Beispiel zeigt die Tabelle die Werte von CAG-Tripletts in der Norm, bei Prämutationsträgern und bei Patienten mit Chorea Huntington.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen und das Risiko, Chorea Huntington zu entwickeln

Das CAG-Triplett kodiert für Glutamin. Daher gibt es in jedem der diesen Genen entsprechenden Proteinen eine Kette von sequentiell angeordneten Glutaminen - eine Polyglutaminspur. Die Krankheit entwickelt sich, wenn die Länge dieser Polyglutaminspur die zulässige Norm überschreitet. Es stellte sich heraus, dass verlängerte Polyglutaminbahnen alleine oder als Teil von Polypeptidketten die Proteinaggregation in neuronalen Zellen mit der Bildung fördern

unlösliche Komplexe. Wenn sich diese Proteinaggregate ansammeln, sterben Neuronen durch die Art der Apoptose – dem programmierten Zelltod. Dieser Prozess schreitet langsam voran. Klinisch manifestiert sich Neurodegradation, wenn etwa 70 % der Neuronen eines bestimmten Typs absterben. Weitere Entwicklung Die Krankheit schreitet sehr schnell voran, da die verbleibenden 30% der Neuronen auch unlösliche Proteinkomplexe ansammeln, was zu ihrem starken Abbau führt. Daher sind alle neurodegenerativen Erkrankungen, die durch Verlängerung von Polyglutaminbahnen verursacht werden, durch einen späten Beginn und einen schweren Verlauf gekennzeichnet, der schnell zum Tod führt. Beachten Sie übrigens, dass Chorea Huntington sich nicht nur im Alter von 40-50 Jahren manifestieren kann, wie früher angenommen wurde, sondern bereits im 2.-3. Lebensjahrzehnt und in einigen Fällen viel früher. Wir präsentieren die folgende Beobachtung im Zusammenhang mit Chorea Huntington. Probandin V-a (Ahnentafel in Abb. 26), 27 Jahre alt, beantragt beim Labor für Pränataldiagnostik von Erbkrankheiten des IAG. VOR. Otta von der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (St. Petersburg), um die Diagnose Chorea Huntington bei ihrem Ehemann (Sh-2), 29 Jahre alt, zu klären und den Zustand ihrer Tochter (1U-1), 9 Jahre alt, vorherzusagen . Die Mutter (11-3) des Vaters des Mädchens und ihre Großmutter väterlicherseits (1-1) haben Chorea Huntington. Seit seinem 25. Lebensjahr leidet der Ehemann der Probandin an tremorartiger Hyperkinese und geistiger Retardierung. Eine molekulargenetische Studie ergab, dass der Ehemann des Probanden 16 CAG-Wiederholungen von einem gesunden Vater und 50 von einer kranken Mutter erhielt Diese Daten bestätigen eindeutig das Vorhandensein von Chorea Huntington beim Ehemann des Probanden (siehe Tabelle 1). Das Mädchen (IV-1) erbte die normale Anzahl von CAG-Wiederholungen von ihrem Vater – 16, aber sie erhielt 33 CAG-Wiederholungen von ihrer Mutter, d. h. eine Prämutation. Letzteres schließt leider die Entwicklung der Krankheit bei ihren zukünftigen Kindern nicht aus, daher ist nach Heirat und Schwangerschaft eine vorgeburtliche Diagnose der Huntington-Chorea beim Fötus angezeigt. Beachten Sie, dass Chorea Huntington in der Kindheit in Form von epileptiformen Anfällen auftreten kann, die sehr schwer zu stoppen sind, Verzögerung der geistigen Entwicklung und verschiedene Arten von Hyperkinese. So ist die Chorea Huntington, die als gerontologische Pathologie galt, seit kurzem auch ein pädiatrisches Problem aufgrund der DNA-Diagnostik. Wie wir bereits angemerkt haben, wird die Krankheit pränatal diagnostiziert.

VORNATALE DIAGNOSE VON ERBLICHEN

KRANKHEITEN

Einer der Schwerpunkte in der medizinischen Genetik ist derzeit die Pränataldiagnostik (PD) von erblichen und angeborenen Krankheiten. Jeder Kinderarzt sollte eine Vorstellung von dieser Richtung haben. Zu den Aufgaben von PD gehören: Erkennung schwerer erblicher oder angeborener Pathologien beim Fötus; Entwicklung von Empfehlungen zur Taktik des Schwangerschaftsmanagements; medizinisch-genetische Vorhersage zukünftiger Nachkommen; Unterstützung bei der Durchführung rechtzeitiger präventiver und therapeutischer Maßnahmen für Neugeborene.

