Liste Erbkrankheiten. Klassifikation von Erbkrankheiten

EINLEITUNG

Genetik (gr. Genetik- bezogen auf Geburt, Herkunft) - eine Wissenschaft, die die Gesetze der Vererbung und Variabilität des Körpers untersucht. Die medizinische Genetik untersucht die Rolle der Vererbung in der menschlichen Pathologie, die Muster der Übertragung von Erbkrankheiten von Generation zu Generation, entwickelt Methoden zur Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von Erbkrankheiten, einschließlich Krankheiten mit erblicher Veranlagung.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation haben 2,5-3% der Neugeborenen verschiedene Fehlbildungen. In 1,5-2% der Fälle treten diese Defekte während der intrauterinen Entwicklung des ungeborenen Kindes aufgrund des Einflusses ungünstiger Umweltfaktoren auf. Häufig handelt es sich bei diesen Faktoren um intrauterine Infektionen. In anderen Fällen ist die Krankheit genetischer Natur. Der berühmte belarussische Genetiker Akademiker G.I. Lazyuk kombiniert Defekte verschiedener Herkunft - erblich (endogen) und erworben (exogen) - mit einem einzigen Begriff - angeborene Fehlbildungen (CMD). Gleichzeitig räumt er ein, dass angeborene Defekte in der Regel als Defekte bezeichnet werden, die während der intrauterinen Entwicklung des Fötus unter dem Einfluss von Infektionen, teratogenen oder anderen schädlichen äußeren Einflüssen entstanden sind. Diese Pathologie macht mehr als die Hälfte der CM aus. In anderen Fällen sind verschiedene Verletzungen des Erbguts in den Keimzellen der Eltern die Ursache der CM. Die Häufigkeit angeborener Fehlbildungen steigt aufgrund der Manifestation einiger von ihnen in den ersten 10 Lebensjahren und der späteren Erkennung auf 5-7%. Die Einteilung von Krankheiten in erbliche und angeborene Krankheiten ist sowohl für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und die Entwicklung von Taktiken zum Umgang mit dem Patienten als auch für die medizinisch-genetische Beratung von Familienmitgliedern hinsichtlich der Prognose ihrer Gesundheit sowie der Gesundheit zukünftiger Geschwister wichtig die eigenen Nachkommen des Patienten.

KLASSIFIZIERUNG DER ERBKRANKHEITEN

erbliche Krankheiten werden in zwei Gruppen eingeteilt: Chromosomen und Gene, das heißt, verbunden mit "Zusammenbrüchen" auf der Ebene von Chromosomen oder einzelnen Genen. Genetische Erkrankungen wiederum werden in monogen und multifaktoriell unterteilt.

Der Ursprung monogener Krankheiten hängt vom Vorhandensein von Mutationen in einem bestimmten Gen ab. Mutationen können die Struktur eines Gens (seine Funktionsfähigkeit) stören, was zu einer Zunahme oder Abnahme des quantitativen Gehalts des von diesem Gen codierten Proteins und häufig zu seinem vollständigen Fehlen führt. In vielen Fällen zeigen Patienten weder die Aktivität des mutierten Proteins noch seine immunologischen Formen. Dadurch werden die entsprechenden Stoffwechselvorgänge, die von diesem Protein abhängen, gestört, was wiederum zu einer Fehlentwicklung oder -funktion verschiedener Organe und Systeme des Patienten führen kann. Unter mehr als 5.000 monogenen Erkrankungen sind die häufigsten Phenylketonurie, Mukoviszidose, adrenogenitales Syndrom, Galaktosämie, Hämophilie A und B, Duchenne-Becker-Myodystrophie, proximale spinale Muskelatrophie usw. Monogene Erkrankungen manifestieren sich beim Menschen unabhängig von äußeren Bedingungen und nur der Schwere des Zustands des Patienten, die Dynamik des Krankheitsverlaufs ist in einigen Fällen auf angemessene therapeutische Wirkungen und sorgfältige Pflege des Patienten zurückzuführen.

Multifaktorielle Erkrankungen werden durch die kombinierte Wirkung ungünstiger Umweltfaktoren und genetischer Risikofaktoren verursacht, die eine erbliche Veranlagung für die Krankheit bilden. Diese Krankheitsgruppe umfasst die überwiegende Mehrheit der chronischen Erkrankungen des Menschen, die das kardiovaskuläre, respiratorische, endokrine und andere Systeme betreffen. Dazu gehören auch eine Reihe von Infektionskrankheiten, deren Empfindlichkeit in vielen Fällen auch genetisch bedingt ist. Als genetische Risikofaktoren gelten derzeit polymorphe Allele, die in der Bevölkerung weit verbreitet sind und eine relativ geringe schädigende Wirkung auf die Genfunktion haben. Jene Gene, deren polymorphe Allele an der Bildung einer erblichen Veranlagung für eine bestimmte Pathologie beteiligt sind, werden manchmal Prädispositionsgene oder Kandidatengene genannt. Für verschiedene Multi-

Bei faktoriellen Krankheiten ist der Satz von Kandidatengenen unterschiedlich und spezifisch für bestimmte Krankheiten, ihre Anzahl kann mehrere zehn oder sogar hundert erreichen. Die Suche nach solchen Genen für jede nosologische Form erfolgt unter Berücksichtigung des Wissens über die Grundlagen der Ätiologie und Pathogenese dieser untersuchten Form. Welche Stoffwechselkreisläufe sind bei bestimmten Krankheiten gestört? Welche Proteine ​​wirken in diesen pathologischen Stoffwechselkreisläufen und wie sind die Gene organisiert, die diese Proteine ​​kodieren? Gibt es polymorphe Allele, die das Funktionieren des gesamten Stoffwechselsystems als Ganzes beeinträchtigen, und sind das nicht genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer bestimmten Pathologie? Zur Beantwortung dieser letzten Frage werden die Häufigkeiten polymorpher Allele in Proben von kranken und gesunden Menschen verglichen. Es wird angenommen, dass das polymorphe Allel an der Bildung einer erblichen Veranlagung für die Krankheit beteiligt ist, wenn seine Häufigkeit bei Patienten das Kontrollniveau deutlich übersteigt. Zum Beispiel: Es besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient einen Myokardinfarkt erleidet oder Atherosklerose entwickelt, wenn polymorphe Allele in den Genen vorhanden sind, die für das optimale Funktionieren des Herz-Kreislauf-Systems verantwortlich sind. Dies können Gene sein, die an der Steuerung des Fettstoffwechsels, des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems oder des Blutgerinnungs- und Fibrinolysesystems beteiligt sind. Mit der Entwicklung der medizinischen Genetik entdecken Wissenschaftler immer mehr Kandidatengene, deren allelischer Zustand den Ursprung und die Schwere der Erkrankung bei einem bestimmten Patienten bestimmt.

GENEALOGISCHE FORSCHUNGSMETHODE

Es gibt verschiedene Methoden zur Untersuchung von Erbkrankheiten: genealogisch, Zwillings-, zytogenetisch, molekular, biochemisch, populationsgenetisch usw. Die genealogische Analyse ist die gebräuchlichste, einfachste und gleichzeitig höchst informative Methode, die jedem zur Verfügung steht, der sich für ihre Genealogie und die Genealogie interessiert Geschichte ihrer Familie. Es erfordert keine Materialkosten und Geräte. Der Rest der Methoden gehört nur Spezialisten.

Wir sind überzeugt, dass im Laufe der Zeit in jeder pädiatrischen Anamnese die Ahnentafel des Patienten obligatorisch vorgelegt werden wird.

Teil der Lebensgeschichte. Unsere Lehrer, Professoren des Leningrader Instituts für Kindermedizin (heute Staatliche Medizinische Akademie St. Petersburg), Akademiker der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften A.F., schrieben bereits in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts über die Notwendigkeit. Tour und korrespondierendes Mitglied. RAMS E.F. Davidenkow. Der Stammbaum offenbart den medizinischen und pathologischen Hintergrund der Familie, was es ermöglicht, mit einer gewissen Genauigkeit die Art der Vererbung der Pathologie zu beurteilen, über Familienmitglieder, die von einem Arzt untersucht und überwacht werden müssen. Unsere Erfahrung zeigt, dass bei der Erstellung einer Ahnentafel ein viel herzlicherer und vertrauensvollerer Umgang mit dem Patienten und seinen Angehörigen entsteht. Ein gut zusammengestellter Stammbaum hilft, die Gesundheit des Patienten, seiner Angehörigen, ihrer Kinder und zukünftigen Nachkommen vorherzusagen.

Der Begründer der genealogischen Methode zur Untersuchung der Vererbung ist der deutsche Historiker O. Lorenz, der 1898 ein Lehrbuch der Genealogie veröffentlichte, das die Entstehungsmuster verschiedener Familienkrankheiten diskutiert. 1912 veröffentlichte das American Eugenics Institute erstmals Beispiele für geradlinige Ahnentafeln, die bis heute praktisch unverändert verwendet werden. Die bei der Zusammenstellung des Stammbaums verwendeten Symbole sind in Abb. 1, das Prinzip der Erstellung eines Stammbaums ist in Abb. 1 dargestellt. 2. Die Person, von der die Analyse des Stammbaums ausgeht, wird als Proband bezeichnet und ist nicht in allen Fällen krank, insbesondere in der Kinderpraxis.

CHROMOSOMERKRANKUNGEN

Es ist bekannt, dass der menschliche Körper in den Kernen aller Zellen mit Ausnahme der Geschlechtszellen 23 Chromosomenpaare enthält. Sie enthalten fast alle genetischen Informationen, die ein Mensch besitzt. Jedes Chromosomenpaar ist durch eine bestimmte Form und ein bestimmtes Färbemuster gekennzeichnet. Die Gesamtheit der Chromosomen unter Berücksichtigung der Merkmale hinsichtlich ihrer Anzahl, Form und Struktur wird als Karyotyp bezeichnet. Zytogenetiker können zwischen verschiedenen Chromosomenpaaren unterscheiden und überwachen, ob es Schäden in der Anzahl und Struktur der Chromosomen gibt, dh ob es Anomalien im Karyotyp gibt. Bei Frauen sind beide Chromosomen jedes Paares in Form und Färbungsmuster vollständig homolog zueinander. Bei Männern bleibt diese Homologie erhalten

nyatsya nur für 22 Chromosomenpaare, die Autosomen genannt werden. Das verbleibende Paar bei Männern besteht aus zwei verschiedenen Geschlechtschromosomen - X und Y. Bei Frauen werden die Geschlechtschromosomen durch zwei homologe X-Chromosomen repräsentiert. Die Geschlechtszellen von Mann und Frau enthalten nur einen haploiden Chromosomensatz, also 23 Chromosomen. Alle Eier tragen 22 Autosomen und ein X-Chromosom, aber Spermatozoen unterscheiden sich – die Hälfte von ihnen hat den gleichen Chromosomensatz wie die Eier, und die andere Hälfte hat ein Y-Chromosom anstelle des X-Chromosoms. Bei der Befruchtung wird der doppelte Chromosomensatz wiederhergestellt. Daher wird bei Frauen normalerweise der folgende diploide Chromosomensatz (Karyotyp) beobachtet - 46,XX und bei Männern - 46,XY. Bei der Befruchtung wird eine chromosomale Geschlechtsbestimmung der zukünftigen Person durchgeführt. Dies ist das sogenannte primäre Geschlecht, dessen Bestimmung bei Verletzung der Geschlechtsdifferenzierung eines Patienten äußerst wichtig ist. Wer in diesem Fall geboren wird – ein Mädchen oder ein Junge – hängt davon ab, welches Spermium an der Befruchtung teilgenommen hat, dasjenige mit dem X-Chromosom oder dasjenige mit dem Y-Chromosom. In der Regel handelt es sich dabei um einen Zufallsprozess, Mädchen und Jungen werden also mit nahezu gleicher Wahrscheinlichkeit, 50 zu 50, geboren.

Krankheiten (häufiger werden Chromosomenkrankheiten als Syndrome bezeichnet), die durch Karyotypanomalien verursacht werden, werden als chromosomal bezeichnet. In der Regel handelt es sich um sehr schwerwiegende Erkrankungen mit gleichzeitiger Schädigung vieler Systeme und Organe. Die Ursache für Chromosomensyndrome kann eine Veränderung der Anzahl oder Struktur der Chromosomen in den Gameten (Keimzellen der Eltern) sein, oder diese Veränderungen können in den frühen Stadien der Zygotenspaltung sowie aufgrund der "Überreife" von auftreten die Gameten. In manchen Fällen „begegnet“ das Spermatozoon der Eizelle nicht in den ersten Stunden nach dem Eindringen in die Gebärmutter, wie von der Natur programmiert, indem es die Membran der Eizelle mit einer kodierten Kraft und Geschwindigkeit durchbricht, sondern erst nach 24-72 Stunden , die Keimzellen „überreif“ (meist das Ei), was zu einer Verletzung des „Begegnungsprogramms“ führt. Beachten Sie, dass der optimale Zeitpunkt für die Empfängnis in der Mitte des Menstruationszyklus liegt (12.-14. Tag).

Chromosomensyndrome können durch eine Verletzung der Anzahl der Chromosomen oder ihrer Struktur verursacht werden - numerische bzw. strukturelle Aberrationen. Ihre Diagnose erfolgt durch zytogenetische Analyse des Karyotyps. Der Großteil der Embryonen mit dis-

Das Chromosomengleichgewicht stirbt in der frühen Phase der fötalen Entwicklung - im ersten Trimester der Schwangerschaft der Mutter. Oft spürt eine Frau eine solche Schwangerschaft nicht einmal und betrachtet ihren Zustand als eine Verzögerung des Menstruationszyklus. Kinder mit chromosomalen Umlagerungen sind durch das Vorhandensein mehrerer angeborener Fehlbildungen, geistiger Behinderung und anderer schwerer Pathologien gekennzeichnet.

Chromosomale Syndrome werden selten vererbt, und in mehr als 95% der Fälle übersteigt das Risiko einer Wiedergeburt in der Familie eines kranken Kindes mit einer chromosomalen Pathologie nicht das allgemeine Bevölkerungsniveau. Die Ausnahme bilden die Fälle, in denen die Eltern eines kranken Kindes ausgewogene chromosomale Umlagerungen, meistens Translokationen, tragen, bei denen kein Verlust von genetischem Material auftritt. Translokationen sind solche strukturellen Umlagerungen, bei denen ein gegenseitiger Austausch zwischen Abschnitten zweier verschiedener Chromosomen stattfindet. Träger balancierter Translokationen sind praktisch gesunde Menschen, aber die Wahrscheinlichkeit von Fehlgeburten, verpassten Schwangerschaften oder der Geburt von Kindern mit unbalancierten Chromosomenumlagerungen und damit mit Chromosomensyndromen ist sehr hoch. Daher ist es im Falle von Unfruchtbarkeit, Totgeburt, gewohnheitsmäßiger Fehlgeburt (zwei oder mehr) sowie bei Vorhandensein eines Kindes mit einer chromosomalen Pathologie in der Familie erforderlich, den Karyotyp jedes Elternteils zu analysieren, um eine Diagnose zu stellen ausgewogene chromosomale Umlagerungen. Eine ähnliche Analyse wird in medizinisch-genetischen Sprechstunden und spezialisierten Labors durchgeführt.

Down-Syndrom

Zu den bekanntesten numerischen Anomalien der Chromosomen gehören das Down-Syndrom - eine der Formen der geistigen Behinderung, die auf das Vorhandensein eines zusätzlichen 21. Chromosoms zurückzuführen ist - Trisomie auf dem 21. Chromosom. Der Karyotyp von weiblichen und männlichen Patienten ist 47,XX (+21) bzw. 47,XY (+21). Die Häufigkeit der Erkrankung beträgt durchschnittlich 1 von 700 Neugeborenen.

Die Diagnose des Down-Syndroms sollte unmittelbar nach der Geburt eines erkrankten Kindes von einem Neonatologen angenommen, dann aber sicher durch eine Karyotypanalyse bestätigt werden. Patienten mit Down-Syndrom zeichnen sich durch besondere phänotypische Merkmale aus, vor allem Gesichtsanomalien, die jedem Mediziner gut bekannt sind. Auf Abb. 3 zeigt eine Gruppe von Kindern mit Down-Syndrom.

Darüber hinaus haben viele Patienten (in 60% der Fälle) eine große Querfurche auf der Handfläche, oft an beiden Händen. Beachten Sie, dass in 3% der Fälle eine solche Furche auch bei gesunden Menschen vorhanden ist. Daher ist es nur auf der Grundlage dieses Zeichens unmöglich, das Down-Syndrom bei einem Neugeborenen anzunehmen, insbesondere die Mutter nicht über seine Annahme zu informieren, ohne die Karyotypdaten zu analysieren. Patienten mit Down-Syndrom haben oft angeborene Herzfehler, Gallensystem, Leukämie.

In 3-4% der Fälle wird eine Translokationsvariante des Down-Syndroms erfasst. Gleichzeitig hat einer der Elternteile bei Vorhandensein eines vollständigen Satzes von 46 Chromosomen eine Translokation zwischen Segmenten des 21. Chromosoms und einem der anderen Chromosomen. Am häufigsten kommt es zu einer Translokation des 3. Segments von Chromosom 21 auf das 13. oder 15. Chromosom - Translokationsvarianten 21/13 oder 21/15. Der Austausch von Segmenten kann auf dem 21. Chromosom selbst erfolgen – die 21/21-Translokationsvariante. Translokationen können vererbt werden. Trotz der Tatsache, dass die Träger solcher Translokationen praktisch gesunde Menschen sind, ist die Wahrscheinlichkeit von Fehlgeburten oder verpassten Schwangerschaften sehr hoch. Bei einer 21/21-Translokation liegt das Risiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, unabhängig von väterlicher oder mütterlicher Zugehörigkeit bei 100 %. Bei den anderen oben genannten Translokationen liegt dieses Risiko bei 10 % für eine Frau und 2-3 % für einen Mann. Natürlich ist eine Pränataldiagnostik angezeigt. Wenn während der Schwangerschaft der Karyotyp der Mutter und (oder) des Vaters unbekannt ist, ist das Vorhandensein solcher Translokationen in der Familie ein Hinweis auf eine invasive pränatale Diagnose des Down-Syndroms beim Fötus. Eine solche Diagnose wird im ersten Trimester der Schwangerschaft durchgeführt, normalerweise in einem Zeitraum von 9-10 Wochen. Diese Fragestellungen werden im Teil „Pränatale Diagnostik chromosomaler Syndrome“ ausführlich behandelt.

Edwards-Syndrom

Ein weiteres Beispiel für numerische Aberration von Chromosomen ist das Trisomie-18-Syndrom oder Edwards-Syndrom, das 1960 von dem englischen Kinderarzt und Genetiker J. Edwards beschrieben wurde. Die Inzidenz der Krankheit bei Neugeborenen liegt im Durchschnitt bei 1:3000.

Dieses Syndrom ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: eine starke Verzögerung der geistigen Entwicklung, Mikrozephalie, Wirbelsäulenhernie, angeborene Herzfehler, Spaltung der Oberlippe und des Gaumens. Die Lebenserwartung der Patienten beträgt nicht mehr als ein Jahr. BEI

In der vorgeburtlichen Phase kann das Syndrom während des biochemischen Screenings schwangerer Frauen im II. Trimester nachgewiesen werden. Ein indirektes Zeichen des Edwards-Syndroms ist eine starke Abnahme des Choriongonadotropinspiegels im Blutserum einer schwangeren Frau, die während eines biochemischen Screenings im Schwangerschaftsalter von 15 bis 18 Wochen nachgewiesen wird. Wenn diese Anomalie im Blut festgestellt wird, sollte eine schwangere Frau zur Ultraschalluntersuchung geschickt werden, da bei dieser Pathologie in fast 100% der Fälle Ultraschallmarker des Syndroms nachgewiesen werden. Das optimalste Gestationsalter für den Nachweis von Chromosomenmarkern und angeborenen Fehlbildungen beim Fötus ist die 20.-21. Schwangerschaftswoche. Eine pränatale Karyotypisierung des Fötus ist angezeigt, um die Diagnose zu bestätigen und die medizinische und genetische Vorhersage des Gesundheitszustands der zukünftigen Nachkommen der Eltern zu treffen.

Ziemlich oft beziehen sich numerische Karyotypanomalien auf Geschlechtschromosomen. Das Vorhandensein eines zusätzlichen X-Chromosoms bei Männern führt also dazu Klinefelter-Syndrom, und das Fehlen eines der X-Chromosomen bei Frauen - zum Shereshevsky-Turner-Syndrom. Beide Krankheiten sind durch Unfruchtbarkeit und verschiedene Abweichungen von der normalen Entwicklung gekennzeichnet. Das Kleinfelter-Syndrom tritt nur bei Männern auf. Charakteristische Symptome dieser Krankheit sind Unfruchtbarkeit, Hodenatrophie sowie Oligospermie (geringe Ejakulatmenge) und Azoospermie (Fehlen von Spermien im Samen), festgestellt durch Samenanalyse, Gynäkomastie und häufig geistige Behinderung. Jungen mit Kleinfelter-Syndrom unterscheiden sich oft von ihren Altersgenossen durch hohes Wachstum und eine Diskrepanz zwischen Körpergröße und Armspannweite, die manchmal mindestens 10 cm über die Körpergröße hinausgeht, eunuchoider Körperbau (lange Beine, hohe Taille, relativ breites Becken) mit Neigung zu Fettleibigkeit. Der Penis ist normal groß, die Hoden sind in den Hodensack abgesenkt, aber weich im Griff und sehr klein - ihr Durchmesser überschreitet selten 1,5 cm, bei einem gesunden Mann beträgt dieser Wert 5 cm, da das führende klinische Symptom des Kleinfelter-Syndroms Unfruchtbarkeit ist, ist das Vorhandensein solcher Symptome die Grundlage für die Untersuchung des Karyotyps des Patienten. Der Karyotyp eines Patienten mit Kleinfelter-Syndrom ist 47,XXY. Es gibt Patienten, bei denen die Anzahl der X-Chromosomen 4 oder mehr erreicht. Die Häufigkeit dieser chromosomalen Pathologie bei Männern beträgt 1:18000. Bei Jungen mit geistiger Behinderung steigt diese Häufigkeit auf 1:95 und bei Männern mit Unfruchtbarkeit auf bis zu 1:9.

