Liste des maladies héréditaires. Classification des maladies héréditaires

INTRODUCTION

génétique (gr. génétique- lié à la naissance, à l'origine) - une science qui étudie les lois de l'hérédité et de la variabilité du corps. La génétique médicale étudie le rôle de l'hérédité dans la pathologie humaine, les schémas de transmission de génération en génération des maladies héréditaires, développe des méthodes de diagnostic, de traitement et de prévention des pathologies héréditaires, y compris les maladies à prédisposition héréditaire.

Selon l'Organisation mondiale de la santé, 2,5 à 3 % des nouveau-nés présentent diverses malformations. Dans 1,5 à 2% des cas, ces défauts surviennent pendant la période de développement intra-utérin de l'enfant à naître en raison de l'influence de facteurs environnementaux défavorables. Souvent, ces facteurs sont des infections intra-utérines. Dans d'autres cas, la maladie est de nature génétique. Célèbre académicien généticien biélorusse G.I. Lazyuk combine des défauts d'origines diverses - héréditaires (endogènes) et acquis (exogènes), avec un seul terme - malformations congénitales (CMD). Dans le même temps, il admet que les défauts congénitaux sont généralement appelés défauts apparus pendant la période de développement intra-utérin du fœtus sous l'influence d'infections, d'influences externes tératogènes ou nocives. Cette pathologie représente plus de la moitié des CM. Dans d'autres cas, la cause de CM est diverses violations du matériel génétique dans les cellules germinales des parents. La fréquence des malformations congénitales augmente à 5-7% en raison de la manifestation de certaines d'entre elles au cours des 10 premières années de vie et de leur détection ultérieure. La division des maladies en maladies héréditaires et congénitales est importante à la fois pour prédire l'évolution de la maladie et développer des tactiques de prise en charge du patient, ainsi que pour le conseil génétique médical des membres de la famille concernant le pronostic de leur santé, ainsi que la santé des futurs frères et sœurs et propre progéniture du patient.

CLASSIFICATION DES MALADIES HÉRÉDITAIRES

maladies héréditaires sont divisés en deux groupes : chromosomiques et géniques, c'est-à-dire associés à des « pannes » au niveau des chromosomes ou des gènes individuels. Les maladies génétiques, à leur tour, sont divisées en monogéniques et multifactorielles.

L'origine des maladies monogéniques dépend de la présence de mutations dans un gène particulier. Les mutations peuvent perturber la structure d'un gène (sa capacité fonctionnelle), ce qui entraîne une augmentation ou une diminution du contenu quantitatif de la protéine codée par ce gène, et souvent son absence totale. Dans de nombreux cas, les patients ne présentent ni l'activité de la protéine mutante ni ses formes immunologiques. En conséquence, les processus métaboliques correspondants qui dépendent de cette protéine sont perturbés, ce qui, à son tour, peut entraîner un développement ou un fonctionnement anormal de divers organes et systèmes du patient. Parmi plus de 5 000 maladies monogéniques, les plus fréquentes sont la phénylcétonurie, la mucoviscidose, le syndrome surrénogénital, la galactosémie, l'hémophilie A et B, la myodystrophie de Duchenne-Becker, l'amyotrophie spinale proximale, etc. Les maladies monogéniques se manifestent chez l'homme quelles que soient les conditions extérieures et uniquement la gravité de l'état du patient, la dynamique de l'évolution de la maladie est dans certains cas due à des effets thérapeutiques appropriés et à une prise en charge attentive du patient.

Les maladies multifactorielles sont causées par l'action combinée de facteurs environnementaux défavorables et de facteurs de risque génétiques qui forment une prédisposition héréditaire à la maladie. Ce groupe de maladies comprend la grande majorité des maladies humaines chroniques affectant les systèmes cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien et autres. Il comprend également un certain nombre de maladies infectieuses, dont la sensibilité est, dans de nombreux cas, également génétiquement déterminée. Actuellement, les allèles polymorphes répandus dans la population et ayant un effet néfaste relativement faible sur la fonction des gènes sont considérés comme des facteurs de risque génétiques. Les gènes dont les allèles polymorphes sont impliqués dans la formation d'une prédisposition héréditaire à une pathologie particulière sont parfois appelés gènes de prédisposition ou gènes candidats. Pour différents multi-