Für eine direkte Beurteilung des Zustands des Fötus ist die effektivste und allgemein verfügbare Methode Ultraschallverfahren(Ultraschall), mit dem die anatomische Entwicklung des Fötus beurteilt werden kann. Wichtig ist, dass angeborene Fehlbildungen in über 90 % der Fälle durch Ultraschall erkannt werden. Derzeit wird Ultraschall dreimal empfohlen - bei 10-14, 19-22 und 32-34 Schwangerschaftswochen. Beim ersten Ultraschall werden das genaue Gestationsalter, die Größe des Fötus und das Vorhandensein grober Fehlbildungen bestimmt. Zu diesem Zeitpunkt kann eine Anenzephalie festgestellt werden - eine grobe Verletzung der Entwicklung des Gehirns, das Fehlen von Gliedmaßen und andere grobe Entwicklungsanomalien. Es wird angenommen, dass fast alle anatomischen Defekte des Fötus nach 19-22 Wochen gebildet werden. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt angeborene Fehlbildungen beim Fötus festgestellt werden, sollte die Schwangere an ein medizinisch-genetisches Zentrum überwiesen werden, wo hochqualifizierte Spezialisten daran arbeiten, angeborene Fehlbildungen beim Fötus zu erkennen und zu identifizieren. Ultraschalldaten in der 32. bis 34. Schwangerschaftswoche sind wichtig für die Taktik des Arbeitsmanagements und geben die Position des Fötus usw. an. In der wissenschaftlichen Literatur konnten wir keine Daten zur teratogenen Wirkung von Ultraschall auf den Fötus finden.

Trotz der hohen Auflösung des Ultraschalls ist diese Diagnosemethode bei den meisten Erbkrankheiten wirkungslos. Daher wird es verwendet angreifend(von lat. Invasion- Penetration) PD basierend auf der Gewinnung und Analyse des biologischen Materials des Fötus - einer Biopsie der Chorionmembran - der Methode der Chorionbiopsie, Plazenta - Plazentobiopsie, Fruchtwasser - Amniozentese und Blut aus der Nabelschnur des Fötus - Cordozentese. Zu diagnostischen Zwecken wird Chorionbiopsie von der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche, Plazentobiopsie und (oder) Amniozentese durchgeführt - von der 14. bis

20., Kordozentese - ab der 20. Woche. Das Erhalten von fötalem Material ist wie folgt. Unter Ultraschallkontrolle dringt der Operateur mit einer speziellen Nadel, die im Sensor-Fixator befestigt ist, durch die Bauchdecke (transabdominale Methode zur Gewinnung von fötalem Material) in das Chorion, die Plazenta, die Amnionhöhle oder die Nabelvene ein und saugt (aspiriert) eine kleine Menge fötales Material. Die Art des Verfahrens hängt von der Dauer der Schwangerschaft ab. Bei der Chorionplazentobiopsie aspiriert der Operateur 15-20 mg der Zotten der fetalen Stelle oder des Chorions in die Nadel, es werden nicht mehr als 10 ml Fruchtwasser und 1-1,5 ml Blut gewonnen. Dieses Material ist völlig ausreichend, um alle notwendigen zytogenetischen, molekularen, biochemischen und serologischen Untersuchungen durchzuführen. Einige Labors führen einen transzervikalen Zugang durch, um fötales Material zu gewinnen. Im Labor für Pränataldiagnostik erblicher und angeborener Erkrankungen des IAG. VOR. Otta RAMN verwendet die transabdominale Methode. Laborspezialisten glauben, dass diese Methode für eine Frau schonender ist und es in diesem Fall zu deutlich weniger Komplikationen als beim transzervikalen Zugang kommt, nur 0,4 % (Fehlgeburten)

(Baranov V. S., 2006).