Shereshevsky-Turner-Syndrom

Es wird nur bei Frauen beobachtet. Unser Landsmann N. A. Shereshevsky (1885-1961) war der erste, der diese Krankheit 1925 beschrieb, dann 1938 der amerikanische Endokrinologe H. Turner. Bei Mädchen werden Wachstumsretardierung und ein leichtes Maß an geistiger Retardierung festgestellt. Im Alter von 16-23 Jahren beträgt das Wachstum der Patienten im Durchschnitt 135 cm (bei gesunden Altersgenossen 158 cm). Die Populationshäufigkeit der Krankheit bei Frauen beträgt 1: 3000, und mit dem Wachstum erwachsener Frauen von 130 bis 145 cm steigt diese Häufigkeit auf 1:14. Die führenden klinischen Anzeichen der Krankheit sind primäre Amenorrhoe, das Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale. Die Kleinwüchsigkeit des Mädchens, kombiniert mit einer primären Amenorrhoe, sind Indikationen für eine Karyotypisierung. In 50% gibt es einen Karyotyp von Frauen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom - 45,X. Der Rest hat andere Mosaikformen. In diesem Fall hängt der Krankheitsverlauf weitgehend davon ab, welches X-Chromosom verloren geht - mütterlich oder väterlich. Mit dem Verlust des mütterlichen X-Chromosoms kann die Entwicklung des Embryos aufhören und seine spontane Eliminierung (Entfernung) kann bereits im Stadium der Embryogenese im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgen. Geschieht dies nicht, entwickelt der Fötus schwere Störungen des Herz-Kreislauf-Systems. Beim Verlust des väterlichen X-Chromosoms fehlen in der Regel angeborene Fehlbildungen, und die geistige Entwicklung erkrankter Mädchen ist intakter als im ersten Fall. Beachten Sie, dass spezielle Studien es ermöglichen, die elterliche Zugehörigkeit des X-Chromosoms zu bestimmen. Dies ist wichtig für die medizinisch-genetische Prognose des Zustands des ungeborenen Kindes und die Entscheidung der Eltern über die Verlängerung der Schwangerschaft mit einem Fötus, bei dem das Shereshevsky-Turner-Syndrom während der pränatalen Karyotypisierung festgestellt wurde.

Bei einigen Mädchen, bei denen dieses Chromosomensyndrom klinisch diagnostiziert wird, kann die sogenannte Mosaikvariante der Krankheit beobachtet werden. In diesem Fall werden bei Patienten neben Zellen mit einem normalen Karyotyp Zellen mit einem pathologischen Karyotyp, dh ohne ein X-Chromosom, beobachtet. Der Karyotyp sieht in diesen Fällen so aus: 46,XX/45,X. Der Zustand des Patienten hängt vom Verhältnis zwischen der Anzahl der Zellen mit normalem und pathologischem Karyotyp ab. Diese Nummer ist neben der Karyotypbezeichnung in Klammern angegeben. Einige Frauen mit einer Mosaikvariante des Shereshevsky-Turner-Syndroms entwickeln sich sekundär

Geschlechtsmerkmale, einschließlich der Genitalien. Darüber hinaus können solche Frauen in einigen Fällen auf traditionelle Weise schwanger werden. Einige von ihnen verwenden In-vitro-Fertilisationsmethoden. Natürlich müssen sich solche schwangeren Frauen einer pränatalen Karyotypisierung unterziehen.

ARTEN DER VERERBUNG VON MONOGENEN KRANKHEITEN

Derzeit gibt es mehr als 5.000 monogene Erkrankungen. Die Ursache für die Entwicklung von jedem von ihnen ist die Beschädigung oder Mutation eines Gens. Die Folge einer Mutation kann eine Verletzung der Struktur oder Synthese des durch das Gen codierten Proteins sein, oft begleitet von einer Änderung seines quantitativen Gehalts bis hin zu seinem vollständigen Fehlen. Genmutationen tragen zur Bildung von Stoffwechselstörungen bei, oft des gesamten Systems, was zu irreversiblen pathologischen Zuständen führt. Mutationen können je nach Vererbungsart von Generation zu Generation weitergegeben werden, manchmal können sie aber auch spontan in den Keimzellen der Eltern auftreten. Die Ursache spontaner Mutationen bleibt in den meisten Fällen unklar.

Unter den monogenen Krankheiten sind verschiedene Formen der geistigen Behinderung, Erkrankungen des Zentrums, ein erheblicher Prozentsatz nervöses System, endokrine Erkrankungen, Immunschwächezustände, Störungen des Blutgerinnungssystems, Seh- und Hörstörungen und viele andere mehr. Glücklicherweise sind solche Krankheiten selten. Dies ist auf zwei Umstände zurückzuführen. Nicht alle, aber nur etwa 5 % der Gene sind mit monogenen Erkrankungen assoziiert. Darüber hinaus sind die Häufigkeiten von Mutationen, die die Funktion von Genen ernsthaft stören, in der Bevölkerung relativ gering. Die Inzidenz der häufigsten monogenen Erkrankungen wie Mukoviszidose, Phenylketonurie, adrenogenitales Syndrom, Galaktosämie, Duchenne-Becker-Myodystrophie bei Neugeborenen liegt zwischen 1:2000 und 1:20.000 Die meisten monogenen Erkrankungen sind seltener. Die große Vielfalt, Seltenheit und Schwere monogener Erkrankungen machen es sehr aufwendig, spezifische Methoden zu ihrer Diagnose und Therapie zu entwickeln. In verschiedenen Ländern wird dieses Problem auf unterschiedliche Weise gelöst. Aber die effektivste Hilfe für Patienten

Patienten mit monogenen Erkrankungen werden dort versorgt, wo Elternvereine (Vereinigungen) stark sind, die öffentliche Aufmerksamkeit auf solche Patienten lenken und Sponsoren und staatliche Unterstützung für relevante soziale und medizinische Programme suchen.

Die Vererbung monogener Erkrankungen entspricht in den meisten Fällen den Gesetzen von Mendel über die Rezessivität und Dominanz des Gens und dessen Verbleib im homozygoten oder heterozygoten Zustand. Bei Mendelschen Erkrankungen kann das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, berechnet werden. Homologe Gene von verschiedenen Individuen können kleine strukturelle Unterschiede aufweisen, die den Zustand des Gens bestimmen und als Allele bezeichnet werden. Da eine Person einen diploiden Chromosomensatz hat, liegen die Gene in zwei Kopien vor. Wenn die Allele zweier homologer Kopien eines Gens gleich sind, spricht man von einem homozygoten Zustand des Gens. Der heterozygote Zustand eines Gens wird durch das Vorhandensein von zwei verschiedenen Allelen bestimmt. Es stellte sich heraus, dass sich Allele im heterozygoten Zustand anders verhalten. Einige Allele, die als dominant bezeichnet werden, unterdrücken die Manifestation des zweiten homologen Allels, als würden sie es dominieren. Dies führt dazu, dass dominante Allele gleichermaßen exprimiert werden, unabhängig davon, ob sie sich in homozygotem oder heterozygotem Zustand befinden. Das Allel, dessen Wirkung sich im heterozygoten Zustand nicht manifestiert, wird als rezessives Allel bezeichnet. Rezessive Allele treten nur im homozygoten Zustand auf. Die Ausnahme bilden Gene, die sich bei Männern auf den Geschlechtschromosomen befinden. Dies liegt daran, dass es nur sehr wenige Gene auf dem Y-Chromosom gibt und sie keine Homologe auf dem X-Chromosom haben. Daher zeigt sich bei Männern immer die Wirkung rezessiver Allele, die sich auf den Geschlechtschromosomen (meistens auf dem X-Chromosom) befinden. In der Bevölkerung weit verbreitet sind Allele, die die Arbeit des Gens verändern, ohne seine Hauptfunktion zu verletzen. Dies sind normale Allele oder Wildtyp-Allele. Mit ihnen sind unsere individuellen nicht-pathologischen Merkmale verbunden - Augenfarbe, Haare, Größe, Nasenform, Ohren, Körperbau und vieles mehr. Die Häufigkeit von Wildtyp-Allelen bei verschiedenen Völkern ist unterschiedlich, und dies ist die Grundlage für die Existenz ethnischer und rassischer Merkmale, die sich nicht nur auf äußere Anzeichen beziehen, sondern häufig auch auf das Verhalten und den Lebensstil von Menschen. Natürlich ist die Bildung der letzten beiden Zeichen nicht weniger und vielleicht sogar noch mehr von Erinnerungen beeinflusst.

und sozialen Bedingungen. Jene Allele, die die Funktion eines Gens unter dem Einfluss einer Mutation stören, werden mutierte Allele genannt. Ihre Prävalenz in der Bevölkerung ist viel geringer. Mit Mutationen sind Erbkrankheiten verbunden. Allerdings ist dieser Zusammenhang bei weitem nicht immer eindeutig, und der Grad des Einflusses der Mutation auf die Krankheitsentwicklung hängt von vielen Faktoren ab. Es muss also daran erinnert werden, dass nicht Krankheiten vererbt werden, sondern Gene bzw. deren allelische Zustände. Daher kann in einer Familie sehr oft nur ein Patient mit einer Erbkrankheit beobachtet werden. Die Vererbung von mendelschen monogenen Krankheiten erfolgt auf verschiedene Weise. Und das hängt von zwei Dingen ab. Die erste ist, ob das mutierte Allel dominant oder rezessiv ist. Das zweite - wo sich das mutierte Gen befindet - in einem der Autosomen oder auf den Geschlechtschromosomen, meistens auf dem X-Chromosom. Dementsprechend werden monogene Erkrankungen in dominante und rezessive Erkrankungen eingeteilt, die wiederum autosomal oder geschlechtsgebunden sein können.

Autosomal-rezessives Vererbungsmuster

Erkrankungen mit dieser Art der Vererbung treten nur bei homozygoter Trägerschaft mutierter Allele auf. In diesem Fall kommt es zu einer teilweisen oder vollständigen Inaktivierung der Funktion des mutierten Gens. Ein krankes Kind erbt eine der Mutationen von der Mutter, die andere (genau die gleiche) vom Vater. Die Eltern des Patienten, die selbst praktisch gesunde Menschen sind, sind heterozygote Träger der Mutation, die sie jeweils an ihr Kind vererbt haben. Die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines kranken Kindes in einer solchen Familie beträgt nach dem Mendelschen Gesetz 25%. Mädchen und Jungen sind gleich häufig betroffen. Die Geburt eines kranken Kindes hängt überhaupt nicht von der Nationalität, dem Alter der Eltern, der Reihenfolge der Schwangerschaft und der Geburt ab. Gleichzeitig können in einer Familie mehrere kranke Geschwister (die sogenannten Geschwister) beobachtet werden. Patienten mit Erkrankungen des autosomal-rezessiven Erbgangs hinterlassen aufgrund der Schwere ihrer Erkrankung häufig keine Nachkommen. So werden bei solchen Erbkrankheiten kranke Kinder in der Ehe praktisch gesunder Eltern geboren, die jeweils eine Mutation in einem heterozygoten Zustand tragen. Bei der Analyse des Stammbaums wird die „horizontale“ Natur der erblichen Übertragung der Krankheit verfolgt. halb gesund

Kinder in der Ehe heterozygoter Eltern sind ebenfalls heterozygot. In der Ehe eines heterozygoten Trägers einer rezessiven Mutation mit einem Ehepartner, der kein mutiertes Allel hat, werden alle Kinder gesund sein, aber die Hälfte von ihnen wird heterozygote Träger der Mutation sein. Eine Analyse der Stammbäume von Patienten mit autosomal-rezessiven Erkrankungen zeigt, dass die Eltern solcher Patienten oft (in etwa 60%) Verwandte sind oder ihre Vorfahren aus demselben Dorf oder Bezirk stammen, was laut dem bekannten russischen Medizingenetiker V.P. Efroimson (1974), ist ein indirektes Zeichen für Inzucht, d.h. Blutsverwandtschaft.

Wir präsentieren eine kurze Beschreibung von Krankheiten aus dieser Gruppe, denen ein Kinderarzt in seiner täglichen Praxis am häufigsten begegnet. Zur Früherkennung einiger von ihnen wird ein Screening bei Neugeborenen durchgeführt.

Phenylketonurie.Die führenden klinischen Symptome der Phenylketonurie (PKU) sind wie folgt. Das Hauptsymptom der Krankheit ist Demenz, die bei den meisten Patienten den Grad von Schwachsinn oder Idiotie erreicht. Oft hat ein Kind ab den ersten Lebenswochen eine erhöhte Erregbarkeit und epileptiforme Anfälle. Bei 80-90% der Beobachtungen bei Kindern äußert sich ein Pigmentfehler. Die meisten von ihnen sind blond mit blauen Augen und heller Haut. Häufiges nässendes Ekzem und Dermatitis. Es sollte beachtet werden, dass, wenn der medizinisch-genetische Dienst in der Stadt, Region, Republik gut etabliert ist, alle Neugeborenen am 4.-5. Lebenstag einer obligatorischen zentralisierten Spezialuntersuchung (Neugeborenen-Screening) unterzogen werden, um Patienten mit PKU unter ihnen zu identifizieren. Das etablierte Screening schließt die Durchführung diagnostischer Maßnahmen zum Nachweis einer PKU bei Hochrisikogruppen von Kindern keineswegs aus. So laut M.G. Blumina und B.V. Lebedev (1972), sind geistig behinderte Kinder in spezialisierten Einrichtungen, geistig behinderte Kinder mit Hautläsionen sowie Brüder und Schwestern von Patienten mit PKU.

Patienten mit PKU sind homozygote Träger einer Mutation in dem Gen, das für die Synthese des Enzyms Phenylalaninhydroxylase verantwortlich ist, das den Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin steuert. Unter Verletzung der Aktivität dieses Enzyms wird die Konzentration von Phenylalanin im Blut und in vielen Organen des Patienten stark erhöht. Insbesondere die Anhäufung dieser Aminosäure im Gehirn verursacht eine Vergiftung.

Verödung und Tod von Nervenzellen mit klinischen Manifestationen, die dieser Krankheit entsprechen.

Die Verteilung der PKU beträgt 1 zu 8-10.000 Neugeborenen, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:100. Je früher mit der Behandlung des Patienten begonnen wird (vorzugsweise vor dem 1. Lebensjahr), desto günstiger ist die Prognose über den Krankheitsverlauf und das Leben des Patienten. Auf Abb. 4-6 sind Fotografien von Patienten mit PKU unterschiedlichen Alters. Unmittelbar nach Feststellung der Diagnose wurden die Kinder unter stationäre Beobachtung genommen. Die Behandlung besteht im Ausschluss von Phenylalanin aus der Nahrung durch Anwendung einer spezifischen Phenylalanin-freien Diät. Dies sind proteinarme Produkte namens "Amylofens" sowie Medikamente Aphenylac, Tetrafen (Russland) usw. Die erste in unserem Land, die diätetische Behandlung von Patienten mit PKU, wurde in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts von Wissenschaftlern vorgeschlagen und entwickelt vom Institut für Experimentelle Medizin der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften in St. corr. Akademie der Medizinischen Wissenschaften der UdSSR, Professor S.A. Neifakh (1909-1998) und Doktor der medizinischen Wissenschaften A.M. Shaposhnikov.

Das PKU-Gen befindet sich auf dem 12. Chromosom (12q22-24). Es wurde das Spektrum der häufigsten Mutationen im PKU-Gen (R408W, R158Q etc.) bestimmt, was es ermöglicht, deren molekulare Diagnostik sowohl im homozygoten Zustand, d.h. bei Patienten und bei heterozygoter Trägerschaft mutanter Allele. Dies ist äußerst wichtig für die medizinisch-genetische Beratung der Angehörigen des Patienten und die Vorhersage einer PKU bei deren Nachkommen. Darüber hinaus kann die Diagnostik an einem getrockneten Blutfleck auf Filterpapier durchgeführt werden, das per Post von jedem Ort im Land gesendet wird. Auf ein sauberes Blatt Filterpapier (zu diesem Zweck kann eine weiße Papierserviette verwendet werden) mit den Maßen 8 x 5 cm 1-2 Blutflecken mit einem Durchmesser von nicht mehr als 0,5 x 0,5 cm auftragen und einweichen, erhalten von a Finger nach dem Durchstechen der Haut. Trocknen Sie die erhaltene Blutprobe an der Luft, stecken Sie sie in einen Umschlag und vergessen Sie nicht, den Nachnamen, den Vornamen, das Patronym und das Alter des Probanden, das Datum der Blutentnahme, den Zweck der Untersuchung und die Rücksendeadresse auf den Filter zu schreiben Papier mit der getrockneten Blutprobe. Es ist sehr wichtig, den Blutfleck nicht mit den Fingern zu berühren und die Blätter nicht übereinander zu legen, sondern beim Versand mehrerer Proben mit einem Abstandshalter zu trennen. Die molekulare Diagnose der Mutation beim Patienten und seinen Eltern ermöglicht eine vorgeburtliche Diagnose beim Fötus der PKU während der anschließenden Schwangerschaft der Mutter bereits in der 9. bis 10. Woche.

GalaktosämieTyp 1 (klassische Galaktosämie) tritt mit einer Häufigkeit von 1 pro 15-20.000 Neugeborenen auf, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:268. Die Krankheit wird durch einen Mangel oder das Fehlen von Enzymen verursacht, die am Stoffwechsel von Galactose beteiligt sind. Der führende ist Galactose-1-Phosphat-Uridyltransfer (G1FUT). In der Pathologie reichert sich dieses Enzym im Blut an, aber seine Aktivität fehlt oder ist extrem gering, insbesondere in Erythrozyten. Durch Stoffwechselvorgänge, an denen das obige Enzym beteiligt ist, wird Galactose zu Glucose-6-phosphat abgebaut, das in den Glucosestoffwechsel einbezogen wird. In Abwesenheit oder sehr geringer Aktivität von H1FUT und anderen Enzymen dieses Stoffwechselzyklus reichert sich Galactose in toxischen Konzentrationen in den Geweben von Gehirn, Leber, Nieren, Linse an, was die entsprechenden Symptome verursacht. Klinisch manifestiert sich Galaktosämie in Folgendem: Gelbsucht (Anstieg des direkten Bilirubinspiegels), Hepatomegalie, Aszites, Dyspepsie, Erbrechen, Unterernährung sowie Katarakte und geistige Behinderung. Alle diese Symptome treten auf und schreiten vor dem Hintergrund fort, dass das Kind Frauen- und (oder) Kuhmilch erhält, die Galaktose enthält. Patienten im Urin zeigen Galaktosurie, Proteinurie und Aminoazidurie. Die biochemische Diagnose der Krankheit basiert auf der Messung der Aktivität von G1FUT in Erythrozyten. Die DNA-Diagnostik basiert auf dem Nachweis von Mutationen im G1FUT-Gen (Chromosom 9). In der europäischen Bevölkerung ist die häufigste Mutation Q188R, die bei 70 % der Patienten diagnostiziert wird. Wenn bei einem Kind Galaktosämie diagnostiziert wird, muss auf Sojamilch umgestellt und galactosefreie Proteinhydrolysate verwendet werden.

adrenogenitales Syndrom (AGS) wurde erstmals 1886 von J. Phillips beschrieben. Die Häufigkeit der Krankheit beträgt nach Angaben verschiedener Autoren 1 pro 5-15.000 Neugeborenen, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:20-50 Personen. Erst Mitte des letzten Jahrhunderts wurden die Pathogenese und Art der hormonellen Störungen bei dieser Krankheit aufgedeckt. Bei AGS wird eine Hyperplasie der Nebennierenrinde beobachtet, die als Reaktion auf die Stimulation des adrenocorticotropen Hormons zu einer abnormalen Cortisolkonzentration führt. Dies ist auf eine Abnahme oder Abwesenheit der enzymatischen Aktivität in einigen Stadien der Steroidsynthese zurückzuführen. Auf einen Mangel an jedem der Enzyme folgt ein spezifisches klinisches Krankheitsbild für diese Störung.

Fünf klinische Varianten von AGS wurden beschrieben. Etwa 90 % aller Krankheitsfälle sind auf einen Mangel an 21-Hydroxylase zurückzuführen (das sogenannte 21-Hydroxylase-Mangelsyndrom – SD21-G). Bei dieser Variante wird eine Abnahme des Cortisolspiegels im Blutplasma beobachtet, verursacht durch eine Verletzung der Umwandlung von 17-Hydroxyprolin (17 GOP) zu 11-Desoxycortisol (11-DOC). Dies wiederum verursacht eine übermäßige ACTH-Sekretion und eine weiter erhöhte Produktion von Cortisol-Vorläufern, Androgenen und Sexualsteroiden. Klinische Varianten von T21-D sind die folgenden Formen: (1) viril (klassisch), (2) Salzverschwendung, (3) spät (nicht klassisch) und (4) latent (asymptomatisch).

Die erste Form macht 1/3 aller Krankheitsfälle aus. Von Geburt an zeigen Mädchen Anzeichen der Maskulinisierung bis hin zur Schwierigkeit, das Geschlecht des Kindes zu bestimmen, was eine sofortige Untersuchung des Karyotyps oder zumindest des Geschlechts-X-Chromatins erfordert. Bei Jungen wird die virile Form ab einem Alter von 5 Jahren diagnostiziert, wenn Anzeichen einer frühreifen sexuellen Entwicklung auftreten. Dies kann die Ursache für unangemessenes Verhalten und psychische Störungen sein, hauptsächlich im emotional-willkürlichen Bereich. Bei erwachsenen Patienten werden Oligospermie (verringertes Ejakulatvolumen) und Unfruchtbarkeit beobachtet. Bei Mädchen - Hyperpigmentierung im Genitalbereich und in den Brustdrüsen.

In der Salzverlustform werden zusätzlich zu den oben genannten Symptomen bereits in der Neugeborenenperiode Aufstoßen, anhaltendes Erbrechen, Gewichtsverlust und Anzeichen von Exsikose beobachtet; gekennzeichnet durch die Entwicklung von kollaptoiden Krisen mit Zyanose und Blässe, Schwitzen, Bewusstlosigkeit, manchmal Krämpfe. Charakteristisch ist die Plötzlichkeit des Ausbruchs von Krisen, deren Dauer von einigen Minuten bis zu einer halben Stunde variieren kann. Zu beachten ist, dass diese bei Kreislaufversagen auftretenden Krisen zum Tod des Patienten führen können. Im Blut können Hyperkaliämie, metabolische Azidose und Hypoglykämie festgestellt werden.

Bei einer späten (nicht-klassischen) Form haben neugeborene Mädchen keine Anzeichen einer Virilisierung. Die ersten Manifestationen der Pathologie manifestieren sich in Jugend. Mädchen sind durch eine frühe Menarche (das Alter der ersten Menstruation) vor der Entwicklung der Brustdrüsen, Hirsutismus und einen männlichen Körperbau gekennzeichnet. Bei Jungen - Beschleunigung des Knochenalters mit früher Schließung der Wachstumszonen, vorzeitiges Auftreten von Haarwuchs in der Schamgegend.

Klinische Manifestationen der vierten, latenten Form der Krankheit fehlen, obwohl, wie bei anderen Formen, ein mäßiger Anstieg der Cortisol-Vorläufer (17-GOP, A4-Androstendiol) im Blutserum beobachtet wird.

Das CD21-G-Gen ist auf dem 6. Chromosom (6p 21.3) lokalisiert. Die Diagnose von AGS kann bereits in der pränatalen Phase gestellt werden. Führen Sie ein Screening durch, um Neugeborene mit AGS zu identifizieren. Bei allen Formen von AGS wird eine Substitutionstherapie mit Mineral- und Glukokortikoid-Medikamenten angewendet, je nach Form der Erkrankung wird eine symptomatische Therapie angewendet.

Mukoviszidose.Laut ausländischen Statistiken beträgt die Inzidenz von Mukoviszidose (CF) bei Einwohnern Westeuropas durchschnittlich 1:2300 Neugeborene, in Russland 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:20-50 Personen. Die Krankheit wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das für einen Proteinregulator der Transmembranleitfähigkeit von Chloridionen kodiert, der sich auf den apikalen Membranen von Epithelzellen befindet. Das MB-Gen befindet sich auf dem 7. Chromosom. Derzeit sind mehr als 1000 Mutationen im CFTR-Gen bekannt, und die häufigste davon ist del F-508. Zu den großen (häufigen) Mutationen gehören auch W1272X, G542X, R117H, R334W usw.

Das Krankheitsbild der CF ist polymorph und variiert von leichten bis zu schweren Formen. Die Krankheit beginnt in der frühen Kindheit (85 % der Kinder) mit Läsionen des Magen-Darm-Trakts (30 %). Bereits ab dem dritten Lebensjahr treten jedoch eine infektiöse und entzündliche Läsion der Atmungsorgane und eine fortschreitende Bronchitis hinzu. (Romanenko OP, 1999). Als charakteristische Anzeichen der Krankheit gelten eine große Menge an neutralem Fett im Koprogramm des Patienten und eine Erhöhung der Konzentration von Natrium- und Chlorionen während eines Schweißtests.

Etwa 10 % der CF-Patienten haben bei der Geburt einen Mekoniumileus (Darmverschluss). Hilfe für solche Kinder wird durch einen dringenden chirurgischen Eingriff geleistet. Mekoniumileus kann diagnostiziert werden durch Ultraschalluntersuchung Fötus in den Trimestern II-III der Schwangerschaft der Mutter. Die Registrierung dieses Phänomens ist eine Indikation für die pränatale Diagnose von CF beim Fötus.

In 70-80% der Familien von CF-Patienten ist eine molekulare Diagnose von Mutationen möglich, was eine vorgeburtliche Diagnose der Krankheit ermöglicht.

bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft. In anderen Familien wird die pränatale Diagnose von CF im Schwangerschaftsalter von 17-18 Wochen durchgeführt, indem die Aktivität im Fruchtwasser, das durch Amniozentese gewonnen wird, einer Reihe von Enzymen intestinalen Ursprungs - Gammaglutamyl-Transpeptidase, Aminopeptidase und der intestinalen Form - analysiert wird alkalische Phosphatase. Das Vorhandensein von Schleimpfropfen im Darm des Fötus eines CF-Patienten führt zu diesem Zeitpunkt zu einer Abnahme des Gehalts dieser Enzyme im Fruchtwasser einer schwangeren Frau. Beachten Sie, dass molekulargenetische Untersuchungen an einer Blutprobe auf Filterpapier durchgeführt werden können. Diese Methode der Blutentnahme ist oben im Abschnitt über Phenylketonurie beschrieben.

Die Behandlung von Patienten mit CF beginnt grundsätzlich ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Die Grundlage der Basistherapie ist die Verwendung von Mukolytika, hepatotropen und Enzympräparaten, die die Verdauung verbessern; in der Zeit der Verschlimmerung der Krankheit - Antibiotika. Auf Abb. 7-9 zeigt Fotos von CF-Patienten unterschiedlichen Alters und Patienten, die nach Feststellung der CF-Diagnose unter ärztlicher Beobachtung stehen.

Hepatolentikuläre Degeneration - GLD (hepatozerebrale Dystrophie, Morbus Wilson-Konovalov) wurde erstmals 1912 von dem englischen Neurologen Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937) beschrieben. Die Ausbreitung der Krankheit liegt nach Angaben verschiedener Autoren zwischen 0,6 und 3 Patienten pro 100.000 Einwohner, die Häufigkeit der heterozygoten Geburt beträgt 1:200. Das mutierte Gen wird in der Region q14.13-q21.1 von Chromosom 13 kartiert. Die Krankheit wird durch einen erblichen Defekt in einer der kupfertransportierenden ATPasen vom P-Typ verursacht, die 6 metallbindende Regionen (ATP7B) enthält.

DHF beruht auf einer Verletzung des Kupferstoffwechsels, der nicht vom Körpergewebe verwertet wird, sondern sich in toxischen Konzentrationen vor allem in Leber, Gehirn und Nieren anreichert. Die medetropischsten Organe sind die Leber und die subkortikalen extrapyramidalen Strukturen des Gehirns. Daher sind die führenden klinischen Anzeichen von DHF Verletzungen der Funktionsfähigkeit der Leber (chronische Wilson-Hepatitis) und extrapyramidale subkortikale Insuffizienz, die sich in Hyperkinesen mit unterschiedlichem Schweregrad und extrapyramidaler Muskelrigidität äußert. Die Art der somatischen und neurologischen klinischen Manifestationen und die Reihenfolge ihrer Entwicklung bestimmen die Form der DHF, den Schweregrad und die Prognose des Krankheitsverlaufs.

Entsprechend den Stadien kann DHF in präklinische und klinische unterteilt werden: hepatische und (oder) präneurologische und neurologische. Bei der DHF ist primär die Leberfunktion in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. NV Konovalov (1960) identifizierte fünf Formen von DHF: abdominal (hepatisch), starr-arrhythmohyperkinetisch (früh), tremor-starr, zitternd und extrapyramidal-kortikal. Bei den letzten 4 Formen kann die Wilson-Hepatitis latent auftreten, d.h. ohne sichtbare klinische Zeichen einer Leberschädigung. Nach unseren Daten (Vakharlovsky VG, 1987) wird die Manifestation viszeraler Manifestationen von DHF bei Patienten im Alter von 12 +/- 8 Jahren und neurologischen 23 +/- 6 Jahren beobachtet. Bei Kindern ist die hepatische Form häufiger. Charakteristisch nur für DHF ist die Kombination des Vorhandenseins von Kaiser-Fleischer-Ringen aus Kupfer in der Hornhaut mit einer starken Abnahme des Spiegels des wichtigsten kupferhaltigen Proteins Coeruloplasmin (CP) im Blutserum. Bei der Diagnose von DHF bei Kindern sollte berücksichtigt werden, dass der CP-Spiegel im Blut vor dem 2. Lebensjahr niedrig ist und später bei gesunden Kindern im Bereich von 300-400 mg/L eingestellt wird. Nach unserer Erfahrung werden Kaiser-Fleischer-Ringe bei Patienten im Durchschnitt im Alter von 18-20 Jahren gebildet. Bei der Untersuchung durch eine Spaltlampe registrieren kranke Kinder im präklinischen Stadium entweder keine Pigmentelemente oder es werden separate Pigmenteinschlüsse um die Iris der Augen herum festgestellt. Vor dem 2. Lebensjahr kann die Diagnose DHF durch einen hohen Kupfergehalt in einer Leberbiopsie gestellt werden. Die Diagnose einer DHF kann in jedem Alter sowie in der pränatalen Phase durch molekulargenetische Methoden gestellt werden, indem Mutationen im kupfertransportierenden ATPase 7B-Gen identifiziert werden. Hauptmutationen bei Patienten mit DHF sind H1070Q und G1267K.

DHF sollte im präklinischen und/oder präneurologischen Stadium bei den Geschwistern des Patienten, bei jugendlichen Patienten, bei denen eine chronische Hepatitis mit negativen virologischen Tests diagnostiziert wurde, bei Patienten unter 35-40 Jahren mit einer Diagnose einer hyperkinetischen Form von Multipler Sklerose und postenzephalitischem Parkinsonismus nachgewiesen werden , sowie bei Parkinsonismus unbekannte Genese.

Die Behandlung von Patienten ist komplex und besteht aus zwei Komponenten. Die erste ist die Verwendung von Medikamenten, die den normalen Kupferstoffwechsel fördern; die zweite - Durchführung von Maßnahmen zur Stabilisierung der Funktionsfähigkeit der Leber. Die erste Aufgabe wird mit Hilfe von Penicillamin und seinen Analoga (Cuprenil, Metalcaptase u

etc.), die auf Kupfersalze chelatisierend (bindend) wirken. Das Medikament reduziert den Pyridoxinspiegel und verursacht einen Mangel an diesem Vitamin. Eine Nebenwirkung dieses Mangels kann das Auftreten extrapyramidaler Symptome sein. Daher wird bei der Verschreibung von Penicillamin die Ernennung von Pyridoxin unbedingt empfohlen. Bei einigen Patienten verursacht Penicillamin Leukopenie und Thrombozytopenie, Blutungen in Lunge und Nieren, allergische Dermatitis. Der Schutz vor der Aufnahme von Kupfersalzen über den Darm mit der Nahrung sind Zinksalze, die bei Patienten mit DHF sowohl zu vorbeugenden als auch zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden (Zinksulfatpulver 150 mg 2-3 mal täglich oder Cicteral, unbedingt Milch trinken ).

Wir sind davon überzeugt, dass Patienten mit DHF von einem Neurologen zusammen mit einem Hepatologen beobachtet werden sollten, da die zweite Komponente der Einsatz des gesamten Arsenals an Instrumenten ist, die darauf abzielen, die optimale Funktionsfähigkeit der Leber umzusetzen. Bei adäquater Therapie können in 85 % der Fälle positive Ergebnisse erzielt werden. Patienten aus einem Zustand, der den Invaliditätsgruppen I-II entspricht, werden in die Gruppe III überführt. Zu Beginn der Behandlung von Patienten aus dem präklinischen Stadium kann die Manifestation einer DHF verhindert werden.

Auf Abb. Fig. 10 zeigt einen typischen Stammbaum für Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang am Beispiel der DHF. Von den 10 Kindern waren drei Patienten mit DHF und drei Kinder heterozygote Träger des mutierten DHF-Gens. Eltern kranker Kinder sind praktisch gesunde Menschen. Folgendes können wir nicht übersehen: Die Mutter (P-6) ist Moldauer und stammt aus Moldawien, der Vater (P-7) ist Kasachin und stammt aus Kasachstan, d.h. Blutsverwandtschaft ist ausgeschlossen.

Autosomal dominantes Vererbungsmuster

Bei einem autosomal-dominanten Erbgang ist eine heterozygote Trägerschaft der Mutation für die Manifestation der Erkrankung ausreichend. Dabei sind Jungen und Mädchen gleichermaßen betroffen. Quantitativ gibt es mehr dominante als rezessive Erkrankungen. Im Gegensatz zu rezessiven Mutationen führen dominante Mutationen nicht zu einer Inaktivierung der Funktion des kodierten Proteins. Ihre Wirkung beruht auf einer Verringerung der Dosis des normalen Allels (der sogenannten Haploinsuffizienz) oder dem Auftreten einer neuen aggressiven Eigenschaft des mutierten Proteins. Das Risiko, kranke Kinder zu haben

bei der Ehe eines heterozygoten Trägers einer dominanten Mutation mit einem gesunden Ehepartner beträgt 50 %. Daher haben autosomal dominante Krankheiten oft familiären Charakter und werden von Generation zu Generation oder, wie sie sagen, „vertikal“ und unter Verwandten nur von einem Elternteil des Patienten übertragen.

Patienten und ihre Eltern müssen von einem Genetiker konsultiert werden, um die Diagnose zu klären, Familienmitglieder zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, einen solchen Patienten zu gebären, und Taktiken zu entwickeln, um diejenigen zu untersuchen, die während der Familienplanung konsultiert werden, d.h. Planung für die Geburt eines Kindes. Sind beide Elternteile eines dominant erkrankten Kindes gesund, kann davon ausgegangen werden, dass die Erkrankung durch eine Neumutation in den Keimzellen eines der Ehepartner entstanden ist. In den allermeisten Fällen sind neue dominante Mutationen (Mutationen neu) entstehen im Spermatozoon während der Zeit seiner Spermatogenese natürlich bei zukünftigen Vätern. In diesem Fall wird die Krankheit in der Familie des autosomal dominanten Erbgangs sporadisch sein, da die Mutation nur in einer Geschlechtszelle (Gamet) auftritt. In diesem Fall ist das Risiko einer Wiedergeburt eines kranken Kindes das gleiche wie in jeder anderen Familie. Bei einer Patientin liegt das Risiko, das gleiche kranke Kind zu bekommen, unabhängig vom Geschlecht, bei 50 %, wenn sie das fruchtbare Alter erreicht und körperlich befruchtungsfähig ist. Das auffälligste Beispiel für eine solche Pathologie ist die weit verbreitete Chondrodystrophie. Die an dieser Krankheit Erkrankten sind geistig und körperlich vollkommen gesunde Menschen und können ein normales Leben führen.

Eine Ausnahme von der Regel sind dominante Krankheiten mit unvollständiger Manifestation oder unvollständig Durchdringung wenn die Entwicklung der Krankheit zusätzlich durch äußere Faktoren oder häufiger durch den Zustand einiger anderer Gene beeinflusst wird. In diesen Fällen können Träger der dominanten Mutation gesund und ihre Kinder krank sein oder umgekehrt. Eine Penetranz über 60 % ist ein hohes Maß an Wiederholbarkeit der Krankheit über Generationen. Das dominante Gen kann unterschiedlich sein Ausdruckskraft d.h. innerhalb derselben Familie kann das Krankheitsbild in Schweregrad und klinischen Manifestationen variieren. Die Begriffe „Penetranz“ und „Expressivität“ wurden von dem berühmten russischen Genetiker N.V. Timofeev-Resovsky (1900-

1981). Beispiele für autosomal dominante Erkrankungen sind tuberöse Sklerose (Bourneville-Syndrom), verschiedene erbliche Kollagenopathien, darunter Marfan, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Chondrodysplasie, Hörverlust, Dentin- und Amelogenesestörungen sowie viele andere Erkrankungen.

Morbus Marfan. Die bekannteste Krankheit mit autosomal dominantem Erbgang ist die Marfan-Krankheit, die 1896 von dem französischen Kinderarzt Marfan Antonin Bernard - 1858-1942 beschrieben wurde. Die Marfan-Krankheit bezieht sich auf erbliche Bindegewebserkrankungen, deren charakteristische klinische Manifestationen Hochwuchs, Arachnodaktylie (lange, dünne "Spinnenfinger"), Gelenkhypermobilität, Linsensubluxation und Myopie, Schädigung großer Gefäße (Aortenaneurysma), Herzerkrankungen sind (Mitralklappenprolaps). Jedes dieser Symptome kann bei einzelnen Familienmitgliedern in Schweregrad und Assoziation miteinander variieren. Die Marfan-Krankheit ist durch variable Expressivität und hohe Penetranz gekennzeichnet. Die Populationshäufigkeit beträgt 1 : 25 000. Ursache der Erkrankung sind heterozygote Mutationen im Fibrillin-Gen, einem extrazellulären Matrixprotein, das in den meisten Bindegeweben architektonische Funktionen erfüllt. Das Fibrillin-Gen wurde in der Region des 15. Chromosoms (15q21.1) kartiert und mehr als 550 Mutationen wurden darin identifiziert. Diese Mutationen haben ein breites Spektrum klinischer Manifestationen von isolierter Ektopie der Linse mit leichten skelettartigen Manifestationen vom Marfanoid-Typ bis hin zu schweren neonatalen Formen der Marfan-Krankheit, die in den ersten zwei Lebensjahren des Patienten zum Tod führen. Die überwiegende Mehrheit der Mutationen im Fibrillin-Gen wurde bei Patienten mit klassischen Varianten der Marfan-Krankheit diagnostiziert. Die molekulargenetische Diagnostik des Morbus Marfan sowohl in der pränatalen als auch in der postnatalen Phase ist grundsätzlich möglich, wird jedoch dadurch erschwert, dass die allermeisten Mutationen im Fibrillin-Gen einzigartig sind, d.h. nur bei einem Patienten oder in einer Familie beschrieben sind.

Amerikanischen Ärzten zufolge litten US-Präsident Abraham Lincolm (1809-1865) und einige seiner Verwandten an der Marfan-Krankheit. Auf Abb. 11 zeigt die Genealogie des Präsidenten, zusammengestellt nach der Veröffentlichung von V.P. Yerkov "Der berühmte Fall des Marfan-Syndroms in Lincoln" ("St. Petersburg medical

Aussagen“. 1993, ? 2, p. 70-71). Beschreibung des Stammbaums: I-1 – Marfan-Krankheit (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A Lincoln (1809-1865), bM, III-2 und III-3-bM?; IV-1-bM, starb an Lungenentzündung; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abraham II. bm.

Apert-Syndromgilt als die bekannteste und häufigste Krankheit in der Gruppe der erblichen Syndrome - Akrozephalosyndaktylie. Typische Anzeichen des Apert-Syndroms sind ein hoher ("Turm") Schädel, eine hohe, breite, flache oder konvexe Stirn, Hypertelorismus, ein anti-mongoloider Einschnitt der Augen, Exophthalmus, ein Sattelrücken der Nase, Hypoplasie des Oberkiefers, Anomalie der Zähne, "gotischer Gaumen" (oft eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte). ), sowie Syndaktylie aller Finger und Zehen. Die Intelligenz ist reduziert.

Der Erbgang des Apert-Syndroms ist autosomal-dominant. Die häufigste Mutation neu. Das mutierte Gen befindet sich auf dem 10. Chromosom. Die Bevölkerungshäufigkeit beträgt 1 pro 160.000 der Bevölkerung.

Dem Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi (1882-1973) wird der Ausspruch zugeschrieben: „Krankheiten sind selten, solange wir wenig über sie wissen.“ Erbkrankheiten sind in der Bevölkerung äußerst selten. Das Apert-Syndrom ist eines davon. Aber wenn es einen solchen Patienten in der Familie gibt, dann ist die Inzidenz der Krankheit für die Mutter eines solchen Jungen oder Mädchens 1 von 1. Wenn diese Beschreibung dem Arzt also hilft, mindestens einen Patienten über viele Jahre zu diagnostizieren arbeitslos ist und dieser zur chirurgischen Behandlung geschickt wird, dann ist die Arbeit gerechtfertigt . Auf Abb. 12 zeigt den Phänotyp eines Mädchens mit Apert-Syndrom. Auf Abb. 13-16 spiegeln die Ergebnisse der chirurgischen Behandlung desselben Patienten wider.

Aufgrund der vollständigen Syndaktylie, dem virtuellen Fehlen von Fingern an den Händen, gibt es nur eine Handfläche, die Handkontrolle des Kindes ist stark eingeschränkt. Aus einer Reihe von Quellen geht hervor, dass dieser Mangel nicht behoben wird. In der Veröffentlichung von I.V. Schwedowtschenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Akrozephalosyndaktylie bei Kindern: Merkmale der Pathologie und orthopädische Aspekte der Habilitation" (Bulletin der Allrussischen Gilde der orthopädischen Prothetiker. 2006. ? 1 (23), S. 16-26) beschreibt die Methode der chirurgischen Behandlung von Handdeformitäten , wodurch eine dreifingrige Hand entstand. Die Patientin erhielt die Möglichkeit verschiedener Griffarten, insbesondere die Fähigkeit, ein Stück Brot und einen Löffel in den Händen zu halten.

Die chirurgische Behandlung der Handpathologie ist mehrstufig. Sein Endziel ist die Bildung von fünffingrigen Händen mit einem normalen entgegengesetzten Zeigefinger.

X-chromosomaler Erbgang

Bei der X-chromosomalen Vererbung befindet sich das mutierte Gen auf dem X-Chromosom. Die Art der Vererbung kann dominant, geschlechtsgebunden und rezessiv, geschlechtsgebunden sein. Wenn die Mutation dominant wirkt (Typ Vererbung, dominant, geschlechtsgebunden), Sowohl Männer als auch Frauen können betroffen sein. Von einem kranken Vater wird die Krankheit jedoch mit 100-prozentiger Wahrscheinlichkeit nur auf Mädchen übertragen, nicht aber auf Jungen, die vom Vater ein Y-Chromosom erhalten. Das Risiko, eine dominante X-chromosomale Mutation von einer betroffenen Mutter auf die Kinder zu übertragen, liegt bei 50 %. Die Krankheit wird mit gleicher Wahrscheinlichkeit sowohl von der Tochter als auch vom Sohn vererbt. Der dominante, X-chromosomale Vererbungstyp umfasst Pathologien, die Kinderärzten bekannt sind Vitamin-D-resistente Rachitis(Synonyme: Hypophosphatämie, familiäre X-chromosomale Hypophosphatämie, Phosphatdiabetes). Die Diagnose dieser schweren Rachitis, die auch unter dem Einfluss großer Dosen von Vitamin D nicht verschwindet, wird durch das Vorhandensein einer ähnlichen Krankheit bei einigen männlichen und weiblichen Verwandten bestätigt. Auf Abb. 17 zeigt den Stammbaum eines Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis, der die Übertragung des mutierten Chromosoms von Generation zu Generation verfolgt.