Der häufigste Grund für die Geburt von Kindern mit angeborenen Fehlbildungen oder mit Läsionen des Lungen-, Herz-Kreislauf- und anderer Systeme ist das Vorhandensein von intrauterine Infektionen bakterieller und häufiger viraler Herkunft. Laut IAG. VOR. Otta RAMS, die Häufigkeit von genitalen Chlamydien bei schwangeren Frauen beträgt 25%. Das Risiko der Übertragung einer Infektion auf ein Kind beträgt 40-70%. Etwa 6-7 % der Neugeborenen sind mit Chlamydien infiziert. Dies führt zu Schäden an Lunge (Pneumonie), Herz (Myokarditis), Gehirn und Rückenmark (Meningoenzephalitis) usw. Eine sehr schwerwiegende Komplikation der letzteren kann Zerebralparese und (oder) Epilepsie sein. In seltenen Fällen ist die Geburt eines Kindes mit schweren Läsionen des Nervensystems mit Cytomegalovirus- und Toxoplasma-Infektionen verbunden. Ehepartner, die eine Elternschaft planen, müssen daher auf jeden Fall auf das Vorliegen von Genitalinfektionen untersucht und bei Nachweis einer entsprechenden Behandlung unterzogen werden. Falls während der Schwangerschaft pathogene Infektionen festgestellt werden, ist eine entsprechende Desinfektionstherapie indiziert.

Die größte Bedrohung für die Gesundheit des ungeborenen Kindes ist Röteln. Bei der Übertragung dieser Viruserkrankung im ersten Trimester der Schwangerschaft beträgt das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, 50%. Dies betrifft das Gehör (Taubheit), das Sehvermögen (Grauer Star) und das Herz (angeborener Defekt), die sogenannte Greg-Trias. Obwohl dieses Risiko abnimmt, bleibt es im Falle einer Erkrankung einer Frau in späteren Stadien der Schwangerschaft recht hoch: 25 % im II. und 7-10 % im III. Trimester der Schwangerschaft (Vakharlovsky V.G., 2002). Fast immer gibt es Hirnschäden und eine Verzögerung in der geistigen Entwicklung des Kindes.

Es ist bekannt, dass alle Menschen in Bezug auf zwei Gruppen eingeteilt werden Rhesus-Zugehörigkeit. 86 % sind Rh-positiv: Rh (+), das heißt, sie haben ein Protein im Blut, das Rh-Faktor genannt wird. Die restlichen 14% haben es nicht und sind Rh-negativ - Rh (-). Für den Fall, dass eine Rh-negative Frau einen Rh-positiven Ehemann hat, wird das Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 25-50% auch eine positive Rh-Affiliation haben und es kann zu einem Rh-Konflikt zwischen Fötus und Mutter kommen. Im Blut von Schwangeren mit Rh(-) können spezifische Anti-Rhesus-Antikörper auftreten. Über die Plazenta gelangen sie in das Blut des Fötus und reichern sich dort zum Teil in großen Mengen an. Die Folge dieses Prozesses kann die Zerstörung der roten Blutkörperchen des Fötus und die Bildung einer hämolytischen Krankheit sein. Neugeborene mit hämolytischen Erkrankungen, die durch den Rhesuskonflikt verursacht werden, entwickeln häufig eine schwere Zerebralparese mit epileptischer Erkrankung und einer erheblichen Verzögerung in der geistigen Entwicklung. Zur Vorbeugung von Rh-Konflikten und hämolytischen Erkrankungen beim Fötus wird einer Frau mit einem negativen Rh-Wert nach jedem intrauterinen Eingriff während der ersten Schwangerschaft (medikamentöser Schwangerschaftsabbruch, spontane Fehlgeburt mit anschließender Kürettage, Geburt) die Einführung von Anti-D gezeigt -Immunoglobulin. Dieses Medikament reduziert die Rh-Sensibilisierung einer schwangeren Frau, dh ihre Empfindlichkeit gegenüber dem Rh-Faktor und dementsprechend der Bildung von Rh-Antikörpern. Eine Frau mit Rh (-) sollte unbedingt mit einem Geburtshelfer und Gynäkologen die Probleme besprechen, die Geburt eines Kindes mit angeborenen Fehlbildungen zu verhindern. In seltenen Fällen kommt es auch im AB0-System zu einem Konflikt, der jedoch in deutlich milderer Form verläuft als bei einem Rhesus-Konflikt. Daher sollten werdende Eltern ihre Blutgruppe nach Rh- und ABO-System kennen.

Angeborene Fehlbildungen des Fötus wie Anenzephalie, Hydrozephalus (Wassersucht des Gehirns), Mikrozephalie (kleines Gehirn und Hirnschädel), Spina bifida(offen) usw. vereint durch einen Namen - Neuralrohrdefekte(DZNT). Eine der Ursachen von DZNT ist ein Mangel an Folsäure im Körper einer Frau. Daher fordert die derzeit in vielen Ländern der Welt angenommene Empfehlung, dass Frauen 2-3 Monate vor der erwarteten Schwangerschaft mit der Einnahme von Folsäure in einer Dosis von 400 mcg pro Tag beginnen und die Einnahme bis mindestens 12-14 Wochen der Schwangerschaft fortsetzen. Infolge der Verwendung dieser Säure bei Frauen kommt es zu einem signifikanten Rückgang der Geburt von Kindern mit DNT.