Rett-Syndrom1966 vom österreichischen Kinderarzt A. Rett beschrieben. Der Erbgang ist dominant, geschlechtsgebunden. Die Populationshäufigkeit beträgt 1 pro 10-15.000 neugeborene Mädchen. Bei geistig behinderten Mädchen liegt die Erkrankungshäufigkeit bei 2,48 %. Männliche Föten werden im zweiten Trimester der Schwangerschaft der Mutter eliminiert. In der Literatur gibt es äußerst seltene Beschreibungen des Rett-Syndroms bei Jungen. Bis zum Alter von etwa 1-1,5 Jahren unterscheidet sich das Kind nicht von seinen Altersgenossen. In der Zukunft gibt es eine fortschreitende geistige Retardierung bis zum Grad der Idiotie, Gangstörungen, epileptiformen Anfällen. Vor dem Hintergrund des Verlusts der Fähigkeit zu gezielten Handbewegungen treten stereotype Automatismen wie „Händewaschen“ auf, die im Wachzustand beobachtet werden. Dieses Symptom ist ein untrügliches Zeichen für die Etablierung des Rett-Syndroms. Auf Abb. 18 und 19 sind Mädchen mit Rett-Syndrom mit einer charakteristischen Position beider Hände. Eine Behandlung wurde nicht entwickelt.

Häufiger werden X-chromosomale Erkrankungen rezessiv vererbt. Eine Besonderheit von Krankheiten mit rezessiv

X-chromosomales Vererbungsmuster ist, dass Männer in der Familie krank sind und das mutierte Allel von ihrer praktisch gesunden Mutter erben, die für das mutierte Allel heterozygot ist. Bei der Erstellung eines Stammbaums werden bei solchen Müttern oft kranke Brüder oder Onkel beobachtet (Abb. 22). Kranke Männer können ihre Krankheit nur über die Generation und nur durch ihre gesunde, aber Trägerin des mutierten Gens tragende Tochter, die sogenannte heterozygote Trägerin dieser Mutation, an ihre Enkelkinder (aber nicht Enkelinnen) weitergeben. Wenn wir also die Vererbung durch die männliche Linie einer rezessiven X-chromosomalen Krankheit im Stammbaum verfolgen, erhalten wir so etwas wie einen „Schachpferdezug“.

Die bekanntesten X-chromosomalen Erkrankungen der diskutierten Vererbungsart sind Hämophilie A und B sowie die schwerste Pathologie der Muskulatur - Duchenne-Becker-Myodystrophie. Die Entstehung von Hämophilie A beruht auf Mutationen in dem Gen, das für die Synthese des Faktors VIII der Blutgerinnung verantwortlich ist, und bei Hämophilie B ist der Faktor IX der Blutgerinnung defekt. Beide Gene, die die Faktoren VIII und IX codieren, befinden sich im langen Arm des X-Chromosoms in den Regionen q28 bzw. q27.1-2. Es ist bekannt, dass bei Hämophilie eine Verletzung der Blutgerinnung vorliegt und die kleinsten Schnitte den Patienten ohne besondere hämatologische Betreuung zum Tode führen können. Beachten Sie, dass bei Frauen, die Trägerinnen des Hämophilie-Gens sind (die sogenannten "Leitinnen"), in einigen Fällen eine Blutungsneigung besteht, die sich in starken monatlichen und verlängerten Blutungen während der Geburt äußert. Dieser Umstand muss von Geburtshelfern und Gynäkologen berücksichtigt werden, wenn sie mit Trägerinnen von mutanten Allelen in einem der Hämophilie-A- oder -B-Gene arbeiten.

In sehr seltenen Fällen kann es bei Frauen zu einer Erkrankung mit X-chromosomal-rezessivem Erbgang kommen. Dies kann vor allem durch das Vorhandensein von Chromosomenumlagerungen verursacht werden, die den Lokalisierungsbereich des mutierten Gens betreffen. Dies ist insbesondere möglich, wenn eine Frau einen 45,X-Karyotyp hat, was beim Shereshevsky-Turner-Syndrom auftritt, und dieses gleichgeschlechtliche Chromosom in einem Gen auf dem X-Chromosom mutiert ist. Ein anderes Beispiel. Ein Mädchen kann an Hämophilie leiden, wenn sie homozygot für die Mutation ist, zum Beispiel wenn ihr Vater Hämophilie hat und ihre Mutter heterozygot für das mutierte Allel ist.

Patienten mit Myodystrophie der Duchenne-Form erreichen entweder nicht das fruchtbare Alter oder sind aufgrund der Schwere der Erkrankung nicht in der Lage, Nachkommen zu zeugen. Bei der Duchenne-Form manifestiert sich die Krankheit im Durchschnitt im Alter von 2-5 Jahren. Eines der charakteristischen Anzeichen der Krankheit ist die Bildung einer Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur der Beine (Abb. 20-21). Die Prognose für das Leben ist ungünstig. Die Patienten sterben vor dem Alter von 20-25 Jahren. Bei der Becker-Form manifestiert sich die Krankheit bei Patienten im Alter von 5 bis 40 Jahren und die Prognose für das Leben ist günstig. Die Intelligenz dieser Patienten reicht für das Familienleben aus, sie können Kinder bekommen. Einzelne Fälle von Duchenne-Becker-Myodystrophie bei Mädchen werden beschrieben. Diese Mädchen erwiesen sich als Trägerinnen von Translokationen, einschließlich des mutierten Gens für die Duchenne-Becker-Myodystrophie. Zytogenetische und molekulare Untersuchungen dieser sehr seltenen Patienten trugen zu einer genaueren Kartierung und Identifizierung des Duchenne-Becker-Gens in der X-Chromosom-Region (Xp 21.2) bei.

Zum Hämophilie A und B, sowie für die Duchenne-Becker-Myodystrophie wurde das Spektrum der häufigsten Mutationen bestimmt und Methoden zu deren molekularer Diagnostik entwickelt. Eine häufige Ursache für die schwersten Formen der Hämophilie A ist eine spezifische intragene Inversion (die Abfolge von Genen in einem Bereich des Chromosoms wird vertauscht). Bei 65–70 % der Patienten mit Duchenne-Becker-Myodystrophie werden ausgedehnte intragene Deletionen (Bereiche mit Genverlust) diagnostiziert, die mehrere benachbarte Exons betreffen. Ihre molekulare Diagnostik erfolgt mittels multipler PCR. Spezielle (komplexere) Methoden wurden entwickelt, um heterozygote Mutationsträger zu identifizieren. Dies ermöglicht Risikofamilien die Prävention dieser schweren Erkrankungen durch pränatale Diagnostik. In 30-40% der Familien ist die Mutter eines Jungen mit Myodystrophie keine Trägerin der Mutation, und die Krankheit bei ihrem Sohn entwickelt sich als Folge des spontanen Auftretens einer solchen Mutation im Ei während der Oogenese. Es ist sehr wichtig, eine solche Situation zu diagnostizieren, da in diesem Fall das Risiko einer Wiedergeburt eines kranken Kindes viel geringer sein kann und in einigen Fällen die allgemeine Bevölkerung nicht übersteigt. Ein ernstes Problem für die medizinisch-genetische Beratung stellen Fälle von Gonadenmosaik dar, die durch das Auftreten einer Mutation in einigen der primären Keimzellen verursacht werden, also in den frühen Stadien der intrauterinen Entwicklung der werdenden Mutter. Es wird angenommen, dass 6-7%

Alle sporadischen Fälle sind auf Gonadenmosaik bei der Mutter zurückzuführen. Gleichzeitig ist es nicht möglich, die Anzahl der Eizellen mit einem abweichenden Eizellklon abzuschätzen.

Das empirische Risiko einer Wiedergeburt eines betroffenen Kindes bei sporadischen Fällen von Duchenne-Myodystrophie und ohne Nachweis einer heterozygoten Trägerin der Mutation bei der Mutter erreicht 14 %.

Auf Abb. 22 zeigt den Stammbaum des Probanden M-th, 26 Jahre alt (11–4), der Träger einer Mutation im Duchenne-Middystrophie-Gen ist. Ein mutiertes Chromosom (X-o) wurde bei weiblichen Trägern der Mutation und bei Jungen, die an Duchenne-Myodystrophie litten, nachgewiesen. Die Probandin ist für einen Zeitraum von 9 Wochen schwanger. Der Fötus (111-5) wurde pränatal als männlich bestimmt. Daher beträgt das Verletzungsrisiko 50%. Daher war der nächste Schritt eine molekulargenetische Untersuchung des Fötus zur Diagnose einer Duchenne-Myodystrophie, die bei ihm festgestellt wurde.

Die Pränataldiagnostik sollte vorzugsweise im Gestationsalter der Mutter von 9-10 Wochen durchgeführt werden.

Y-gebundene Art der Vererbung

In seltenen Fällen wird aufgrund von Mutationen in den Genen des Y-Chromosoms eine väterliche oder holländische Art der Vererbung beobachtet. Gleichzeitig werden nur Männer krank und übertragen ihre Krankheit über das Y-Chromosom auf ihre Söhne. Im Gegensatz zu Autosomen und dem X-Chromosom trägt das Y-Chromosom relativ wenige Gene (nach den neuesten Daten aus dem internationalen Genkatalog von OMIM sind es nur etwa 40). Ein kleiner Teil dieser Gene ist homolog zu den Genen des X-Chromosoms, während der Rest, der nur bei Männern vorhanden ist, an der Steuerung der Geschlechtsbestimmung und Spermatogenese beteiligt ist. So enthält das Y-Chromosom die Gene SRY (Geschlechtsbestimmende Region) und AZF (Azoospermiefaktor), die für das Programm der Geschlechtsdifferenzierung verantwortlich sind. Mutationen in einem dieser Gene, die bei Vätern von Patienten auftreten neu, zu einer Beeinträchtigung der Hodenentwicklung führen und die Spermatogenese blockieren, was sich in Azoospermie äußert. Solche Männer leiden an Unfruchtbarkeit, und daher wird ihre Krankheit nicht vererbt. Männer mit Unfruchtbarkeitsbeschwerden sollten auf Mutationen in diesen Genen untersucht werden. Mutationen in einem der Gene auf dem Y-Chromosom verursachen einige Formen der Ichthyose (Fischhaut) und ein völlig harmloses Zeichen - die Behaarung der Ohrmuschel.

NICHT-TRADITIONELLE ARTEN DER VERERBUNG

In den letzten Jahrzehnten haben sich viele Fakten angesammelt, die auf eine Vielzahl von Abweichungen von den Mendelschen Vererbungstypen hindeuten. Insbesondere ist nachgewiesen, dass es eine Gruppe von Erbkrankheiten gibt, deren Ursache in der Funktionsstörung des Erbapparates der Keimzelle oder in Ausfällen während der Zeit der Zygotenbildung liegt. Diese Verletzungen entsprechen nicht den Gesetzen von Mendel. Nicht-Mendelsche Krankheiten mit einem unkonventionellen Vererbungstyp umfassen mitochondriale Krankheiten, uniparentale Disomien und genomische Prägung sowie Expansionskrankheiten, die durch das Vorhandensein dynamischer Mutationen verursacht werden.

Mitochondriale oder zytoplasmatische Art der Vererbung

Mitochondriale oder zytoplasmatische Vererbung wird auch als mütterliche Vererbung bezeichnet. Es ist bekannt, dass sich etwa 5 % der DNA in Mitochondrien befinden, den wichtigsten Organellen des Zellzytoplasmas, die eine Art Energiesystem und das Zentrum der Zellatmung darstellen. Männliche Keimzellen (Spermatozoen) enthalten zwar eine sehr geringe Menge an Mitochondrien, die ihre Beweglichkeit gewährleisten, geben diese aber nicht an die Nachkommen weiter. Daher sind alle fötalen Mitochondrien, unabhängig vom Geschlecht, mütterlichen Ursprungs. Somit gibt eine Frau ihr genetisches Material nicht nur durch die Chromosomen, die sich im Zellkern befinden, sondern auch mit dem Zytoplasma, wo sich die mitochondriale DNA (mtDNA) befindet, und mit gleicher Wahrscheinlichkeit an Jungen und Mädchen weiter. Die mtDNA, die aus 16.569 Nukleotiden besteht, enthält mehr als 20 tRNA-Gene, 2 rRNA-Gene und 13 Gene, die verschiedene Untereinheiten von oxidativen Phosphorylierungskomplexen kodieren. Beachten Sie, dass 56 Untereinheiten dieser Komplexe von Kerngenen kodiert werden.

Mutationen in mitochondrialen Genen können auch Erbkrankheiten verursachen. In einem signifikanten Prozentsatz der Fälle mit mitochondrialen Erkrankungen tritt Heteroplasmie auf, d.h. Existenz in Zellen in verschiedenen Anteilen von mutierten und normalen Mitochondrien. Dies liegt an den Besonderheiten der mtDNA-Reproduktion. Zu diesen Krankheiten gehören mitochondriale Myopathien und Enzephalomyopathien, Leber-Syndrom usw. Klinisches Bild mitochondriale Myopathien besteht aus Muskelschwäche, beginnend mit den Muskeln

Beckengürtel und ihre allmähliche Atrophie. Patienten können Muskelhypotonie, Hyporeflexie, verzögerte motorische Entwicklung, Hepatomegalie, Makroglossie erfahren. Der Krankheitsverlauf ist langsam progredient. Mutationen in einem der 7 Gene des NADH-Dehydrogenase-Komplexes I der mitochondrialen Atmungskette verursachen die Entstehung von Leber-Syndrom- erbliche Atrophie des Sehnervs, oft kombiniert mit neurologischen Symptomen in Form von früher Dystonie, peripherer Polyneuropathie, Tremor, Ataxie. Die Krankheit kann von Kopfschmerzen und Herzrhythmusstörungen begleitet sein. Die häufigsten beim Leber-Syndrom sind Nukleotidsubstitutionen an den Positionen 11778, 3460, 15257 und 14484 der mtDNA.

Ursache der Entwicklung sind andere Mutationen in der mtDNA, die zu einem Mangel an Enzymen in der mitochondrialen Atmungskette führen mitochondriale Enzephalomyopathien. Dies sind Multisystemerkrankungen mit überwiegender Beteiligung am pathologischen Prozess hoch aerober postmitotischer Gewebe, wie Herz- und Skelettmuskeln, sowie des Zentralnervensystems. Auch Mutationen in mitochondrialen tRNA-Genen sind beschrieben worden, insbesondere beim MELAS-Syndrom (Laktazidose in Kombination mit schlaganfallähnlichen Episoden), MERRF-Syndrom (Myoklonus-Epilepsie mit „abgerissenen“ roten Muskelfasern, deren Entstehung auf einer Ansammlung von anormale Mitochondrien am Rand der Muskelfaser), CPEO-Syndrom (progressive Ophthalmoplegie). Der Schweregrad von mitochondrialen Erkrankungen hängt vom Grad der Heteroplasmie ab. Der Prozentsatz des Risikos der erblichen Übertragung einer Mutation von einer kranken Mutter auf Kinder hängt von diesem Niveau ab. Bei Homoplasmie erreicht dieses Risiko 100 %.

Uniparentale Disomien (URDs)

Aufgrund des "irrtümlichen" Erhalts von zwei homologen Chromosomen durch das Kind von einem der Elternteile. In diesem Fall besteht der Karyotyp des Patienten aus 46 Chromosomen oder 23 Paaren, aber eines davon enthält Chromosomen entweder mütterlichen oder väterlichen Ursprungs und es gibt keine einzige Kopie des homologen Chromosoms des anderen Elternteils. ARD kann als Folge einer Verletzung des Segregationsprozesses eines der 23 Chromosomenpaare in der Meiose während der Bildung männlicher und weiblicher Keimzellen oder in sich mitotisch teilenden Zygotenzellen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung auftreten.

Im Mittelpunkt stehen die pathologischen Prozesse, die durch ARD verursacht werden genomische Prägung, die Folge davon ist eine andere Strömung

Krankheit, abhängig von der Passage des mutierten Allels durch die männliche oder weibliche Gametogenese. Das Phänomen der Prägung ist auf die unterschiedliche Funktionsfähigkeit (Ausprägung) einer Kombination eines Paars homologer Gene (oder Chromosomen) nur väterlichen oder mütterlichen Ursprungs bei einem kranken Kind zurückzuführen. Wenn Gene in den sogenannten geprägten Regionen des Genoms lokalisiert sind, wird nur ein Allel, väterliches oder mütterliches, exprimiert, während das andere funktionell inaktiv ist. Eine solche selektive Unterdrückung der Aktivität eingeprägter Gene tritt entweder in männlichen oder weiblichen Keimzellen auf. Die Hauptrolle beim Auftreten des genomischen Imprintings spielt die selektive Methylierung regulatorischer Regionen von Genen während der Spermatogenese oder Oogenese. Die Hypermethylierung regulatorischer Regionen von Genen führt zu deren funktioneller Inaktivierung. Bisher wurden mehr als 30 geprägte Gene identifiziert. Viele von ihnen sind auf den Chromosomen 7, 11 und 15 lokalisiert. Krankheiten, die durch genomisches Imprinting verursacht werden, können nicht nur durch akute Infektionen der Atemwege verursacht werden, sondern auch durch chromosomale Umlagerungen in geprägten Regionen des Genoms, meistens Deletionen, sowie Mutationen in Gene, die geprägt werden, und auch in den Regionen des Genoms, die die Prozesse der Chromosomenmethylierung steuern.

Genomimprinting-Krankheiten sind also durch unterschiedliche klinische Manifestationen genetischer Störungen gekennzeichnet, die dieselbe Region des Genoms betreffen, je nachdem, ob sie mütterlichen oder väterlichen Ursprungs sind. Ein erstaunliches Beispiel für diese Situation ist Prader-Willi- und Angelman-Syndrom, verursacht durch genetische Störungen auf dem 15. Chromosom (15q11-13). Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom werden Deletionen dieser Region väterlichen Ursprungs in 70 % und ARF mütterlichen Ursprungs in 25 % identifiziert. Die Ursache für die Entwicklung des Angelman-Syndroms ist bei 68% eine Deletion in der 15q11-13-Region mütterlichen Ursprungs, bei 7% - ARD väterlichen Ursprungs und bei 11% - Mutationen im UBE3A-Gen, die in derselben zytogenetischen Region lokalisiert sind . Klinisch sind diese beiden Chromosomenerkrankungen sehr unterschiedlich.

Das Prader-Willi-Syndrom ist gekennzeichnet durch Gesichtsdysmorphie, angeborene Hypotonie, geringes Gewicht, Ernährungsschwierigkeiten, psychomotorische Retardierung, nach dem 6. Lebensmonat - Hyperphagie und Fettleibigkeit, gonadotrope Hypogonadie.

Dysmus und Kryptorchismus, Diabetes mellitus, kognitiver Verfall und mentale Retardierung unterschiedlichen Schweregrades. Auf Abb. 23-24 zeigt einen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom. Der Patient hat geistige Behinderung, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Kryptorchismus und Penishypoplasie.

Das Angelman-Syndrom äußert sich in einer starken Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, schwerer Oligophrenie mit Sprachunterentwicklung. Die Patienten beginnen spät zu gehen und ihr Gang ähnelt den Bewegungen einer Puppe. Typisch sind heftige Lachanfälle, weshalb die Krankheit auch als „Happy Doll Face“-Syndrom bezeichnet wird.

Expansionskrankheiten oder dynamische Mutationen

Expansionskrankheiten werden durch einen abnormalen Überschuss (Expansion) der Anzahl von Kopien von Tandem-Trinukleotid-Wiederholungen verursacht, die sich in den regulatorischen oder kodierenden Regionen von Genen befinden. Diese Art von genetischer Störung wird als dynamische Mutation bezeichnet. Derzeit gibt es mehr als 20 Ausbreitungskrankheiten. Die häufigsten unter ihnen sind Chorea Huntington, Martin-Bell-Syndrom (fragiles oder fragiles X-Chromosom-Syndrom), myotone Dystrophie, Friedreich-Ataxie, spinozerebelläre Ataxie und eine Reihe anderer. Die Mechanismen der pathogenetischen Wirkung dynamischer Mutationen hängen vom Ort und den Besonderheiten der erweiterten Wiederholung ab, und die Schwere des Krankheitsverlaufs wird durch die Länge der Erweiterung (Anzahl der Wiederholungen) bestimmt. Bei schweren Formen der Krankheit werden längere Ausdehnungen identifiziert. Dynamische Mutationen wurden zuerst in identifiziert Martin-Bell-Syndrom - geschlechtsgebundene Oligophrenie, kombiniert mit Makroorchismus und bestimmten fazialen und somatischen Anomalien (Abb. 25). Bei dieser Erkrankung erfährt die CGG-Wiederholung, die sich in der Promotorregion des FRAX-Gens befindet, eine Expansion. Normalerweise überschreitet die Anzahl der CGG-Drillinge 40 nicht. Bei Patienten kann diese Anzahl auf 1000 ansteigen, und die Zunahme erfolgt in der Regel in zwei Stufen. Zunächst erscheint ein Allel mit einer Anzahl von Wiederholungen im Bereich von 40 bis 50 – dies ist eine Prämutation. Patienten, die die Prämutation tragen, haben sehr milde klinische Manifestationen des Martin-Bell-Syndroms. Daher werden sie als normale Sender bezeichnet. Bei den Enkelkindern solcher Patienten kann es jedoch zu einer schweren Form der Oligophrenie kommen, da bei der Vererbung von prämu-

Wenn die Tochter den normalen Überträger überträgt und die Oogenese durchläuft, kann es zu einem weiteren ziemlich starken Anstieg der Anzahl von CGG-Kopien auf mehrere hundert oder sogar 1000 Drillinge mit der Bildung einer Mutation kommen. Diese Art der erblichen Übertragung des Martin-Bell-Syndroms wurde zu Ehren des Klinikers, der dieses Phänomen erstmals beschrieb, Sherman-Paradoxon genannt.

So sind für viele Ausbreitungskrankheiten folgende Vererbungsmerkmale charakteristisch: semidominanter Charakter, Antizipation - eine Zunahme der Schwere des Krankheitsverlaufs in mehreren Generationen und genomische Prägung. Eine Verlängerung des in der Promotorregion lokalisierten CGG-Repeats stört die Regulation der FRAX-Genexpression und führt zu deren teilweiser oder vollständiger Inaktivierung. Ein völlig anderer Mechanismus der pathogenetischen Wirkung dynamischer Mutationen liegt der Entstehung schwerer neurodegenerativer Erkrankungen zugrunde, wie z Chorea von Huntington oder spinozerebelläre Ataxie. In diesen Fällen wird die Krankheit durch relativ kleine Erweiterungen von CAG-Wiederholungen verursacht, die in den codierenden Regionen der entsprechenden Gene lokalisiert sind. Wenn normalerweise die Anzahl der Kopien der CAG-Wiederholung 20, maximal 40, nicht überschreitet, kann sie bei Patienten 40 bis 60, maximal 80 Drillinge erreichen. Als Beispiel zeigt die Tabelle die Werte von CAG-Tripletts in der Norm, bei Prämutationsträgern und bei Patienten mit Chorea Huntington.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen und das Risiko, Chorea Huntington zu entwickeln

Das CAG-Triplett kodiert für Glutamin. Daher gibt es in jedem der diesen Genen entsprechenden Proteinen eine Kette von sequentiell angeordneten Glutaminen - eine Polyglutaminspur. Die Krankheit entwickelt sich, wenn die Länge dieser Polyglutaminspur die zulässige Norm überschreitet. Es stellte sich heraus, dass verlängerte Polyglutaminbahnen alleine oder als Teil von Polypeptidketten die Proteinaggregation in neuronalen Zellen mit der Bildung fördern

unlösliche Komplexe. Wenn sich diese Proteinaggregate ansammeln, sterben Neuronen durch die Art der Apoptose – dem programmierten Zelltod. Dieser Prozess schreitet langsam voran. Klinisch manifestiert sich Neurodegradation, wenn etwa 70 % der Neuronen eines bestimmten Typs absterben. Weitere Entwicklung Die Krankheit schreitet sehr schnell voran, da sich auch in den verbleibenden 30% der Neuronen unlösliche Proteinkomplexe ansammeln, was zu deren starkem Abbau führt. Daher sind alle neurodegenerativen Erkrankungen, die durch Verlängerung von Polyglutaminbahnen verursacht werden, durch einen späten Beginn und einen schweren Verlauf gekennzeichnet, der schnell zum Tod führt. Wir stellen übrigens fest, dass Chorea Huntington sich nicht nur im Alter von 40-50 Jahren manifestieren kann, wie früher angenommen wurde, sondern bereits im 2.-3. Lebensjahrzehnt und in einigen Fällen viel früher. Wir präsentieren die folgende Beobachtung im Zusammenhang mit Chorea Huntington. Probandin V-a (Ahnentafel in Abb. 26), 27 Jahre alt, beantragt beim Labor für Pränataldiagnostik von Erbkrankheiten des IAG. VOR. Otta von der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (St. Petersburg), um die Diagnose Chorea Huntington bei ihrem Ehemann (Sh-2), 29 Jahre alt, zu klären und den Zustand ihrer Tochter (1U-1), 9 Jahre alt, vorherzusagen . Die Mutter (11-3) des Vaters des Mädchens und ihre Großmutter väterlicherseits (1-1) haben Chorea Huntington. Seit seinem 25. Lebensjahr leidet der Ehemann der Probandin an tremorartiger Hyperkinese und geistiger Retardierung. Eine molekulargenetische Studie ergab, dass der Ehemann des Probanden 16 CAG-Wiederholungen von einem gesunden Vater und 50 von einer kranken Mutter erhielt Diese Daten bestätigen eindeutig das Vorhandensein von Chorea Huntington beim Ehemann des Probanden (siehe Tabelle 1). Das Mädchen (IV-1) erbte die normale Anzahl von CAG-Wiederholungen von ihrem Vater – 16, aber sie erhielt 33 CAG-Wiederholungen von ihrer Mutter, d. h. eine Prämutation. Letzteres schließt leider die Entwicklung der Krankheit bei ihren zukünftigen Kindern nicht aus, daher ist nach Heirat und Schwangerschaft eine vorgeburtliche Diagnose der Huntington-Chorea beim Fötus angezeigt. Beachten Sie, dass Chorea Huntington in der Kindheit in Form von epileptiformen Anfällen auftreten kann, die sehr schwer zu stoppen sind, Verzögerung der geistigen Entwicklung und verschiedene Arten von Hyperkinese. So ist die Chorea Huntington, die als gerontologische Pathologie galt, seit kurzem auch ein pädiatrisches Problem aufgrund der DNA-Diagnostik. Wie wir bereits angemerkt haben, wird die Krankheit pränatal diagnostiziert.

VORNATALE DIAGNOSE VON ERBLICHEN

KRANKHEITEN

Einer der Schwerpunkte in der medizinischen Genetik ist derzeit die Pränataldiagnostik (PD) von erblichen und angeborenen Krankheiten. Jeder Kinderarzt sollte eine Vorstellung von dieser Richtung haben. Zu den Aufgaben von PD gehören: Erkennung schwerer erblicher oder angeborener Pathologien beim Fötus; Entwicklung von Empfehlungen zur Taktik des Schwangerschaftsmanagements; medizinisch-genetische Vorhersage zukünftiger Nachkommen; Unterstützung bei der Durchführung rechtzeitiger präventiver und therapeutischer Maßnahmen für Neugeborene.

Für eine direkte Beurteilung des Zustands des Fötus ist die effektivste und allgemein verfügbare Methode Ultraschallverfahren(Ultraschall), mit dem die anatomische Entwicklung des Fötus beurteilt werden kann. Wichtig ist, dass angeborene Fehlbildungen in über 90 % der Fälle durch Ultraschall erkannt werden. Derzeit wird Ultraschall dreimal empfohlen - bei 10-14, 19-22 und 32-34 Schwangerschaftswochen. Beim ersten Ultraschall werden das genaue Gestationsalter, die Größe des Fötus und das Vorhandensein grober Fehlbildungen bestimmt. Zu diesem Zeitpunkt kann eine Anenzephalie festgestellt werden - eine grobe Verletzung der Entwicklung des Gehirns, das Fehlen von Gliedmaßen und andere grobe Entwicklungsanomalien. Es wird angenommen, dass fast alle anatomischen Defekte des Fötus nach 19-22 Wochen gebildet werden. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt angeborene Fehlbildungen beim Fötus festgestellt werden, sollte die Schwangere an ein medizinisch-genetisches Zentrum überwiesen werden, wo hochqualifizierte Spezialisten daran arbeiten, angeborene Fehlbildungen beim Fötus zu erkennen und zu identifizieren. Ultraschalldaten in der 32. bis 34. Schwangerschaftswoche sind wichtig für die Taktik des Arbeitsmanagements und geben die Position des Fötus usw. an. In der wissenschaftlichen Literatur konnten wir keine Daten zur teratogenen Wirkung von Ultraschall auf den Fötus finden.

Trotz der hohen Auflösung des Ultraschalls ist diese Diagnosemethode bei den meisten Erbkrankheiten wirkungslos. Daher wird es verwendet angreifend(von lat. Invasion- Penetration) PD, basierend auf der Gewinnung und Analyse des biologischen Materials des Fötus - einer Biopsie der Chorionmembran - der Methode der Chorionbiopsie, Plazenta - Plazentobiopsie, Fruchtwasser - Amniozentese und Blut aus der Nabelschnur des Fötus - Cordozentese. Zu diagnostischen Zwecken wird Chorionbiopsie von der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche, Plazentobiopsie und (oder) Amniozentese durchgeführt - von der 14. bis

20., Kordozentese - ab der 20. Woche. Das Erhalten von fötalem Material ist wie folgt. Unter Ultraschallkontrolle dringt der Operateur mit einer speziellen Nadel, die im Sensor-Fixator befestigt ist, durch die Bauchdecke (transabdominale Methode zur Gewinnung von fötalem Material) in das Chorion, die Plazenta, die Amnionhöhle oder die Nabelvene ein und saugt (aspiriert) eine kleine Menge fötales Material. Die Art des Verfahrens hängt von der Dauer der Schwangerschaft ab. Bei der Chorionplazentobiopsie aspiriert der Operateur 15-20 mg der Zotten der fetalen Stelle oder des Chorions in die Nadel, es werden nicht mehr als 10 ml Fruchtwasser und 1-1,5 ml Blut gewonnen. Dieses Material ist völlig ausreichend, um alle notwendigen zytogenetischen, molekularen, biochemischen und serologischen Untersuchungen durchzuführen. Einige Labors führen einen transzervikalen Zugang durch, um fötales Material zu gewinnen. Im Labor für Pränataldiagnostik erblicher und angeborener Erkrankungen des IAG. VOR. Otta RAMN verwendet die transabdominale Methode. Laborspezialisten glauben, dass diese Methode für eine Frau schonender ist und es in diesem Fall zu deutlich weniger Komplikationen als beim transzervikalen Zugang kommt, nur 0,4 % (Fehlgeburten)

(Baranov V. S., 2006).

Der häufigste Grund für die Geburt von Kindern mit angeborenen Fehlbildungen oder mit Läsionen des Lungen-, Herz-Kreislauf- und anderer Systeme ist das Vorhandensein von intrauterine Infektionen bakterieller und häufiger viraler Herkunft. Laut IAG. VOR. Otta RAMS, die Häufigkeit von genitalen Chlamydien bei schwangeren Frauen beträgt 25%. Das Risiko der Übertragung einer Infektion auf ein Kind beträgt 40-70%. Etwa 6-7 % der Neugeborenen sind mit Chlamydien infiziert. Dies führt zu Schäden an Lunge (Pneumonie), Herz (Myokarditis), Gehirn und Rückenmark (Meningoenzephalitis) usw. Eine sehr schwerwiegende Komplikation der letzteren kann Zerebralparese und (oder) Epilepsie sein. In seltenen Fällen ist die Geburt eines Kindes mit schweren Läsionen des Nervensystems mit Cytomegalovirus- und Toxoplasma-Infektionen verbunden. Ehepartner, die eine Elternschaft planen, müssen daher auf jeden Fall auf das Vorliegen von Genitalinfektionen untersucht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden. Falls während der Schwangerschaft pathogene Infektionen festgestellt werden, ist eine entsprechende Desinfektionstherapie indiziert.

Die größte Bedrohung für die Gesundheit des ungeborenen Kindes ist Röteln. Bei der Übertragung dieser Viruserkrankung im ersten Trimester der Schwangerschaft beträgt das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, 50%. Dies betrifft das Gehör (Taubheit), das Sehvermögen (Grauer Star) und das Herz (angeborener Defekt), die sogenannte Greg-Trias. Obwohl dieses Risiko abnimmt, bleibt es im Falle einer Erkrankung einer Frau in späteren Stadien der Schwangerschaft recht hoch: 25 % im II. und 7-10 % im III. Trimester der Schwangerschaft (Vakharlovsky V.G., 2002). Fast immer gibt es eine Schädigung des Gehirns und eine Verzögerung in der geistigen Entwicklung des Kindes.

Es ist bekannt, dass alle Menschen in Bezug auf zwei Gruppen eingeteilt werden Rhesus-Zugehörigkeit. 86 % sind Rh-positiv: Rh (+), das heißt, sie haben ein Protein im Blut, das Rh-Faktor genannt wird. Die restlichen 14% haben es nicht und sind Rh-negativ - Rh (-). Für den Fall, dass eine Rh-negative Frau einen Rh-positiven Ehemann hat, wird das Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 25-50% auch eine positive Rh-Affiliation haben und es kann zu einem Rh-Konflikt zwischen Fötus und Mutter kommen. Im Blut von Schwangeren mit Rh(-) können spezifische Anti-Rhesus-Antikörper auftreten. Über die Plazenta gelangen sie in das Blut des Fötus und reichern sich dort zum Teil in großen Mengen an. Die Folge dieses Prozesses kann die Zerstörung der roten Blutkörperchen des Fötus und die Bildung einer hämolytischen Krankheit sein. Neugeborene mit hämolytischen Erkrankungen, die durch den Rhesuskonflikt verursacht werden, entwickeln häufig eine schwere Zerebralparese mit epileptischer Erkrankung und einer erheblichen Verzögerung in der geistigen Entwicklung. Zur Vorbeugung von Rh-Konflikten und hämolytischen Erkrankungen beim Fötus wird einer Frau mit einem negativen Rh-Wert nach jedem intrauterinen Eingriff während der ersten Schwangerschaft (medikamentöser Schwangerschaftsabbruch, spontane Fehlgeburt mit anschließender Kürettage, Geburt) die Einführung von Anti-D gezeigt -Immunoglobulin. Dieses Medikament reduziert die Rh-Sensibilisierung einer schwangeren Frau, dh ihre Empfindlichkeit gegenüber dem Rh-Faktor und dementsprechend der Bildung von Rh-Antikörpern. Eine Frau mit Rh (-) sollte unbedingt mit einem Geburtshelfer und Gynäkologen die Probleme besprechen, die Geburt eines Kindes mit angeborenen Fehlbildungen zu verhindern. In seltenen Fällen kommt es auch im AB0-System zu einem Konflikt, der jedoch in deutlich milderer Form verläuft als bei einem Rhesus-Konflikt. Daher sollten werdende Eltern ihre Blutgruppe nach Rh- und ABO-System kennen.

Angeborene Fehlbildungen des Fötus wie Anenzephalie, Hydrozephalus (Wassersucht des Gehirns), Mikrozephalie (kleines Gehirn und Hirnschädel), Spina bifida(offen) usw. vereint durch einen Namen - Neuralrohrdefekte(DZNT). Eine der Ursachen von DZNT ist ein Mangel an Folsäure im Körper einer Frau. Daher fordert die derzeit in vielen Ländern der Welt angenommene Empfehlung, dass Frauen 2-3 Monate vor der erwarteten Schwangerschaft mit der Einnahme von Folsäure in einer Dosis von 400 mcg pro Tag beginnen und die Einnahme bis mindestens 12-14 Wochen der Schwangerschaft fortsetzen. Infolge der Verwendung dieser Säure bei Frauen kommt es zu einem signifikanten Rückgang der Geburt von Kindern mit DNT.

Pränatale Diagnostik chromosomaler Syndrome (PD) kann in jedem Stadium der Schwangerschaft durch Analyse des fetalen Karyotyps durchgeführt werden. Mit dem Alter einer schwangeren Frau steigt das Risiko, ein Kind mit einer Chromosomenpathologie zu bekommen, stark an. Dieses Risiko ist auch bei jungen, physiologisch unreifen Schwangeren im Alter von 16-20 Jahren erhöht. Wenn bei Frauen im Alter von 30 Jahren die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung zu bekommen, im Durchschnitt 1 zu 1000 beträgt, dann steigt dieses Risiko bei 40-Jährigen um fast das Achtfache. In entwickelten Ländern wird die PD allen schwangeren Frauen ab 35 Jahren empfohlen. Manchmal ist der Grund für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenerkrankung mit dem Vorhandensein einer ausgewogenen Chromosomenumlagerung (Translokation) bei einem Elternteil des Patienten verbunden. In diesem Fall besteht bei jeder Schwangerschaft ein hohes Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, das 10 % erreicht, wenn eine balancierte Translokation bei der Mutter vorliegt, und etwa 3 %, wenn eine Chromosomenveränderung beim Vater vorliegt. In solchen Familien wird definitiv empfohlen, eine PD bei fötalen Chromosomenerkrankungen und vor allem beim Down-Syndrom durchzuführen, dessen Häufigkeit 1 pro 700 Neugeborene beträgt.

Bei einem normalen Karyotyp der Eltern beträgt das Wiederholungsrisiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, bei Frauen unter 35 Jahren 1 %, nach 35 Jahren und älter entspricht es dem Bevölkerungsrisiko multipliziert mit zwei. Die meisten Kinder mit Down-Syndrom werden von Frauen im optimalen gebärfähigen Alter geboren. Der Anteil der Frauen ab 35 Jahren, die sich für ein Kind entscheiden, ist relativ gering. Daher haben sich die Bemühungen vieler Spezialisten auf die Entwicklung einfacher und sicherer diagnostischer Tests gerichtet, die es ermöglichen, diejenigen Familien für PD auszuwählen, in denen das Risiko besteht, Kinder mit einer chromosomalen Pathologie zu bekommen

erhöht. Und solche Tests wurden gefunden, obwohl sie alle nicht das Vorhandensein einer Chromosomenpathologie beim Fötus beweisen, sondern Risikogruppen bilden und nur als Indikation für invasive PD dienen können. Es stellte sich heraus, dass Föten mit Down-Syndrom durch einige morphologische Merkmale gekennzeichnet sind (z. B. das Fehlen oder die Hypoplasie des Nasenbeins und die Verdickung des Kragenraums bis zu 2,5 ml und mehr), die nach 11-14 Wochen durch Ultraschall festgestellt werden können der Schwangerschaft.

Darüber hinaus können bei einer ähnlichen fötalen Pathologie quantitative Veränderungen einiger Proteine ​​​​im Blut einer schwangeren Frau beobachtet werden.

Im ersten Trimenon der Schwangerschaft wird der Serumgehalt des Schwangerschafts-assoziierten Proteins A und der freien Untereinheit des Choriongonadotropins untersucht. Bei kombinierten Veränderungen der Ultraschalldaten und der angegebenen Serummarker einer schwangeren Frau wird bei etwa 90 % der Frauen ein Risiko für das Down-Syndrom beim Fötus festgestellt. Alle diese Frauen sind für invasive PD indiziert.

Im zweiten Trimester der Schwangerschaft wird ein biochemisches Screening durchgeführt, um den Gehalt an Alpha-Fetoprein (AFP) und Choriongonadotropin (CG) im Blut schwangerer Frauen für einen Zeitraum von 15-18 Wochen zu bestimmen, um Frauen zu identifizieren, die haben ein erhöhtes Risiko, ein Kind mit chromosomalen Syndromen (Down- und Edwards-Syndrom) zu bekommen, und dasselbe bei DZNT. Es stellte sich heraus, dass bei der Down-Krankheit im Fötus der AFP-Spiegel im Blut einer schwangeren Frau mindestens zweimal niedriger und bei Anenzephalie offen ist Spina bifida, Defekte der vorderen Bauchwand (Omphalozele, Gastroschisis, Hydronephrose usw.), der AFP-Spiegel ist 3-mal oder öfter höher als normal. Es sollte daran erinnert werden, dass das Risiko einer Wiedergeburt eines Kindes mit DNT zwischen 2-5% (nach der Geburt eines kranken Kindes) und 15-20% (nach der Geburt von drei kranken Kindern) liegt. Beachten Sie, dass bei Vorliegen des Edwards-Syndroms beim Fötus der hCG-Spiegel stark reduziert ist. Daher sollten Familienmitglieder, bei denen solche Syndrome beobachtet wurden, einer medizinisch-genetischen Beratung unterzogen werden, und schwangere Frauen sollten sich gründlicheren biochemischen und Ultraschalluntersuchungen unterziehen.

PD von chromosomalen Syndromen kann jederzeit erfolgen. So können durch die Durchführung von Ultraschall und geeigneten biochemischen Screenings schwangerer Frauen (wir wiederholen) bis zu 90 % der Föten mit Down-Syndrom identifiziert werden. Für eine genaue Berechnung des Down-Syndrom-Risikos in Bezug auf die oben genannten Proteine ​​im Blut einer schwangeren Frau,

tary und weit verbreitete spezielle Computerprogramme. In IAG ihnen. VOR. Ott von der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften bei einem Down-Syndrom-Risiko von 0,28 % und darüber wird empfohlen, invasive PD zum Zweck der fetalen Karyotypisierung zu verwenden. Daher sind die folgenden Indikationen für invasive PD von Chromosomenerkrankungen: 1 - das Alter der schwangeren Frau beträgt 35 Jahre und älter; 2 - das Vorhandensein eines Kindes (oder Fötus) mit einer Chromosomenerkrankung während einer früheren Schwangerschaft; 3 - die Anwesenheit eines der Ehepartner oder ihrer Verwandten von Chromosomenumlagerungen; 4 - das Vorhandensein eines Kindes (oder Fötus) mit mehreren angeborenen Fehlbildungen während einer früheren Schwangerschaft (in solchen Fällen treten Chromosomenanomalien in mehr als 13% auf); 5 - das Vorhandensein von Ultraschallmarkern von Chromosomenerkrankungen im Fötus; 6 - das Risiko einer fötalen Chromosomenpathologie, hauptsächlich des Down-Syndroms, gemäß den Ergebnissen einer Studie zu Marker-Serumproteinen im Blut der Mutter; 7 - die Verwendung von pharmakologischen Präparaten mit zytostatischer Wirkung durch eine Frau oder ihren Ehepartner oder Röntgentherapien kurz vor Beginn der Schwangerschaft. Die optimalste Frist für invasive PD ist 9-10 Schwangerschaftswochen, da dies die sanfteste Frist für eine Frau ist, um eine Schwangerschaft zu beenden, wenn beim Fötus eine unheilbare Pathologie festgestellt wird. Beachten Sie, dass die Entscheidung, eine PD durchzuführen und die Schwangerschaft zu beenden, nur bei der schwangeren Frau liegt.