Pränatale Diagnostik chromosomaler Syndrome (PD) kann in jedem Stadium der Schwangerschaft durch Analyse des fetalen Karyotyps durchgeführt werden. Mit dem Alter einer schwangeren Frau steigt das Risiko, ein Kind mit einer Chromosomenpathologie zu bekommen, dramatisch an. Dieses Risiko ist auch bei jungen, physiologisch unreifen Schwangeren im Alter von 16-20 Jahren erhöht. Wenn bei Frauen im Alter von 30 Jahren die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung zu bekommen, im Durchschnitt 1 zu 1000 beträgt, dann steigt dieses Risiko bei 40-Jährigen um fast das Achtfache. In entwickelten Ländern wird die PD allen schwangeren Frauen ab 35 Jahren empfohlen. Manchmal ist der Grund für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenerkrankung mit dem Vorhandensein einer ausgewogenen Chromosomenumlagerung (Translokation) bei einem der Elternteile des Patienten verbunden. In diesem Fall besteht bei jeder Schwangerschaft ein hohes Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, das bei einer balancierten Translokation bei der Mutter 10 % und bei einer Chromosomenveränderung beim Vater etwa 3 % erreicht. In solchen Familien wird empfohlen, eine PD bei fötalen Chromosomenerkrankungen und vor allem beim Down-Syndrom durchzuführen, dessen Häufigkeit 1 pro 700 Neugeborene beträgt.

Bei einem normalen Karyotyp der Eltern beträgt das Wiederholungsrisiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, bei Frauen unter 35 Jahren 1 %, nach 35 Jahren und älter entspricht es dem Bevölkerungsrisiko multipliziert mit zwei. Die meisten Kinder mit Down-Syndrom werden von Frauen im optimalen gebärfähigen Alter geboren. Der Anteil der Frauen ab 35 Jahren, die sich für ein Kind entscheiden, ist relativ gering. Daher haben sich die Bemühungen vieler Spezialisten auf die Entwicklung einfacher und sicherer diagnostischer Tests gerichtet, die es ermöglichen, diejenigen Familien für PD auszuwählen, in denen das Risiko besteht, Kinder mit einer chromosomalen Pathologie zu bekommen

erhöht. Und solche Tests wurden gefunden, obwohl sie alle nicht das Vorhandensein einer Chromosomenpathologie beim Fötus beweisen, sondern Risikogruppen bilden und nur als Indikation für invasive PD dienen können. Es stellte sich heraus, dass Föten mit Down-Syndrom durch einige morphologische Merkmale gekennzeichnet sind (z. B. das Fehlen oder die Hypoplasie des Nasenbeins und die Verdickung des Kragenraums bis zu 2,5 ml und mehr), die nach 11-14 Wochen durch Ultraschall festgestellt werden können der Schwangerschaft.

Darüber hinaus können bei einer ähnlichen fötalen Pathologie quantitative Veränderungen einiger Proteine ​​​​im Blut einer schwangeren Frau beobachtet werden.

Im ersten Trimenon der Schwangerschaft wird der Serumgehalt des Schwangerschafts-assoziierten Proteins A und der freien Untereinheit des Choriongonadotropins untersucht. Bei kombinierten Veränderungen der Ultraschalldaten und der angegebenen Serummarker einer schwangeren Frau wird bei etwa 90 % der Frauen ein Risiko für das Down-Syndrom beim Fötus festgestellt. Alle diese Frauen sind für invasive PD indiziert.