Pränatale Diagnostik monogener Erkrankungen. Viele monogenetische Krankheiten gehören zur Klasse der schweren unheilbaren Krankheiten, und daher ist die Verhinderung der Geburt kranker Kinder mit PD die einzige Methode zu ihrer Vorbeugung. Wenn die Familie bereits einen Patienten mit einer monogenen Pathologie hat, besteht meistens in allen nachfolgenden Schwangerschaften ein hohes Risiko für die Wiedergeburt eines kranken Kindes. Dieses Risiko wird durch die Art der Vererbung der Krankheit bestimmt und von einem Genetiker berechnet. Eine Reihe von Erbkrankheiten entwickeln sich erst im Erwachsenenalter und sogar im 4.-5. Lebensjahrzehnt. In diesen Fällen ist die Frage nach der Notwendigkeit einer PD nicht eindeutig und hängt weitgehend von der Schwere der Pathologie und dem Zeitpunkt ihrer Manifestation ab. Die wichtigste universelle Methode für PD von monogenen Krankheiten ist die molekulargenetische Untersuchung oder DNA-Diagnostik von Mutationen im Fötus. Vor der Durchführung der PD müssen alle Elternteile sowie ein krankes Kind in der Familie (falls vorhanden) zum Zweck der molekularen Identifizierung untersucht werden

Mutationen und Bestimmung der Möglichkeit und Bedingungen für PD. Für die DNA-Diagnostik reicht es aus, von jedem der untersuchten Familienmitglieder 1 bis 5 ml venöses Blut in einem speziellen Röhrchen mit EDTA zu entnehmen. Eine solche Analyse wird am besten vor der Schwangerschaft durchgeführt, um die spezifischen Taktiken der invasiven Parkinson-Erkrankung zu optimieren. Danach kann die Familie eine Schwangerschaft planen. Beachten Sie, dass bei einigen Erbkrankheiten wie Mukoviszidose und Phenylketonurie auf Filterpapier getrocknete Blutflecken als Material zur molekularen Identifizierung von Mutationen bei einem Patienten und seinen Eltern verwendet werden können. Diese Art der Blutentnahme ist im PKU-Teil beschrieben. Derzeit werden in unserem Land mehr als 100 Erbkrankheiten mit molekularen Methoden einer Parkinson-Erkrankung unterzogen. Es ist zu beachten, dass eine Reihe von molekulargenetischen diagnostischen Untersuchungen anhand von Schnittmaterialien durchgeführt werden können. DNA kann aus biologischen Proben isoliert werden, die in Paraffinblöcken oder auf Objektträgern zur histologischen Untersuchung platziert werden.

Mit den Methoden der assistierten Reproduktionstechnologien, Methoden der In-vitro-Fertilisation, ist es jedoch realistisch, die Diagnose von chromosomalen und einer Reihe von monogenen Krankheiten in den Zellen des Embryos auch in der Präimplantationsperiode durchzuführen, d.h. außerhalb des Körpers der Frau.

Es ist schwierig, die Prävention der Geburt von Kindern mit Erbkrankheiten und verschiedenen zu überschätzen Geburtsfehler Die Rolle der medizinisch-genetischen Beratung. Alle Familien, in denen Kinder mit Erbkrankheiten und angeborenen Fehlbildungen vorhanden sind oder waren, sowie Frauen, die aufgrund schwerer fetaler Erkrankungen eine Schwangerschaft abgebrochen haben, sollten sich einer medizinisch-genetischen Beratung unterziehen. Dies gilt nicht nur für chromosomale und monogene Pathologien, sondern auch für Erkrankungen mit unklarer Vererbungsart, die auf einer erblichen Veranlagung beruhen. So zum Beispiel die Häufigkeit der Wiedergeburt eines kranken Kindes mit Kindheit zerebrale Lähmung mit Ausnahme des Geburtstraumas beträgt 2-3%; mit Epilepsie - 3-12%; mit Krämpfen in der Kindheit, die mit dem Tod enden - 10%; mit schwerer undifferenzierter geistiger Behinderung - 2,5-5%; bei Schizophrenie - 10 %, wenn ein Elternteil krank ist, und 40 %, wenn beide Elternteile krank sind; mit affektiv

Psychose - 5-10%. Ein Genetiker findet nicht nur die Ursache der Krankheit heraus, sondern entwickelt auch Taktiken zur Untersuchung von Ehepartnern vor der Schwangerschaft und entwickelt Empfehlungen zur Vorbereitung auf eine Schwangerschaft. Eine wichtige Aufgabe eines Genetikers besteht darin, Empfehlungen für eine bestimmte verheiratete Familie bezüglich der PD der angeblichen Pathologie des Fötus zu entwickeln.

Neugeborenen-Screening auf erbliche und angeborene Krankheiten

Von den vielen Tausend erblichen und angeborenen Stoffwechselerkrankungen sind Phenylketonurie (PKU), Mukoviszidose (CF), Galaktosämie, adrenogenitales Syndrom (AGS) und angeborene Hypothyreose (CH) Pathologien, bei denen eine rechtzeitige Behandlung die Entwicklung der Krankheit verhindern und tiefgreifend sein kann Behinderung. . Je früher mit der Behandlung begonnen wird, desto günstiger ist zudem die Prognose für den Krankheitsverlauf und das Leben eines erkrankten Kindes. Diese Pathologien sind die häufigsten in der Bevölkerung. All dies diente als Grundlage für die Einführung eines Neugeborenen-Screenings auf staatlicher Ebene in vielen Ländern, einschließlich Russland, um Neugeborene mit einem Risiko für diese fünf Pathologien zu identifizieren.

Der Begriff „Screening“ (engl. screenen) bedeutet „Sieben“, „Sortieren“. Als Test wählen sie normalerweise eine ziemlich schnelle und kostengünstige Studie, die für den Massengebrauch geeignet ist.

Gibt es eine Anordnung des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation, die das Screening von Neugeborenen auf PKU und CH regelt? 316 vom 30. Dezember 1993 "Über die Verbesserung des medizinisch-genetischen Dienstes des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation"; auf MV, AGS und Galaktosämie - die Anordnung des Ministeriums für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands? 185 vom 22. März 2006 "Über die Massenuntersuchung von Neugeborenen auf Erbkrankheiten."

Unter diesen nosologischen Formen sind vier mendelsche Krankheiten und ihre klinischen Charakteristika, Genetik, Pathogenese und diagnostischen Methoden werden in Teil 5.1 beschrieben.

VH gehört nicht zu den Erbkrankheiten, sondern tritt bei einem Kind auch in der Zeit seiner intrauterinen Entwicklung aufgrund einer Läsion auf Schilddrüse, insbesondere Schilddrüseninsuffizienz

Schilddrüsenhormon (TSH) usw. Die Hauptursache für Veränderungen der Schilddrüsenfunktion können entzündliche Veränderungen darin, Defekte in den Keimschichten, die Verwendung hoher Dosen von Thyreostatika bei einer schwangeren Frau für Schilddrüsenerkrankungen sein. Bei einem Mangel an Drüsenprodukten werden oxidative Prozesse in allen Stoffwechselarten reduziert, was zu einer signifikanten neuropsychischen und körperlichen Entwicklung des Kindes führt.

Es gibt drei Formen von VH: leicht, mittelschwer und schwer. Letzteres (Myxödem) wird unmittelbar nach der Geburt eines Kindes aufgezeichnet - Schleimödem, Bradykardie, Verstopfung, schweres Gewicht (mehr als 4000 g), Lethargie, Schläfrigkeit unterscheiden ein krankes Kind von seinen Altersgenossen. Ohne Behandlung schreitet die Verzögerung der geistigen und körperlichen Entwicklung fort.

Häufiger manifestiert sich VG, insbesondere beim Stillen, im 4.-6. Lebensmonat. Bis zu diesem Zeitpunkt erhält das Kind schilddrüsenstimulierende Hormone mit der Muttermilch. Im Laufe der Zeit fehlen sie dem Körper, und der Patient registriert schwere somatische und neurologische Symptome von VH - Kinder beginnen, in Größe, Gewicht und geistiger Entwicklung stark zurückzubleiben. Patienten reagieren träge auf die Umwelt, hören auf, ihre Eltern zu erkennen. Die Stimme ist leise, "quakend". Das Wichtigste ist, dass die Verwendung von Schilddrüsenhormonen, insbesondere Thyroxin, die Entwicklung von beeinträchtigenden Symptomen verhindern und den Zustand des Patienten erheblich zum Besseren verändern kann.

Das Vorstehende zweifelt nicht an der Notwendigkeit eines Neugeborenen-Screenings bei Neugeborenen auf CH.

Für das Screening wird eine Blutprobe aus der Ferse des Kindes verwendet. Der Schwellenwert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) für Personen im Alter von 1 bis 7 Tagen beträgt 20 µIU/ml, für Kinder im Alter von 14 Tagen - 5 µIU/ml und darüber. Kinder mit erhöhten TSH-Werten, die während des Neugeborenen-Screenings festgestellt wurden, werden mit einem obligatorischen Bluttest auf TSH-, T-3- (Trijodthyronin) und T-4- (Thyroxin-) Spiegel überwacht.

Für das Neonatal-Screening bei Neugeborenen werden Delfia Neonatal hTSH-Kits (Wallac Oy, Finnland) und TTG-neoscreen (Immunoscreen, Russland) verwendet. Alle Studien werden in den Labors der medizinisch-genetischen Sprechstunden (Zentren) durchgeführt.

Die Blutentnahme bei Neugeborenen erfolgt am 4. Lebenstag (bei Frühgeborenen am 7. Tag) aus der Ferse in Form von Tropfen und auf ein spezielles Filterpapier von Schleicher und Schul aufgetragen.

Beim Screening auf PKU wird eine Untersuchung des Phenylalaninspiegels in Blutproben durchgeführt. Risikokinder werden weiter mit einem Aminosäureanalysator auf Phenylalanin getestet, eine molekulargenetische Untersuchung wird durchgeführt, bei positiven Tests wird eine PKU-Diagnose gestellt und dem Kind wird dringend eine angemessene Ernährung und die notwendige Behandlung verschrieben.

Beim Nachweis von CF wird als Suchtest der Spiegel von neonatalem immunreaktivem Trypsin (IRT) bestimmt, dessen Konzentration in CF höher als normal ist, d.h. mehr als 70 ng / ml beträgt. Darüber hinaus wird die Diagnose bei Risikokindern durch eine wiederholte Untersuchung des ITR-Spiegels, einen positiven Schweißtest auf Chloride und eine DNA-Diagnostik zur Identifizierung der CF-Mutation sicher gestellt. Beachten Sie, dass das Versäumnis, eine Mutation nachzuweisen, kein Grund ist, die Diagnose CF auszuschließen. Der Patient kann eine sehr seltene Mutation haben, die unter den Bedingungen dieses Labors nicht identifiziert werden kann.

Die Risikogruppe von Kindern mit AGS wird durch die Untersuchung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) in einer Blutprobe identifiziert. Der Schwellenwert für die Konzentration dieses Proteins beträgt 30 nmol / l. Ein solcher Indikator und oben wird wiederholt, und es wird auch eine DNA-Diagnostik durchgeführt.

Zum Nachweis einer Galaktosämie wird in einer dem Labor zur Verfügung gestellten Neugeborenen-Blutprobe der Gehalt an Gesamt-Galactose (Galactose und Galactose-1-Phosphat) untersucht. Das Screening-Ergebnis kann als negativ gewertet werden, wenn der Galactose-Wert unter 400 µmol/L (7,2 mg/dL) liegt. Die endgültige Diagnose einer Galaktosämie wird erst nach einer detaillierten Untersuchung der Aktivität einer Reihe von Enzymen, die den normalen Stoffwechsel von Galactose bestimmen, und einer molekulargenetischen Untersuchung gestellt.

Die Wirksamkeit einer rechtzeitigen Behandlung von Patienten mit PKU, CF, AGS, Galaktosämie und VH ist oben beschrieben. Diese Ergebnisse hängen in vielerlei Hinsicht von der Professionalität und verantwortungsbewussten Arbeitseinstellung sowohl des medizinischen und pflegerischen Personals der Entbindungskliniken als auch der Spezialisten der medizinisch-genetischen Zentren (Abteilungen) ab.

INDIKATIONEN FÜR DIE ÜBERWEISUNG ZUR BERATUNG AN EINEN GENETIKER

Wir glauben, dass allen Ehepartnern, unabhängig vom Alter, die planen, ihre Familie zu erweitern, ein Beratungsgespräch mit einem Genetiker gezeigt wird, um die Prognose der Gesundheit zukünftiger Nachkommen zu beurteilen und einen Plan aller erforderlichen Maßnahmen zu erstellen, die dazu beitragen zu einem günstigen Endergebnis - der Geburt eines gesunden Kindes.

Insbesondere ist eine solche Konsultation eines Facharztes für Genetik bei Familienmitgliedern erforderlich, in denen Patienten mit schweren Behinderungen des zentralen Nervensystems, des Bewegungsapparates und anderer Körpersysteme, chromosomalen oder monogenen Erkrankungen, angeborenen Fehlbildungen vorhanden sind oder waren. Gleiches gilt für den Fötus, bei dem verschiedene Defekte festgestellt wurden, die zum Schwangerschaftsabbruch führten. Annahme der Fähigkeit des Kindes Erbkrankheit, d.h. Bei einer genetisch bedingten Störung des Kohlenhydrat-, Fett- oder Wasser-Salz-Stoffwechsels ist die Wahrscheinlichkeit einer Chromosomenerkrankung die Grundlage für die Kontaktaufnahme mit einem Genetiker.

Eine Indikation für eine Beratung durch einen Genetiker ist Unfruchtbarkeit der Ehegatten, zwei oder mehr Fehlgeburten oder ausbleibende Schwangerschaften im ersten Trimenon, da diese Erkrankungen in etwa 2-3 % der Fälle auf genetischen Störungen beruhen, insbesondere der Chromosomenbalance Umordnungen. Die registrierte Trägerschaft von Chromosomenanomalien bei einem der Ehepartner dient auch als Grundlage für ein Beratungsgespräch mit einem Genetiker. Alle Schwangeren ab 35 Jahren sollten beim ersten Arztbesuch wegen Schwangerschaft an das Medizinische Genkabinett (Abteilung, Zentrum) verwiesen werden.

Alle Erbkrankheiten werden üblicherweise in drei große Gruppen eingeteilt: monogen, Krankheiten mit erblicher Veranlagung (multifaktoriell) und chromosomal.

Ursache für die Entstehung monogener Erkrankungen ist die Schädigung des Erbguts auf Ebene des DNA-Moleküls, wodurch nur ein Gen geschädigt wird. Dazu gehören die meisten erblichen Stoffwechselerkrankungen (Phenylketonurie, Galaktosämie, Mukoviszidose, adrenogenitales Syndrom, Glykogenose, Mukopolysaccharidosen etc.) Monogene Erkrankungen werden nach den Mendelschen Gesetzen vererbt und können je nach Art der Vererbung in autosomal-dominant, autosomal unterteilt werden rezessives und X-chromosom.

Krankheiten mit erblicher Veranlagung (multifaktoriell) sind polygen und ihre Manifestation erfordert den Einfluss bestimmter Umweltfaktoren. Häufige Anzeichen multifaktorieller Erkrankungen sind:

Hohe Häufigkeit in der Bevölkerung;

Ausgeprägter klinischer Polymorphismus;

Ähnlichkeit der klinischen Manifestationen beim Probanden und nahen Verwandten;

Altersunterschiede;

Geschlechtsunterschiede;

Verschiedene therapeutische Wirksamkeit;

Inkonsistenz von Vererbungsmustern mit einfachen Mendeleev-Modellen.

Chromosomenerkrankungen können sowohl durch quantitative Anomalien der Chromosomen (genomische Mutationen) als auch durch strukturelle Anomalien der Chromosomen (Chromosomenaberrationen) verursacht werden.

Erbkrankheiten lassen sich nicht mit angeborenen Krankheiten identifizieren, mit denen ein Kind geboren wird und die unmittelbar nach der Geburt oder später im Leben auftreten können. Angeborene Pathologie kann während kritischer Perioden der Embryogenese unter dem Einfluss von teratogenen Umweltfaktoren (physikalisch, chemisch usw.) auftreten und wird nicht vererbt.

Klassifikation von Erbkrankheiten.

Chromosomenerkrankungen.

Klinisch manifestieren sich fast alle Chromosomenerkrankungen:

intellektuelle Entwicklungsstörung,

Mehrere Geburtsfehler.

Diese Störungen sind in der Regel schwerwiegend und beziehen sich auf die körperliche, geistige und sexuelle Entwicklung.

Syndrome mit numerischen Anomalien der Geschlechtschromosomen.

Shereshevsky-Turner-Syndrom.

Die Grundlage für die Entwicklung dieser Krankheit ist eine Verletzung der Divergenz der Geschlechtschromosomen. Typische klinische Manifestationen sind mit dem 45X0-Karyotyp verbunden. Bei diesem Syndrom sind verschiedene Varianten des Mosaizismus möglich (45X0 / 46XY; 45X0 / 47XXX). Für reifgeborene Neugeborene ist eine geringe Länge charakteristisch (42-48 cm) und Körpergewicht 2800-2500 G und weniger), d.h. Die Verzögerung der körperlichen Entwicklung ist intrauteriner Natur, es gibt Lymphödeme an Füßen, Beinen, Händen, geringer Haarwuchs am Hals. Charakteristisch bei der Geburt sind Hautfalten an den Seiten eines verkürzten Halses (Pterygium-Syndrom), andere Fehlbildungen der somatischen Entwicklung, insbesondere des osteoartikulären und kardiovaskulären Systems, das sogenannte Sphinxgesicht, Lymphostase. Der Verlauf der postnatalen Periode ist gekennzeichnet durch allgemeine Angstzustände bei Neugeborenen, eine Verletzung des Saugreflexes, Aufstoßen mit Springbrunnen und Erbrechen. In einem frühen Alter wird bei einigen Patienten eine Verzögerung der statischen Entwicklung und Sprachentwicklung festgestellt, was auf eine Pathologie der Embryogenese des Nervensystems hinweist. Etwa 15-20 % der Patienten mit beobachteter Entwicklungsverzögerung in der Pubertät.

Das häufigste somatische Syndrom ist Kleinwuchs. Das Wachstum der Patienten überschreitet in der Regel 135-145 nicht cm. Das Körpergewicht ist oft zu hoch. Somatische Symptome bei Patienten, in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit des Auftretens: Kleinwuchs, allgemeine Dysplastizität, tonnenförmiger Brustkorb, Halsverkürzung, geringer Haarwuchs am Hals, hoher, „gotischer“ Gaumen, Pterygoidhautfalten im Nacken, Deformität der Ohrmuscheln, Verkürzung des 4. bis 5. Fingers an den Händen, Deformation der Nägel, übermäßige Streckung der Ellbogengelenke, multiple Altersflecken, Vitiligo, Herz- und große Gefäßdefekte, arterielle Hypertonie.

Auf Röntgenaufnahmen der Hände und Füße gibt es Aplasie der Phalangen, Hypoplasie der Mittelhand- und Mittelfußknochen, Deformität der Knochen des Handgelenks, auf Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule und der Brust - Synostose der Wirbel und Rippen und hypertrophe Osteoporose . Die Skelettdifferenzierung bleibt mäßig hinter den Altersnormen zurück, schreitet jedoch bis zur Pubertät voran und entspricht normalerweise dem tatsächlichen Alter.

Die sexuelle Unterentwicklung ist eigenartig. Häufige Anzeichen dafür sind Gerodermie und hodensackartiges Aussehen der großen Schamlippen, hoher Damm, Unterentwicklung der kleinen Schamlippen, Jungfernhäutchen und Klitoris, trichterförmiger Eingang zur Vagina. Gleichzeitig weisen einige Patienten Anzeichen einer Vermännlichung in Form einer Klitorishypertrophie auf, die oft mit männlicher Körperbehaarung einhergeht. Die Brustdrüsen bei Patienten sind unentwickelt, die Brustwarzen sind niedrig, weit auseinander, blass und eingezogen. Sich entwickelnde Milchdrüsen haben eine überwiegend fettige Struktur und eine unregelmäßige Form. Sekundärer Haarwuchs tritt spontan auf und ist selten. Es gibt keine Periode, die Patientinnen sind unfruchtbar.

Die Lebensprognose ist günstig, mit Ausnahme von Patienten mit schweren angeborenen Fehlbildungen des Herzens und großer Gefäße usw.

KLINEFELTER-SYNDROM .

Dies ist eine genetische Erkrankung, die durch das Vorhandensein eines zusätzlichen weiblichen Geschlechtschromosoms X (eines oder mehrere) im männlichen XY-Karyotyp gekennzeichnet ist und sich hauptsächlich durch endokrine Störungen vom Typ des primären männlichen Hypogonadismus (Unzulänglichkeit bei der Bildung von Sexualhormonen direkt in die männlichen Keimdrüsen - Hoden). Ein Merkmal des Klinefelter-Syndroms ist das obligatorische Vorhandensein eines männlichen Y-Chromosoms, daher sind die Patienten trotz der zusätzlichen X-Chromosomen immer männlich. Das häufigste klassische Klinefelter-Syndrom: 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. Darüber hinaus umfasst das Klinefelter-Syndrom auch männliche Karyotypen, zu denen neben zusätzlichen X-Chromosomen ein zusätzliches Y-Chromosom - 48XXYU - gehört. Und schließlich gibt es unter Patienten mit Klinefelter-Syndrom Personen mit einem Mosaik-Karyotyp 46XY / 47XXY (einige Zellen haben einen normalen Chromosomensatz). Im Gegensatz zu den meisten Krankheiten, die mit einer Verletzung der Chromosomenzahl einhergehen, ist die intrauterine Entwicklung von Kindern mit Klinefelter-Syndrom normal, es besteht keine Tendenz zum vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch. Daher ist es im Säuglings- und Kleinkindalter unmöglich, eine Pathologie zu vermuten. Darüber hinaus treten die klinischen Zeichen des klassischen Klinefelter-Syndroms in der Regel erst im Jugendalter auf. Es gibt jedoch Symptome, die das Vorliegen eines Klinefelter-Syndroms in der präpubertären Zeit vermuten lassen. Jungen mit dieser Pathologie zeichnen sich durch ein hohes Wachstum aus, wobei der deutlichste Anstieg im Zeitraum von 5 bis 8 Jahren auftritt. Auch Disproportionen in der Körperstruktur fallen auf: lange Gliedmaßen und eine hohe Taille. Nicht selten haben solche Jungen erhebliche Lernschwierigkeiten, insbesondere eine Verletzung der Wahrnehmung von Unterrichtsmaterial nach Gehör. Darüber hinaus kommt es bei einigen Patienten mit Klinefelter-Syndrom zu einer gewissen Verzögerung in der Sprachentwicklung. Patienten fällt es oft schwer, ihre Gedanken auch in einem reiferen Alter auszudrücken. Die erste Manifestation des Klinefelter-Syndroms im Jugendalter ist die Gynäkomastie, die in dieser Pathologie die Form einer bilateralen symmetrischen schmerzlosen Vergrößerung der Brustdrüsen hat. Dieses Symptom wird jedoch oft übersehen, da diese Art der Gynäkomastie häufig bei vollkommen gesunden Jugendlichen beobachtet wird. Normalerweise dauert die Gynäkomastie im Teenageralter jedoch nicht länger als zwei Jahre und verschwindet spurlos, während bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom keine umgekehrte Rückbildung der Brustdrüsen auftritt. Die äußeren Symptome des Hypogonadismus sind bemerkenswert: spärliche Gesichtsbehaarung oder deren vollständiges Fehlen, Schamhaarwuchs vom weiblichen Typ (bei Frauen ist der Haaransatz gerade und bei Männern - in Form einer Raute, ragt zum Nabel heraus), Haare an die Brust und andere Körperteile fehlen. Aufgrund von Atrophie sind die Hoden verkleinert, viele Patienten haben ein Symptom von "kleinen und harten Hoden". Da sich in der Regel in der postpubertären Phase eine vollständige Degeneration der Keimdrüsen entwickelt, ist bei 60 % der Patienten die Größe der männlichen Geschlechtsorgane mit Ausnahme der Hoden altersgerecht. In der Regel klagen Patienten ab dem 25. Lebensjahr über eine nachlassende Libido und ein Nachlassen der Potenz. Das beständigste Zeichen der Pathologie ist absolute Unfruchtbarkeit als Folge einer Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat). TRISOMIA-SYNDROM.