Im zweiten Trimester der Schwangerschaft wird ein biochemisches Screening durchgeführt, um den Gehalt an Alpha-Fetoprein (AFP) und Choriongonadotropin (CG) im Blut schwangerer Frauen für einen Zeitraum von 15-18 Wochen zu bestimmen, um Frauen zu identifizieren, die haben ein erhöhtes Risiko, ein Kind mit chromosomalen Syndromen (Down- und Edwards-Syndrom) zu bekommen, und dasselbe bei DZNT. Es stellte sich heraus, dass bei der Down-Krankheit im Fötus der AFP-Spiegel im Blut einer schwangeren Frau mindestens zweimal niedriger und bei Anenzephalie offen ist Spina bifida, Defekte der vorderen Bauchwand (Omphalozele, Gastroschisis, Hydronephrose usw.), der AFP-Spiegel ist 3-mal oder öfter höher als normal. Es sollte daran erinnert werden, dass das Risiko einer Wiedergeburt eines Kindes mit DNT zwischen 2-5% (nach der Geburt eines kranken Kindes) und 15-20% (nach der Geburt von drei kranken Kindern) liegt. Beachten Sie, dass bei Vorliegen des Edwards-Syndroms beim Fötus der hCG-Spiegel stark reduziert ist. Daher sollten Familienmitglieder, bei denen solche Syndrome beobachtet wurden, einer medizinisch-genetischen Beratung unterzogen werden, und schwangere Frauen sollten sich gründlicheren biochemischen und Ultraschalluntersuchungen unterziehen.

PD von chromosomalen Syndromen kann jederzeit erfolgen. So können durch die Durchführung von Ultraschall und geeigneten biochemischen Screenings schwangerer Frauen (wir wiederholen) bis zu 90 % der Föten mit Down-Syndrom identifiziert werden. Für eine genaue Berechnung des Down-Syndrom-Risikos in Bezug auf die oben genannten Proteine ​​im Blut einer schwangeren Frau,

tary und weit verbreitete spezielle Computerprogramme. In IAG ihnen. VOR. Ott von der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften bei einem Down-Syndrom-Risiko von 0,28 % und darüber wird empfohlen, invasive PD zum Zweck der fetalen Karyotypisierung zu verwenden. Daher sind die folgenden Indikationen für invasive PD von Chromosomenerkrankungen: 1 - das Alter der schwangeren Frau beträgt 35 Jahre und älter; 2 - das Vorhandensein eines Kindes (oder Fötus) mit einer Chromosomenerkrankung während einer früheren Schwangerschaft; 3 - die Anwesenheit eines der Ehepartner oder ihrer Verwandten von Chromosomenumlagerungen; 4 - das Vorhandensein eines Kindes (oder Fötus) mit mehreren angeborenen Fehlbildungen während einer früheren Schwangerschaft (in solchen Fällen treten Chromosomenanomalien in mehr als 13% auf); 5 - das Vorhandensein von Ultraschallmarkern von Chromosomenerkrankungen im Fötus; 6 - das Risiko einer fötalen Chromosomenpathologie, hauptsächlich des Down-Syndroms, gemäß den Ergebnissen einer Studie zu Marker-Serumproteinen im Blut der Mutter; 7 - die Verwendung von pharmakologischen Präparaten mit zytostatischer Wirkung durch eine Frau oder ihren Ehepartner oder Röntgentherapien kurz vor Beginn der Schwangerschaft. Die optimalste Frist für invasive PD ist 9-10 Schwangerschaftswochen, da dies die sanfteste Frist für eine Frau ist, um eine Schwangerschaft zu beenden, wenn beim Fötus eine unheilbare Pathologie festgestellt wird. Beachten Sie, dass die Entscheidung, eine PD durchzuführen und die Schwangerschaft zu beenden, nur bei der schwangeren Frau liegt.

Pränatale Diagnostik monogener Erkrankungen. Viele monogenetische Krankheiten gehören zur Klasse der schweren unheilbaren Krankheiten, und daher ist die Verhinderung der Geburt kranker Kinder mit PD die einzige Methode zu ihrer Vorbeugung. Wenn die Familie bereits einen Patienten mit einer monogenen Pathologie hat, besteht meistens in allen nachfolgenden Schwangerschaften ein hohes Risiko für die Wiedergeburt eines kranken Kindes. Dieses Risiko wird durch die Art der Vererbung der Krankheit bestimmt und von einem Genetiker berechnet. Eine Reihe von Erbkrankheiten entwickeln sich erst im Erwachsenenalter und sogar im 4.-5. Lebensjahrzehnt. In diesen Fällen ist die Frage nach der Notwendigkeit einer PD nicht eindeutig und hängt weitgehend von der Schwere der Pathologie und dem Zeitpunkt ihrer Manifestation ab. Die wichtigste universelle Methode für PD von monogenen Krankheiten ist die molekulargenetische Untersuchung oder DNA-Diagnostik von Mutationen im Fötus. Vor der Durchführung der PD müssen alle Elternteile sowie ein krankes Kind in der Familie (falls vorhanden) zum Zweck der molekularen Identifizierung untersucht werden