Ein Zustand, bei dem ein Mädchen drei X-Chromosomen hat, wird als Trisomie-X-Syndrom bezeichnet. Im Durchschnitt tritt sie bei einem von tausend scheinbar gesunden Mädchen im ersten Lebensjahr auf. Mädchen mit drei X-Chromosomen sind tendenziell weniger intelligent als ihre normalen Geschwister. Manchmal verursacht das Syndrom Unfruchtbarkeit, obwohl einige Frauen mit Trisomie-X-Syndrom Kinder gebären können, die einen normalen Chromosomensatz haben und körperlich gesund sind.

Seltene Fälle des Vorhandenseins von 4 oder sogar 5 X-Chromosomen bei Kindern im ersten Lebensjahr wurden berichtet. Die Wahrscheinlichkeit einer geistigen Behinderung und körperlicher Anomalien steigt mit einer Zunahme der Anzahl zusätzlicher X-Chromosomen, insbesondere wenn 4 oder mehr davon vorhanden sind.

Das Trisomie-X-Syndrom kann sich in keiner Weise manifestieren, in diesem Fall sind sich die Frauen der Pathologie nicht einmal bewusst. In anderen Fällen entwickelt sich:

Mentale Behinderung.

Verletzung des Menstruationszyklus oder Ausbleiben der Menstruation.

Wachstumsverzögerung.

Knochendeformitäten.

Verringerung der Größe des Kopfes.

Falsches Wachstum der Zähne.

Unfruchtbarkeit.

Anomalien in der Anzahl der Autosomen.

Down-Syndrom, benannt nach Dr. John Langdon Down, ist eine genetische Störung, die zu geistiger Behinderung führt. Das Down-Syndrom ist mit einer genetischen Störung mit einem zusätzlichen Chromosom verbunden. Normalerweise hat eine Person 46 Chromosomen, aber ein Kind mit Down-Syndrom hat 47. Dies führt zu einer Verletzung der körperlichen und geistigen Entwicklung des Kindes.

Es gibt drei Arten von Down-Syndrom:

Bei 95 % der Patienten mit Down-Syndrom wird eine Standard-Trisomie auf Chromosom 21 beobachtet. Warum es zu dieser Störung kommt, ist noch nicht genau bekannt. Es kann jedem Neugeborenen passieren.

Bei etwa einer von 100 Personen ist das Down-Syndrom Typ 2 eine genetische Störung, die von einem der Elternteile vererbt wird und als Translokation bezeichnet wird.

Der dritte Typ heißt Mosaik-Down-Syndrom und ist ebenfalls recht selten.

In den meisten Fällen ist die Ursache das Vorhandensein eines zusätzlichen Chromosoms 47.

Symptome

In der Regel wird das Down-Syndrom bei der Geburt diagnostiziert: - ein flaches Gesicht mit einem schrägen mongolischen Augenschnitt, einem breiten Nasenrücken, einer kleinen Nase, einer großen Zunge und einem oft geöffneten Mund;

Kurzer Hals, unregelmäßig geformte Ohren, weiße Flecken auf der Iris;

Eine Querfalte auf der Handfläche;

Unzureichender Muskeltonus; die Brust ist deformiert;

Die geistige Entwicklung bleibt gewöhnlich zurück, es ist die Entwicklung der Idiotie möglich.

Die Lebenserwartung von Patienten mit Down-Syndrom ist begrenzt. Mit der Normalisierung der endokrinen Funktionen und der Korrektur von Fehlbildungen kann die Lebenserwartung jedoch verlängert werden.

Syndrom "Katzenschrei"

Selten Erbkrankheit verbunden mit fehlendem Teil 5 Chromosomen. Betroffene Kinder mit dieser Krankheit (meistens, aber nicht alle) zeigen Weinen, das dem Schrei einer Katze ähnelt. Die Krankheit wurde erstmals 1963 von Jérôme Lejeune beschrieben. Die Inzidenz des Syndroms beträgt 1 Kind pro 50.000 Geburten, tritt in allen ethnischen Gruppen auf und Frauen sind häufiger davon betroffen, das Verhältnis von Männern und Frauen beträgt 4:3.

Anzeichen und Symptome: charakteristisch Schrei los aufgrund von Problemen mit dem Kehlkopf, den Stimmbändern und dem Nervensystem. Etwa 1/3 der Kinder verlieren diese besondere Eigenschaft vor dem 2. Lebensjahr.

T typische Anzeichen der Krankheit kann als Hypotonie bezeichnet werden, Mikrozephalie, Entwicklungsverzögerung, rundes Gesicht mit vollen Wangen, Hypertelorismus, Epikanthus, hängende Lidspalten, Strabismus, flacher Nasenrücken, hängende Mundwinkel, Mikrognathie, tief angesetzte Ohren, kurze Finger, 4-Finger-Handflächenfalte und Herzerkrankungen (z. , Ventrikelseptumdefekt (ventrikuloseptaler Defekt), Vorhofseptumdefekt (atrioseptaler Defekt), offener Ductus arteriosus, Fallot-Tetrade). Menschen mit Schreikatzen-Syndrom haben normalerweise keine Probleme mit dem Fortpflanzungssystem und der Fortpflanzung (Geburt).

andere Symptome die auf Erkrankungen mit felinem Schreisyndrom hindeuten sind:

Essstörungen aufgrund von Schluck- und Saugbeschwerden;

Niedriges Geburtsgewicht des Kindes und niedrige Entwicklungsgeschwindigkeiten (hauptsächlich körperlich);

Signifikante Verzögerung in der Entwicklung von kognitiven, Sprach- und Bewegungsfunktionen;

Verhaltensprobleme wie: Hyperaktivität, Aggression, Wutanfälle und sich wiederholende Bewegungen werden ständig wiederholt;

Atypische Gesichtszüge, die mit der Zeit verschwinden oder sich verstärken können;

Übermäßiger, unkontrollierter Speichelfluss.

GENKRANKHEITEN.

Genetische Krankheiten sind eine große Gruppe von Krankheiten, die auf DNA-Schäden auf Genebene zurückzuführen sind.

Monogene Formen von Genkrankheiten werden nach den Gesetzen von G. Mendel vererbt. Je nach Art der Vererbung werden sie in autosomal-dominante, autosomal-rezessive und mit X- oder Y-Chromosomen verknüpft unterteilt.

Die meisten Genpathologien werden durch Mutationen in Strukturgenen verursacht, die ihre Funktion durch die Synthese von Polypeptiden - Proteinen - erfüllen. Jede Mutation eines Gens führt zu einer Veränderung der Struktur oder Menge des Proteins.

Als Folge einer Genmutation auf molekularer Ebene sind folgende Optionen möglich:

1) abnormale Proteinsynthese;

2) Produktion einer überschüssigen Menge des Genprodukts;

3) Mangel an Produktion des Primärprodukts;

4) Produktion einer reduzierten Menge eines normalen Primärprodukts.

Die Pathogenese von Genkrankheiten endet nicht auf molekularer Ebene in den primären Verbindungen, sondern setzt sich auf zellulärer Ebene fort. Angriffspunkt der Wirkung des mutierten Gens können bei verschiedenen Erkrankungen sowohl einzelne Zellstrukturen (Lysosomen, Membranen, Mitochondrien, Peroxisomen) als auch menschliche Organe sein. Die klinischen Manifestationen von Genkrankheiten, der Schweregrad und die Geschwindigkeit ihrer Entwicklung hängen von den Merkmalen des Genotyps des Organismus (Modifikatorgene, Gendosis, Dauer des mutierten Gens, Homo- und Heterozygotie usw.), dem Alter des Patienten, Umweltbedingungen (Ernährung, Kühlung, Stress, Müdigkeit) und andere Faktoren.

Ein Merkmal von Gen- (sowie überhaupt allen erblichen) Krankheiten ist ihre Heterogenität. Dies bedeutet, dass die gleiche phänotypische Manifestation einer Krankheit auf Mutationen in verschiedenen Genen oder auf verschiedene Mutationen innerhalb desselben Gens zurückzuführen sein kann. Erstmals wurde die Heterogenität von Erbkrankheiten von S.N. Davidenkov im Jahr 1934

Zu den genetischen Erkrankungen des Menschen zählen zahlreiche Stoffwechselerkrankungen. Sie können mit einem gestörten Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Lipiden, Steroiden, Purinen und Pyrimidinen, Bilirubin, Metallen usw. einhergehen. Es gibt noch keine einheitliche Klassifikation erblicher Stoffwechselerkrankungen. Die wissenschaftliche Gruppe der WHO schlug die folgende Klassifizierung vor:

1) Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels (Phenylketonurie, Alkaptonurie usw.);

2) erbliche Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Galagosämie, Glykogenkrankheit usw.);

3) Krankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen (Niemann-Pick-Krankheit, Gaucher-Krankheit usw.);

4) erbliche Störungen des Steroidstoffwechsels;

5) Erbkrankheiten des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels (Gicht, Lesch-Nayan-Syndrom usw.);

6) Erkrankungen des Bindegewebsstoffwechsels (Marfan-Krankheit, Mucopolysaccharide usw.);

7) Erbkrankheiten von Häma und Porphyrin (Hämoglobinopathien usw.);

8) Krankheiten im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen in Erythrozyten (hämolytische Anämie usw.);

9) erbliche Störungen des Bilirubinstoffwechsels;

10) Erbkrankheiten des Metallstoffwechsels (Konovalov-Wilson-Krankheit usw.);

11) erbliche Syndrome der Malabsorption im Verdauungstrakt (zystische Fibrose, Laktoseintoleranz usw.).

Betrachten Sie die derzeit häufigsten und genetisch am besten untersuchten Genkrankheiten.

Genetische Erkrankungen des Aminosäurestoffwechsels

Phenylketonurie (PKU) wurde 1934 von A. Fehling erstmals beschrieben. Bei Patienten ist die Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin durch einen starken Abfall der Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase gestört. Dadurch steigt der Gehalt an Phenylalanin im Blut und Urin der Patienten deutlich an. Außerdem wird Phenylalanin in Phenylbrenztraubensäure umgewandelt, die ein neurotropes Gift ist und die Bildung der Myelinscheide um die Axone des Zentralnervensystems stört.

Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Es sind mehrere Formen der Phenylketonurie bekannt, die sich in der Schwere des Krankheitsverlaufs unterscheiden. Dies ist auf das Vorhandensein von 4 Allelen des Gens und deren Kombinationen zurückzuführen.

Ein Kind mit Phenylketonurie wird gesund geboren, aber in den ersten Wochen, aufgrund der Aufnahme von Phenylalanin im Körper mit Muttermilch, Übererregbarkeit, Krampfsyndrom, Entwicklung einer Neigung zu Dermatitis, Urin und Schweiß von Patienten haben einen charakteristischen "Maus" -Geruch , aber die Hauptsymptome der PKU sind Krampfanfälle und Oligophrenie.

Die meisten Patienten sind Blondinen mit heller Haut und blauen Augen, was durch eine unzureichende Synthese des Melaninpigments bestimmt wird. Die Diagnose der Krankheit wird auf der Grundlage klinischer Daten und der Ergebnisse einer biochemischen Analyse von Urin (für Phenylbrenztraubensäure) und Blut (für Phenylalanin) gestellt. Dazu werden einige Tropfen Blut auf Filterpapier chromatographiert und der Gehalt an Phenylalanin bestimmt. Manchmal wird ein Felling-Test verwendet - 10 Tropfen einer 5% igen Lösung aus Eisentrichlorid und Essigsäure werden zu 2,5 ml frischem Urin des Kindes gegeben. Das Auftreten einer blaugrünen Farbe weist auf das Vorhandensein der Krankheit hin.

Die Methode zur Behandlung von Phenylketonurie ist derzeit gut entwickelt. Es besteht darin, dem Patienten eine Diät (Gemüse, Obst, Marmelade, Honig) und speziell verarbeitete Proteinhydrolysate mit niedrigem Phenylalaningehalt (Lofelac, Ketonil, Minafen usw.) zu verschreiben. Derzeit wurden Methoden der vorgeburtlichen Diagnose entwickelt. Eine frühzeitige Diagnose und vorbeugende Behandlung verhindern die Entwicklung der Krankheit.

Albinismus (okulokutan) 1959 beschrieben. Die Krankheit ist auf das Fehlen des Enzyms Tyrosinase zurückzuführen. Es ist durch Verfärbung der Haut, der Haare und der Augen gekennzeichnet, unabhängig von Rasse und Alter. Die Haut der Patienten ist rosarot, sonnen sich überhaupt nicht. Hat eine Prädisposition für bösartige Neubildungen. Das Haar ist weiß oder gelblich. Die Iris ist graublau, kann aber aufgrund der Lichtreflexion des Fundus auch rosa sein. Die Patienten sind durch schwere Photophobie gekennzeichnet, ihr Sehvermögen ist reduziert und verbessert sich nicht mit dem Alter.

Genkrankheiten, die mit einem gestörten Kohlenhydratstoffwechsel einhergehen

Es ist bekannt, dass Kohlenhydrate Teil einer Reihe biologisch aktiver Substanzen sind - Hormone, Enzyme, Mucopolysaccharide, die Energie- und Strukturfunktionen erfüllen. Als Folge einer Verletzung des Kohlenhydratstoffwechsels entwickeln sich Glykogenerkrankungen, Galaktosämie usw.

Glykogenkrankheit verbunden mit einer Verletzung der Synthese und Zersetzung von Glykogen - tierische Stärke. Glykogen wird beim Fasten aus Glukose gebildet; Normalerweise wandelt es sich wieder in Glukose um und wird vom Körper aufgenommen. Wenn diese Prozesse verletzt werden, entwickelt eine Person schwere Krankheiten - verschiedene Arten von Glykogenosen. Dazu gehören Morbus Gierke, Morbus Pompe usw.

Glykogenose (Typ I - Gierke-Krankheit) . Patienten in der Leber, den Nieren und der Darmschleimhaut reichern eine große Menge an Glykogen an. Seine Umwandlung in Glukose findet nicht statt, weil. es gibt kein Enzym Gluco-6-Phosphatase, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Infolgedessen entwickelt der Patient eine Hypoglykämie, Glykogen sammelt sich in Leber, Nieren und Darmschleimhaut an. Morbus Gierke wird autosomal-rezessiv vererbt.

Unmittelbar nach der Geburt sind die Hauptsymptome der Krankheit glykogemische Anfälle und Hepatomegalie (Lebervergrößerung). Ab dem 1. Lebensjahr wird eine Wachstumsverzögerung festgestellt. Das Aussehen des Patienten ist charakteristisch: ein großer Kopf, ein "Puppengesicht", ein kurzer Hals, ein hervorstehender Bauch. Darüber hinaus werden Nasenbluten, verzögerte körperliche und sexuelle Entwicklung und Muskelhypotonie festgestellt. Intelligenz ist normal. Der Harnsäurespiegel im Blut steigt an, sodass sich mit zunehmendem Alter Gicht entwickeln kann.

Als Behandlung wird eine Diättherapie eingesetzt: häufige Mahlzeiten, hoher Kohlenhydratgehalt und Einschränkung der Fette in der Ernährung.

Glykogenose (Typ II - Morbus Pompe) verläuft in strenger Form. Glykogen reichert sich sowohl in der Leber als auch in Skelettmuskeln, Myokard, Lungen, Milz, Nebennieren, Gefäßwänden und Neuronen an.

Nach 1-2 Monaten entwickeln Neugeborene Muskelschwäche, einen Mangel an 1,4-Glucosidase in Leber und Muskeln. Im gleichen Zeitraum treten Kardiomegalie (Herzvergrößerung) und Makroglossie (anormale Vergrößerung der Zunge) auf. Oft entwickeln Patienten aufgrund der Ansammlung von Sekreten in den Atemwegen eine schwere Form der Lungenentzündung. Kinder sterben im ersten Lebensjahr.

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen befindet sich auf dem langen Arm des 17. Chromosoms. Die Diagnose der Krankheit ist bereits vor der Geburt des Kindes möglich. Dazu wird die Aktivität des Enzyms 1,4-Glucosidase im Fruchtwasser und seinen Zellen bestimmt.

Es sind auch andere Typen der Glykogenose (III-VII) bekannt, die im Allgemeinen das Krankheitsbild des ersten Typs wiederholen. Für ihre Diagnose sind spezielle biochemische Studien erforderlich.

Galaktosämie. Bei dieser Krankheit sammelt sich Galactose im Blut des Patienten an, was zu Schäden an vielen Organen führt: Leber, Nervensystem, Augen usw. Krankheitssymptome treten bei Neugeborenen nach der Einnahme von Milch auf, da Galactose ein wesentlicher Bestandteil von Laktose ist Milch Zucker. Die Hydrolyse von Lactose erzeugt Glucose und Galactose. Letzteres ist für die Myelinisierung von Nervenfasern notwendig. Bei einem Überschuss an Galactose im Körper wird diese normalerweise mit Hilfe des Enzyms Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase in Glucose umgewandelt. Mit einer Abnahme der Aktivität dieses Enzyms sammelt sich Galactose-1-Phosphat an, das für Leber, Gehirn und Augenlinse toxisch ist.

Die Krankheit äußert sich ab den ersten Lebenstagen durch Verdauungsstörungen, Intoxikation (Durchfall, Erbrechen, Dehydration). Bei Patienten vergrößert sich die Leber, Leberversagen und Gelbsucht entwickeln sich. Ein grauer Star (Trübung der Augenlinse), geistige Behinderung wird festgestellt. Bei der Autopsie wird bei Kindern, die im ersten Lebensjahr gestorben sind, eine Leberzirrhose festgestellt.

Die genauesten Methoden zur Diagnose von Galaktosämie sind die Bestimmung der Aktivität des Enzyms Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase in Erythrozyten sowie von Galactose in Blut und Urin, wo ihre Konzentration erhöht ist. Durch den Verzicht auf Milch (eine Galactosequelle) aus der Nahrung und eine frühzeitige Ernährung können sich kranke Kinder normal entwickeln.

Der Erbgang der Galaktosämie ist autosomal-rezessiv. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des 9. Chromosoms.

Genkrankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen

Zu den Lipiden gehören Cholesterin (Cholesterin), Triglyceride, Cholesterinester, Phospholipide, Sphingolipide usw.

Erbliche Fettstoffwechselerkrankungen (Lipidosen) werden in zwei Haupttypen unterteilt: 1) intrazellulär, bei denen sich Lipide in den Zellen verschiedener Gewebe anreichern, und 2) Erkrankungen mit gestörtem Stoffwechsel von im Blut enthaltenen Lipoproteinen.

Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit und Amaurotische Idiotie (Tay-Sachs-Krankheit) gehören zu den am besten untersuchten erblichen Erkrankungen des Fettstoffwechsels des ersten Typs.

Niemann-Pick-Krankheit aufgrund einer Abnahme der Aktivität des Enzyms Sphingomyelinase. Als Ergebnis sammelt sich Sphingomyelin in den Zellen der Leber, der Milz, des Gehirns und des retikuloendothelialen Systems an. Durch die Degeneration von Nervenzellen wird die Aktivität des Nervensystems gestört.

Es gibt mehrere Krankheitsformen, die sich klinisch unterscheiden (Zeitpunkt des Auftretens, Verlauf und Schwere der neurologischen Manifestationen). Es gibt jedoch gemeinsame Symptome für alle Formen.

Die Krankheit manifestiert sich oft in einem frühen Alter. Das Kind hat vergrößerte Lymphknoten, die Größe von Bauch, Leber und Milz; Erbrechen, Nahrungsverweigerung, Muskelschwäche, Hörverlust und Sehverlust werden festgestellt. Bei 20-30% der Kinder findet sich ein kirschfarbener Fleck auf der Netzhaut des Auges (das „Kirschkern“-Symptom). Die Niederlage des Nervensystems führt zu einer Verzögerung der neuropsychischen Entwicklung, Taubheit, Blindheit. Die Resistenz gegen Infektionskrankheiten ist stark reduziert. Kinder sterben früh.

Die Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Sphingomyelinase-Gen ist auf Chromosom 11 kartiert.

Die Diagnose der Niemann-Pick-Krankheit basiert auf dem Nachweis erhöhter Sphingomyelinspiegel im Blutplasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit. Im peripheren Blut werden große, körnige, schaumige Pick-Zellen nachgewiesen. Die Behandlung ist symptomatisch.

Amavrotische Idiotie (Tay-Sachs-Krankheit) bezieht sich auch auf Krankheiten, die mit einem gestörten Fettstoffwechsel einhergehen. Es ist durch die Ablagerung von Gangliosidlipid in den Zellen des Gehirns, der Leber, der Milz und anderer Organe gekennzeichnet. Der Grund ist eine Abnahme der Aktivität des Enzyms Hexosaminidase A im Körper. Dadurch werden die Axone von Nervenzellen zerstört.

Die Krankheit manifestiert sich in den ersten Lebensmonaten. Das Kind wird lethargisch, inaktiv, anderen gegenüber gleichgültig. Die Verzögerung der geistigen Entwicklung führt zu einem Rückgang der Intelligenz bis zum Grad der Idiotie. Es gibt Muskelhypotonie, Krämpfe, ein charakteristisches Symptom von "Kirschkern" auf der Netzhaut. Am Ende des ersten Lebensjahres kommt die Erblindung. Der Grund ist eine Atrophie der Sehnerven. Später entwickelt sich eine vollständige Immobilität. Der Tod tritt im Alter von 3-4 Jahren ein.