Mutationen und Bestimmung der Möglichkeit und Bedingungen für PD. Für die DNA-Diagnostik reicht es aus, von jedem der untersuchten Familienmitglieder 1 bis 5 ml venöses Blut in einem speziellen Röhrchen mit EDTA zu entnehmen. Eine solche Analyse wird am besten vor der Schwangerschaft durchgeführt, um die spezifischen Taktiken der invasiven Parkinson-Erkrankung zu optimieren. Danach kann die Familie eine Schwangerschaft planen. Beachten Sie, dass bei einigen Erbkrankheiten wie Mukoviszidose und Phenylketonurie auf Filterpapier getrocknete Blutflecken als Material zur molekularen Identifizierung von Mutationen bei einem Patienten und seinen Eltern verwendet werden können. Diese Art der Blutentnahme ist im PKU-Teil beschrieben. Derzeit werden in unserem Land mehr als 100 Erbkrankheiten mit molekularen Methoden einer Parkinson-Erkrankung unterzogen. Es ist zu beachten, dass eine Reihe von molekulargenetischen diagnostischen Untersuchungen anhand von Schnittmaterialien durchgeführt werden können. DNA kann aus biologischen Proben isoliert werden, die in Paraffinblöcken oder auf Objektträgern zur histologischen Untersuchung platziert werden.

Mit den Methoden der assistierten Reproduktionstechnologien, Methoden der In-vitro-Fertilisation, ist es jedoch realistisch, die Diagnose von chromosomalen und einer Reihe von monogenen Krankheiten in den Zellen des Embryos auch in der Präimplantationsperiode durchzuführen, d.h. außerhalb des Körpers der Frau.

Es ist schwer, die Verhinderung der Geburt von Kindern mit Erbkrankheiten und verschiedenen angeborenen Defekten zu überschätzen Die Rolle der medizinisch-genetischen Beratung. Alle Familien, in denen Kinder mit Erbkrankheiten und angeborenen Fehlbildungen vorhanden sind oder waren, sowie Frauen, die aufgrund schwerer fetaler Erkrankungen eine Schwangerschaft abgebrochen haben, sollten sich einer medizinisch-genetischen Beratung unterziehen. Dies gilt nicht nur für chromosomale und monogene Pathologien, sondern auch für Erkrankungen mit unklarer Vererbungsart, die auf einer erblichen Veranlagung beruhen. So zum Beispiel die Häufigkeit der Wiedergeburt eines kranken Kindes mit Kindheit zerebrale Lähmung mit Ausnahme des Geburtstraumas beträgt 2-3%; mit Epilepsie - 3-12%; mit Krämpfen in der Kindheit, die mit dem Tod enden - 10%; mit schwerer undifferenzierter geistiger Behinderung - 2,5-5%; bei Schizophrenie - 10 %, wenn ein Elternteil krank ist, und 40 %, wenn beide Elternteile krank sind; mit affektiv

Psychose - 5-10%. Ein Genetiker findet nicht nur die Ursache der Krankheit heraus, sondern entwickelt auch Taktiken zur Untersuchung von Ehepartnern vor der Schwangerschaft und entwickelt Empfehlungen zur Vorbereitung auf eine Schwangerschaft. Eine wichtige Aufgabe eines Genetikers besteht darin, Empfehlungen für eine bestimmte verheiratete Familie bezüglich der PD der angeblichen Pathologie des Fötus zu entwickeln.

Neugeborenen-Screening auf erbliche und angeborene Krankheiten

Von den vielen Tausend erblichen und angeborenen Stoffwechselerkrankungen sind Phenylketonurie (PKU), Mukoviszidose (CF), Galaktosämie, adrenogenitales Syndrom (AGS) und angeborene Hypothyreose (CH) Pathologien, bei denen eine rechtzeitige Behandlung die Entwicklung der Krankheit verhindern und tiefgreifend sein kann Behinderung. . Je früher mit der Behandlung begonnen wird, desto günstiger ist zudem die Prognose für den Krankheitsverlauf und das Leben eines erkrankten Kindes. Diese Pathologien sind die häufigsten in der Bevölkerung. All dies diente als Grundlage für die Einführung eines Neugeborenen-Screenings auf staatlicher Ebene in vielen Ländern, einschließlich Russland, um Neugeborene mit einem Risiko für diese fünf Pathologien zu identifizieren.

Der Begriff „Screening“ (engl. screenen) bedeutet „Sieben“, „Sortieren“. Als Test wählen sie normalerweise eine ziemlich schnelle und kostengünstige Studie, die für den Massengebrauch geeignet ist.

Ist die Anordnung des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation die normativen Dokumente, die das Screening von Neugeborenen auf PKU und CH regeln? 316 vom 30. Dezember 1993 "Über die Verbesserung des medizinisch-genetischen Dienstes des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation"; auf MV, AGS und Galaktosämie - die Anordnung des Ministeriums für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands? 185 vom 22. März 2006 "Über die Massenuntersuchung von Neugeborenen auf Erbkrankheiten."

Unter diesen nosologischen Formen sind vier mendelsche Krankheiten und ihre klinischen Charakteristika, Genetik, Pathogenese und diagnostischen Methoden werden in Teil 5.1 beschrieben.

CH gehört nicht zu den Erbkrankheiten, sondern tritt bei einem Kind auch in der Zeit seiner intrauterinen Entwicklung aufgrund einer Schädigung der Schilddrüse, insbesondere einer Schilddrüseninsuffizienz, auf.

Schilddrüsenhormon (TSH) usw. Die Hauptursache für Veränderungen der Schilddrüsenfunktion können entzündliche Veränderungen darin, Defekte in den Keimschichten, die Verwendung hoher Dosen von Thyreostatika bei einer schwangeren Frau für Schilddrüsenerkrankungen sein. Bei einem Mangel an Drüsenprodukten werden oxidative Prozesse in allen Stoffwechselarten reduziert, was zu einer signifikanten neuropsychischen und körperlichen Entwicklung des Kindes führt.

Es gibt drei Formen von VH: leicht, mittelschwer und schwer. Letzteres (Myxödem) wird unmittelbar nach der Geburt eines Kindes aufgezeichnet - Schleimödem, Bradykardie, Verstopfung, schweres Gewicht (mehr als 4000 g), Lethargie, Schläfrigkeit unterscheiden ein krankes Kind von seinen Altersgenossen. Ohne Behandlung schreitet die Verzögerung der geistigen und körperlichen Entwicklung fort.

Häufiger manifestiert sich VG, insbesondere beim Stillen, im 4.-6. Lebensmonat. Bis zu diesem Zeitpunkt erhält das Kind schilddrüsenstimulierende Hormone mit der Muttermilch. Im Laufe der Zeit fehlen sie dem Körper, und der Patient registriert schwere somatische und neurologische Symptome von VH - Kinder beginnen, in Größe, Gewicht und geistiger Entwicklung stark zurückzubleiben. Patienten reagieren träge auf die Umwelt, hören auf, ihre Eltern zu erkennen. Die Stimme ist leise, "quakend". Das Wichtigste ist, dass die Verwendung von Schilddrüsenhormonen, insbesondere Thyroxin, die Entwicklung von beeinträchtigenden Symptomen verhindern und den Zustand des Patienten erheblich zum Besseren verändern kann.

Das Vorstehende zweifelt nicht an der Notwendigkeit eines Neugeborenen-Screenings bei Neugeborenen auf CH.

Für das Screening wird eine Blutprobe aus der Ferse des Kindes verwendet. Der Schwellenwert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) für Personen im Alter von 1 bis 7 Tagen beträgt 20 µIU/ml, für Kinder im Alter von 14 Tagen - 5 µIU/ml und darüber. Kinder mit erhöhten TSH-Werten, die während des Neugeborenen-Screenings festgestellt wurden, werden mit einem obligatorischen Bluttest auf TSH-, T-3- (Trijodthyronin) und T-4- (Thyroxin-) Spiegel überwacht.

Für das Neonatal-Screening bei Neugeborenen werden Delfia Neonatal hTSH-Kits (Wallac Oy, Finnland) und TTG-neoscreen (Immunoscreen, Russland) verwendet. Alle Studien werden in den Labors der medizinisch-genetischen Sprechstunden (Zentren) durchgeführt.

Die Blutentnahme bei Neugeborenen erfolgt am 4. Lebenstag (bei Frühgeborenen am 7. Tag) aus der Ferse in Form von Tropfen und auf ein spezielles Filterpapier von Schleicher und Schul aufgetragen.

Beim Screening auf PKU wird eine Untersuchung des Phenylalaninspiegels in Blutproben durchgeführt. Risikokinder werden weiter mit einem Aminosäureanalysator auf Phenylalanin getestet, eine molekulargenetische Untersuchung wird durchgeführt, bei positiven Tests wird eine PKU-Diagnose gestellt und dem Kind wird dringend eine angemessene Ernährung und die notwendige Behandlung verschrieben.