Die Art der Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Gen befindet sich auf dem langen Arm des 15. Chromosoms.

Gesichter mit großen Lippen und Zunge, Nabel- und Leistenbrüche, Herzfehler, beeinträchtigte geistige Entwicklung, die hinter der Norm zurückbleibt.

Die Art der Vererbung der Krankheit ist autosomal-rezessiv. Das Gen ist auf dem kurzen Arm des 4-k-Chromosoms abgebildet.

Insgesamt werden 8 Haupttypen von Mucopolysaccharidosen unterschieden, abhängig von der Abnahme der Aktivität verschiedener Enzyme und den Merkmalen der klinischen Symptome. Zur Bestimmung der Art der Erkrankung werden die biochemischen Parameter von sauren Glykosaminoglukanen im Blut und Urin von Patienten untersucht.

Behandlung: Diättherapie, Physiotherapie (Elektrophorese, Magnetfeldtherapie, Massage, Physiotherapie usw.), hormonelle und kardiovaskuläre Mittel.

Genkrankheiten des Purinstoffwechsels

Gicht (gr. podagra, wörtlich - eine Fußfalle, von pús, Genitiv podós - Fuß und ágra - Fang, Jagd) ist eine Krankheit heterogenen Ursprungs, die durch die Ablagerung von Uratkristallen in Form von Natriummonourat oder Harnsäure in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist der Körper. Das Auftreten beruht auf der Ansammlung von Harnsäure und einer Abnahme ihrer Ausscheidung durch die Nieren, was zu einer Erhöhung der Konzentration der letzteren im Blut führt (Hyperurikämie). Klinisch manifestiert sich Gicht durch rezidivierende akute Arthritis und die Bildung von Gichtknoten - Tophi. Häufiger tritt die Krankheit bei Männern auf, aber in letzter Zeit hat die Prävalenz der Krankheit bei Frauen zugenommen, mit zunehmendem Alter nimmt die Prävalenz von Gicht zu. Zur Behandlung werden Medikamente verwendet, die den pathogenetischen Mechanismus der Krankheit beeinflussen, sowie Medikamente zur symptomatischen Behandlung.

Genstörungen in der Biosynthese von Schilddrüsenhormonen.

Hypothyreose. Diese Krankheit wird durch eine Abnahme der Schilddrüsenfunktion verursacht. Es kann sich als Folge einer Schädigung der Schilddrüse entwickeln - primäre Hypothyreose, Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Region, die die Schilddrüsenfunktion reguliert - sekundäre Hypothyreose. Hypothyreose kann entweder angeboren oder erworben sein.

Primäre angeborene Hypothyreose tritt bei Fehlen oder Unterentwicklung der Schilddrüse als Folge einer intrauterinen Fehlbildung oder aufgrund eines genetischen Defekts in der Synthese von Schilddrüsenhormonen auf.

Angeborene Hypothyreose nach der Geburt manifestiert sich durch: verlängerte Gelbsucht von Neugeborenen, Verstopfung, schlechtes Saugen, verminderte motorische Aktivität. In Zukunft kommt es zu einer erheblichen Wachstumsverzögerung, beeinträchtigter Sprachentwicklung, Hörverlust, geistiger Behinderung (Kretinismus).

Die Manifestationen einer Hypothyreose sind vielfältig, einzelne Symptome sind unspezifisch:

Fettleibigkeit, Abnahme der Körpertemperatur, Frösteln - ein ständiges Kältegefühl aufgrund einer Verlangsamung des Stoffwechsels, Gelbfärbung der Haut, Hypercholesterinämie, frühe Atherosklerose; - myxödematöses Ödem: Schwellung um die Augen, Zahnabdrücke auf der Zunge, Schwierigkeiten bei der Nasenatmung und Hörverlust (Schwellung der Schleimhäute der Nase und des Gehörgangs), Heiserkeit der Stimme; - Schläfrigkeit, Verlangsamung mentaler Prozesse (Denken, Sprechen, emotionale Reaktionen), Gedächtnisverlust, Polyneuropathie; - Kurzatmigkeit, insbesondere beim Gehen, plötzliche Bewegungen, Schmerzen in der Herzgegend und hinter dem Brustbein, Myxödem des Herzens (verringerte Herzfrequenz, vergrößerte Herzgröße), Herzinsuffizienz, Hypotonie; - Neigung zu Verstopfung, Übelkeit, Blähungen, Lebervergrößerung, Gallendyskinesie, Cholelithiasis; - Anämie; - Trockenheit, Brüchigkeit und Haarausfall, brüchige Nägel mit Quer- und Längsrillen; - Menstruationsunregelmäßigkeiten bei Frauen.

Genetische Erkrankungen des Bindegewebsstoffwechsels (Morbus Marfan, Mukopolysaccharidosen etc.)

Marfan-Syndrom ist ein Beispiel für eine autosomal-dominante Störung , die sich durch hohe Penetranz und unterschiedliche Expressivität auszeichnet. Die Häufigkeit beträgt 1 : 10 000. Das 1886 erstmals beschriebene Marfan-Syndrom ist eine generalisierte Läsion des Bindegewebes. Inzwischen ist bekannt, dass die Krankheit auf einer Mutation im Fibrillin-Gen beruht, einem Protein, das Bestandteil des Bindegewebes ist und für dessen Elastizität sorgt. Das Gen ist auf dem 15. Chromosom in den Regionen 15q21.1 lokalisiert. Das Krankheitsbild hebt die Niederlage von drei Körpersystemen hervor: Bewegungsapparat, Herz-Kreislauf und Sehorgane. Alle Patienten haben ein charakteristisches Aussehen: großer, asthenischer Körperbau.

Muskel-Skelett-Erkrankungen umfassen unverhältnismäßig lange Finger (Arachnodaktylie oder „Spinnenfinger“), dolichozephaler Schädel, Brustdeformität (trichterförmig oder gekielt), Krümmung der Wirbelsäule (Skoliose, Kyphose), Gelenkhypermobilität, Plattfüße (Abb. X.1 ) . Seitens des Herz-Kreislauf-Systems sind die Mitralklappenprolaps, die Erweiterung der Aorta im aufsteigenden oder abdominalen Bereich mit der Entwicklung eines Aneurysmas am charakteristischsten. Die Pathologie der Sehorgane in Form von hoher Myopie ist mit Subluxation (oder Verschiebung) der Linse, Heterochronie (verschiedene Farben) der Iris verbunden. Leisten-, Oberschenkel- und Zwerchfellhernien werden häufig festgestellt. In seltenen Fällen werden Nierenversagen, Emphysem, Hörverlust und Taubheit beschrieben. Die geistige und geistige Entwicklung der Patienten entspricht der Norm. Die Prognose für das Leben und die Lebenserwartung werden durch den Grad der Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems bestimmt.

Wasserspeier(Synonym: Morbus Pfaundler - Gurler, Lipochondrodystrophie, Chondroosteodystrophie) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch einen gestörten Lipid- und Mukopolysaccharidstoffwechsel verursacht wird. Als Folge von Stoffwechselstörungen kommt es zur Akkumulation von hochmolekularen Lipoid-Polysaccharid-Komplexen in den Zellen des Gehirns, der Netzhaut, der peripheren Nerven, der Leber, der Milz und anderer Organe. Das Erscheinungsbild eines Kindes mit Gargoilismus ist typisch: typische Veränderungen in der Schädelkonfiguration („Turmschädel“), grobe Gesichtszüge, hängende Stirn, eingefallener Nasenrücken, weite Nasenlöcher, verdickte Lippen, geöffneter Mund, große Zunge, deformierte Ohrmuscheln. Der Rumpf ist verkürzt, die Brust ist trichterförmig. Nabel-, Leisten-Skrotalhernien können bestimmt werden; Vergrößerung der Leber, Milz; Trübung der Hornhaut, Kyphose in der unteren Brustwirbelsäule; erhöhte Ausscheidung von Mucopolysacchariden im Urin. Diese Patienten haben ein eingeschränktes Seh- und Hörvermögen. Im Laufe des Lebens entwickelt sich eine Trübung der Hornhaut.

Genstoffwechselstörungen in Erythrozyten

Diese Gruppe umfasst Krankheiten, die am häufigsten mit einer Verkürzung der Lebensdauer von Erythrozyten sowie mit einer Abnahme ihres Blutspiegels einhergehen. Hämoglobin ist das wichtigste Protein in roten Blutkörperchen. Gegenwärtig sind die Aminosäuresequenz und die Struktur seines Moleküls gut untersucht. Die Erforschung von Hämoglobin begann mit der Entdeckung einer Erbkrankheit, der Sichelzellenanämie. Es wurde gezeigt, dass die molekulare Struktur von Sichelzellenhämoglobin sich von der normalen unterscheidet.

Mit der Verbesserung der Elektrophoresemethoden wurden mehr als 400 Hämoglobinvarianten identifiziert und ihre vollständige Aminosäuresequenz entschlüsselt. Es wurde festgestellt, dass das menschliche Hämoglobinmolekül aus 4 Polypeptidketten besteht (b, c, d, e). Die meisten Arten von menschlichem Hämoglobin haben identische b-Ketten und unterscheiden sich in anderen Ketten. Jede Globinkette in einem bestimmten Bereich wird durch ein Molekül nicht-proteinischer Natur – Hämogruppen oder Edelsteine ​​– verbunden. Die vier Globinketten bilden zusammen mit den Edelsteinen das funktionelle Hämoglobinmolekül, das Sauerstoff von der Lunge zu den Geweben transportiert.

Das Globinmolekül besteht aus 141 - 146 Aminosäureresten, die in einer streng definierten Reihenfolge angeordnet sind. Die Abfolge der Aminosäuren in einem Protein wird als Primärstruktur bezeichnet. Die räumliche Anordnung benachbarter Monomere in der Polypeptidkette wird als Sekundärstruktur und die dreidimensionale Anordnung von Proteinuntereinheiten als Tertiärstruktur bezeichnet. Die Quartärstruktur von Hämoglobin wird durch die gegenseitige Organisation von vier Untereinheiten in der Zusammensetzung eines funktionierenden Moleküls verwirklicht.

Bei Kindern und Erwachsenen ist die vorherrschende Hämoglobinart HbA, bestehend aus zwei b- und zwei b-Ketten (a c), die b-Ketten aller Hämoglobine sind identisch. b- und b-Ketten unterscheiden sich in vielen Aminosäureresten. Alle Erwachsenen haben 2-3 % HbA2-Hämoglobin. Die dafür charakteristische d-Kette unterscheidet sich von der β-Kette in 10 Aminosäureresten. Nach der Geburt haben alle Kinder auch eine kleine Menge (weniger als 1 %) fötales Hämoglobin HbF. d-Kette unterscheidet sich signifikant von β-Ketten. Die Synthese von g-Ketten im Embryo erfolgt hauptsächlich in Leber und Milz, sie können aber auch in Knochenmarkszellen synthetisiert werden. Und in der -Kette werden sie dagegen hauptsächlich in den Zellen des Knochenmarks synthetisiert.

Alle normalen menschlichen Hämoglobine haben eine identische dreidimensionale Struktur, die für den Sauerstofftransport optimal ist.

Die Aminosäuresequenz jeder Globinkette wird von ihrem Gen codiert, ebenso wie die Synthese einer Nicht-Protein-Hämogruppe.

Globin-Gene beim Menschen bilden eine Multigenfamilie und befinden sich auf den Chromosomen von zwei Clustern (Cluster sind eine Gruppe von Genen, die sich an bestimmten Loci befinden und durch gemeinsame Funktionen vereint sind.) – ein b-Cluster belegt 25.000 Basenpaare im kurzen Arm des 16. Chromosom. Die Familie der r-v-d-Gene befindet sich im kurzen Arm des 11. Chromosoms (60.000 bp)

Als Folge von Mutationen in Erythrozyten und Hämoglobin entstehen menschliche Erbkrankheiten - hämolytische Anämie und Hämoglobinopathien.

Hämolytische Anämien umfassen Krankheiten, die durch eine Abnahme des Hämoglobinspiegels und eine verkürzte Lebensdauer der roten Blutkörperchen verursacht werden. Darüber hinaus kann die Ursache der Krankheit sein:

1) Verletzung der Erythrozytenmembran.

2) Verletzung der Aktivität von Erythrozytenenzymen (Enzyme, Glykolyse des Pentosephosphatzyklus usw.).

3) Verletzung der Struktur oder Synthese von Hämoglobin.

Genetische Erkrankungen des Metallstoffwechsels

Die Wilson-Konovalov-Krankheit (hepatozerebrale Dystrophie, hepatolentikuläre Degeneration, Westphal-Wilson-Konovalov-Krankheit) ist eine angeborene Störung des Kupferstoffwechsels, die zu schweren Erbkrankheiten des zentralen Nervensystems und der inneren Organe führt.

Es wird bei 5-10% der Patienten mit Leberzirrhose im Vorschul- und Schulalter diagnostiziert. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Das ATP7B-Gen, dessen Mutationen die Krankheit verursachen, befindet sich auf dem 13. Chromosom (Region 13q14-q21).

Hämochromatose (pigmentierte Zirrhose, Bromdiabem) ist eine erbliche, genetisch bedingte Krankheit, die sich durch eine Verletzung des Eisenstoffwechsels mit seiner Ansammlung in Geweben und Organen manifestiert. Eisen wird aus der Nahrung aufgenommen und reichert sich übermäßig in Organen und Geweben an: Leber, Bauchspeicheldrüse, Myokard, Milz, Haut, endokrine Drüsen und an anderen Stellen. Eine übermäßige Ansammlung von Eisen im Körper kann die Entwicklung einer Reihe von Krankheiten hervorrufen: Leberzirrhose, Herzinsuffizienz, Diabetes, Arthritis.

erbliche Syndrome der Malabsorption im Verdauungstrakt (zystische Fibrose, Laktoseintoleranz usw.).

Die häufigste autosomal-rezessive Erkrankung ist Mukoviszidose(Zystofibrose der Bauchspeicheldrüse).

Die Häufigkeit bei Neugeborenen in der europäischen Bevölkerung beträgt 1:2500. Die Krankheit wird durch eine generalisierte Läsion der exokrinen Drüsen verursacht. Das Mukoviszidose-Gen befindet sich auf dem 7. Chromosom. Dieses Gen steuert die Synthese eines Proteins, das als Transmembran-Leitfähigkeitsregulator bezeichnet wird.

Die Pathogenese der Krankheit ist darauf zurückzuführen, dass in Abwesenheit der Synthese eines Transmembranregulators (des primären Genprodukts) der Chloridtransport in Epithelzellen gestört ist. Dies führt zu einer übermäßigen Ausscheidung von Chloriden, was zu einer Hypersekretion von dickem Schleim in den Zellen der Bauchspeicheldrüse, der Bronchien und der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts führt. Die Ausführungsgänge der Bauchspeicheldrüse sind verstopft, Schleim wird nicht ausgeschieden, es bilden sich Zysten. Pankreasenzyme gelangen nicht in das Darmlumen. Eine Überproduktion von Schleim im Bronchialbaum führt zu einer Verstopfung der kleinen Bronchien und einer anschließenden Infektion. Ähnliche Prozesse entwickeln sich in den Nasennebenhöhlen und in den Tubuli der Hoden. In der Schweißflüssigkeit ist die Konzentration von Natrium- und Chlorionen erhöht, was der wichtigste diagnostische Labortest ist.

Unterscheiden Sie die folgenden klinischen Formen der Mukoviszidose: gemischt (pulmonal-intestinal - bei 65-75% der Patienten beobachtet); überwiegend pulmonal (in 15-20%); überwiegend intestinal (in 5-10%); Mekoniumileus (nicht mehr als 5%); gelöschte und abgebrochene Formulare (unwesentlicher Anteil).

In der Praxis hat man es meistens mit Mischformen zu tun. Die ersten Krankheitssymptome treten in der Regel im ersten Lebensjahr vor dem Hintergrund einer akuten respiratorischen Virusinfektion auf und sind durch einen paroxysmalen Zwangshusten, Obstruktion und Lungenentzündung gekennzeichnet. Ein wiederkehrender chronischer infektiös-entzündlicher Prozess wird durch eitrig-obstruktive Bronchitis, eine mehrmals im Jahr auftretende Lungenentzündung, erschwert. Sekundäre Veränderungen umfassen Bronchiektasie, Emphysem, Pneumosklerose, Cor pulmonale. Parallel dazu haben Kinder Symptome des Magen-Darm-Trakts. Verdauungsstörungen äußern sich in unzureichender Gewichtszunahme, Blähungen, reichlich stinkenden Stühlen mit einer Beimischung von Fett. Der Appetit auf die Kinder bleibt erhalten. In Zukunft ist die Leber am pathologischen Prozess beteiligt (Fettinfiltration, cholestatische Hepatitis, Zirrhose).

Mekoniumileus ist eine angeborene Form der Krankheit, die sich am ersten Tag nach der Geburt durch das Fehlen einer Mekoniumausscheidung und die Klinik eines vollständigen Darmverschlusses manifestiert. Bei dieser Form der Erkrankung reichert sich in den Schlingen des Dünndarms, bedingt durch das Fehlen von Trypsin, dichter und zähflüssiger Urkot (Mekonium) an. Und wenn bei gesunden Kindern Mekonium 1-2 Tage nach der Geburt abreist, dann tritt bei Neugeborenen mit Mukoviszidose kein Mekonium auf. In dieser Hinsicht wird das Kind unruhig, weinerlich und weigert sich, Milch zu sich zu nehmen. Das Neugeborene hat Blähungen und häufiges Aufstoßen (es ist Galle im Erbrochenen). Nach 1-2 Tagen verschlechtert sich das allgemeine Wohlbefinden des Kindes erheblich, es treten Anzeichen einer Vergiftung des Körpers auf (die Haut ist blass, das Gefäßmuster ist auf der Haut ausgeprägt). Kinder haben Tachykardie, Blähungen und Atemnot. Es ist möglich, diese Form der Krankheit mit Hilfe einer Röntgenaufnahme zu diagnostizieren, die das Vorhandensein von Stacheln in den Dünndarmschlingen zeigt. Komplikationen dieser Form der Erkrankung sind Darmperforation mit der Entwicklung einer Peritonitis sowie eine verlängerte Lungenentzündung.

Die bronchopulmonale Form (respiratorisch) ist zunächst gekennzeichnet durch Symptome wie: Blässe der Haut, allgemeine Schwäche und Lethargie, schwache Gewichtszunahme bei normalem Appetit. Bei einer schweren Form des Krankheitsverlaufs erleben die Patienten ab den ersten Tagen einen schmerzhaften Husten, der einem Husten beim Keuchhusten ähnelt. Beim Husten wird Auswurf abgesondert, manchmal mit Schleimklumpen. Aufgrund der hohen Viskosität des Bronchialsekrets werden kleine Bronchien und Bronchiolen verstopft, was zu Emphysemen und Atelektasen führt. Bei Kindern mit einer schweren Form des Krankheitsverlaufs sind nicht nur die Bronchien, sondern auch die Lunge betroffen, was zur Entwicklung einer langwierigen Form der Lungenentzündung mit der Bildung von eitrigen Gewebeentzündungen (Abszessen) führt. Symptome der bronchopulmonalen Form der Krankheit sind: Blässe der Haut, das Vorhandensein von Keuchen, Übelkeit, Erbrechen, Intoxikation des Körpers, Kurzatmigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Einschränkung der aktiven Aktivität, manchmal wird die Krankheit begleitet durch eine Erhöhung der Körpertemperatur. Bei Patienten mit Mukoviszidose gibt es eine Deformität des Brustbeins vom "keilförmigen" Typ sowie eine Deformität der Phalangen der Finger vom Typ "Drumsticks". Komplikationen bei dieser Form der Erkrankung sind: Lungenblutung, Pneumosklerose, Sinusitis, Nasenpolypen, Mandelentzündung.

Die Symptomatologie der intestinalen Form der Krankheit wird durch sekretorische Insuffizienz und eine Verletzung der enzymatischen Aktivität des Darms verursacht. Besonders deutlich treten die Krankheitssymptome auf, wenn Säuglinge auf künstliche Ernährung umgestellt oder Beikost eingeführt werden. Symptome der Erkrankung sind: Völlegefühl, Gasansammlung, Mundtrockenheit, verminderter Muskeltonus, Bauchschmerzen, erhöhtes Stuhlvolumen (zwei- bis achtfacher Tagesbedarf). Bei 10-20% der Kinder mit der intestinalen Form der Mukoviszidose wird beim Pflanzen auf einem Töpfchen ein Rektalprolaps beobachtet. Komplikationen bei dieser Form der Erkrankung sind: Zwölffingerdarmgeschwür, Geschwürprozess im Dünndarm, Darmverschluss, Pyelonephritis, Diabetes mellitus, Urolithiasis, Cholestase.

Zu den Symptomen der gemischten Form der Krankheit gehören Symptome sowohl der intestinalen als auch der pulmonalen Form. Diese Form der Mukoviszidose ist die schwerste. Ab den ersten Lebenswochen bei Kindern mit Mukoviszidose gibt es: Lungenentzündung, schwere Bronchitis, Darmsyndrome, Essstörungen, anhaltender Husten. Das bronchopulmonale System ändert sich allmählich. Anfangs gibt es einen trockenen Husten, Atemnot. Dieses Krankheitsstadium kann bis zu 10 Jahre andauern. Dann entwickelt sich eine chronische Bronchitis, Husten mit Auswurf, starke Atemnot, Deformität der Fingerglieder. Diese Phase hat eine durchschnittliche Dauer von 2 bis 15 Jahren. Dann entwickeln sich Komplikationen in der Lunge (Pneumofibrose, Atemversagen, Pneumosklerose, Herzversagen). Dieses Stadium der Krankheit dauert 3-5 Jahre. Dann entwickelt sich eine schwere kardiorespiratorische Insuffizienz, die innerhalb weniger Monate zum Tod des Patienten führt.

Die intellektuelle Entwicklung bei Kindern leidet nicht. Die Lebensprognose ist bei allen Krankheitsformen ungünstig. Derzeit leben Patienten mit Mischformen selten länger als 20 Jahre.