Beim Nachweis von CF wird als Suchtest der Spiegel des neonatalen immunreaktiven Trypsins (IRT) bestimmt, dessen Konzentration in CF höher als normal ist, d.h. mehr als 70 ng / ml beträgt. Darüber hinaus wird die Diagnose bei Risikokindern durch eine wiederholte Untersuchung des ITR-Spiegels, einen positiven Schweißtest auf Chloride und eine DNA-Diagnostik zur Identifizierung der CF-Mutation sicher gestellt. Beachten Sie, dass das Versäumnis, eine Mutation nachzuweisen, kein Grund ist, die Diagnose CF auszuschließen. Der Patient kann eine sehr seltene Mutation haben, die unter den Bedingungen dieses Labors nicht identifiziert werden kann.

Die Risikogruppe von Kindern mit AGS wird durch die Untersuchung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) in einer Blutprobe identifiziert. Der Schwellenwert für die Konzentration dieses Proteins beträgt 30 nmol / l. Ein solcher Indikator und oben wird wiederholt, und es wird auch eine DNA-Diagnostik durchgeführt.

Zum Nachweis einer Galaktosämie wird in einer dem Labor zur Verfügung gestellten Neugeborenen-Blutprobe der Gehalt an Gesamt-Galactose (Galactose und Galactose-1-Phosphat) untersucht. Das Screening-Ergebnis kann als negativ gewertet werden, wenn der Galactose-Wert unter 400 µmol/L (7,2 mg/dL) liegt. Die endgültige Diagnose einer Galaktosämie wird erst nach einer detaillierten Untersuchung der Aktivität einer Reihe von Enzymen, die den normalen Stoffwechsel von Galactose bestimmen, und einer molekulargenetischen Untersuchung gestellt.

Die Wirksamkeit einer rechtzeitigen Behandlung von Patienten mit PKU, CF, AGS, Galaktosämie und VH ist oben beschrieben. Diese Ergebnisse hängen in vielerlei Hinsicht von der Professionalität und verantwortungsbewussten Arbeitseinstellung sowohl des medizinischen und pflegerischen Personals der Entbindungskliniken als auch der Spezialisten der medizinisch-genetischen Zentren (Abteilungen) ab.

INDIKATIONEN FÜR DIE ÜBERWEISUNG ZUR BERATUNG AN EINEN GENETIKER

Wir glauben, dass allen Ehepartnern, unabhängig vom Alter, die planen, ihre Familie zu erweitern, ein Beratungsgespräch mit einem Genetiker gezeigt wird, um die Prognose der Gesundheit zukünftiger Nachkommen zu beurteilen und einen Plan aller erforderlichen Maßnahmen zu erstellen, die dazu beitragen zu einem günstigen Endergebnis - der Geburt eines gesunden Kindes.

Insbesondere ist eine solche Konsultation eines Facharztes für Genetik bei Familienmitgliedern erforderlich, in denen Patienten mit schweren Behinderungen des zentralen Nervensystems, des Bewegungsapparates und anderer Körpersysteme, chromosomalen oder monogenen Erkrankungen, angeborenen Fehlbildungen vorhanden sind oder waren. Gleiches gilt für den Fötus, bei dem verschiedene Defekte festgestellt wurden, die zum Schwangerschaftsabbruch führten. Die Vermutung über die Möglichkeit einer Erbkrankheit bei einem Kind, d.h. Bei einer genetisch bedingten Störung des Kohlenhydrat-, Fett- oder Wasser-Salz-Stoffwechsels ist die Wahrscheinlichkeit einer Chromosomenerkrankung die Grundlage für die Kontaktaufnahme mit einem Genetiker.

Eine Indikation für eine Beratung durch einen Genetiker ist Unfruchtbarkeit der Ehegatten, zwei oder mehr Fehlgeburten oder ausbleibende Schwangerschaften im ersten Trimenon, da diese Erkrankungen in etwa 2-3 % der Fälle auf genetischen Störungen beruhen, insbesondere der Chromosomenbalance Umordnungen. Die registrierte Trägerschaft von Chromosomenanomalien bei einem der Ehepartner dient auch als Grundlage für ein Beratungsgespräch mit einem Genetiker. Alle Schwangeren ab 35 Jahren sollten beim ersten Arztbesuch wegen Schwangerschaft an das Medizinische Genkabinett (Abteilung, Zentrum) verwiesen werden.