maladies factorielles, l'ensemble des gènes candidats est différent et spécifique pour certaines maladies, leur nombre peut atteindre plusieurs dizaines voire centaines. La recherche de tels gènes pour chaque forme nosologique est effectuée en tenant compte des connaissances sur les bases de l'étiologie et de la pathogenèse de cette forme étudiée. Quels cycles métaboliques sont défectueux dans certaines maladies ? Quelles protéines interviennent dans ces cycles métaboliques pathologiques et comment s'organisent les gènes codant pour ces protéines ? Existe-t-il des allèles polymorphes qui altèrent le fonctionnement de l'ensemble du système métabolique dans son ensemble, et ne sont-ils pas des facteurs de risque génétiques pour le développement d'une certaine pathologie ? Pour répondre à cette dernière question, une comparaison est faite des fréquences des allèles polymorphes dans des échantillons de personnes malades et en bonne santé. On pense que l'allèle polymorphe est impliqué dans la formation d'une prédisposition héréditaire à la maladie si sa fréquence chez les patients dépasse de manière significative le niveau de contrôle. Par exemple : il existe une probabilité accrue qu'un patient subisse un infarctus du myocarde ou développe une athérosclérose en présence d'allèles polymorphes dans les gènes responsables du fonctionnement optimal du système cardiovasculaire. Il peut s'agir de gènes impliqués dans le contrôle du métabolisme des lipides, du système rénine-angiotensine-aldostérone, ou du système de coagulation sanguine et de fibrinolyse. Avec le développement de la génétique médicale, les scientifiques découvrent un nombre croissant de gènes candidats dont l'état allélique détermine l'origine et la gravité de la maladie chez un patient donné.

MÉTHODE DE RECHERCHE GÉNÉALOGIQUE

Il existe différentes méthodes pour étudier les maladies héréditaires : généalogique, gémellaire, cytogénétique, moléculaire, biochimique, populationnelle, etc. histoire de leur famille. Il ne nécessite aucun coût matériel ni équipement. Le reste des méthodes n'appartient qu'à des spécialistes.

Nous sommes convaincus qu'avec le temps, dans chaque anamnèse pédiatrique, le pedigree du patient sera présenté comme obligatoire.

partie de l'histoire de la vie. Nos enseignants, professeurs de l'Institut de médecine pédiatrique de Leningrad (aujourd'hui Académie médicale d'État de Saint-Pétersbourg), académicien de l'Académie russe des sciences médicales A.F. ont écrit sur la nécessité de cela dans les années 60 du siècle dernier. Tour et membre correspondant. RAMS E.F. Davidenkov. L'arbre généalogique révèle les antécédents médicaux et pathologiques de la famille, ce qui permet de juger avec une certaine précision du type d'hérédité de la pathologie, des membres de la famille qui doivent être examinés et suivis par un médecin. Notre expérience montre que lors de la constitution d'un pedigree, il y a un contact beaucoup plus chaleureux et plus confiant avec le patient et ses proches. Un pedigree bien composé aide à prédire la santé du patient, de ses proches, de leurs enfants et de leur future progéniture.

Le fondateur de la méthode généalogique pour étudier l'hérédité est l'historien allemand O. Lorenz, qui a publié un manuel de généalogie en 1898, qui traite des modèles d'origine de diverses maladies familiales. En 1912, l'American Eugenics Institute publie pour la première fois des exemples de tableaux généalogiques rectilignes, qui sont encore en usage aujourd'hui, pratiquement sans aucun changement. Les symboles utilisés dans la compilation du pedigree sont illustrés à la fig. 1, le principe de la constitution d'un pedigree est illustré à la fig. 2. La personne à partir de laquelle commence l'analyse de l'arbre généalogique s'appelle un proposant, et dans tous les cas, elle n'est pas malade, en particulier dans la pratique des enfants.

MALADIES CHROMOSOMIQUES

On sait que dans les noyaux de toutes les cellules, à l'exception des cellules sexuelles, le corps humain contient 23 paires de chromosomes. Ils contiennent presque toute l'information génétique qu'une personne possède. Chaque paire de chromosomes est caractérisée par une forme et un motif de coloration spécifiques. L'ensemble des chromosomes, compte tenu des caractéristiques concernant leur nombre, leur forme et leur structure, est appelé caryotype. Les spécialistes en cytogénétique peuvent distinguer différentes paires de chromosomes et surveiller s'il y a des dommages dans le nombre et la structure des chromosomes, c'est-à-dire s'il y a des anomalies dans le caryotype. Chez les femelles, les deux chromosomes de chaque paire sont complètement homologues l'un à l'autre en termes de forme et de coloration. Chez l'homme, cette homologie est conservée

nyatsya uniquement pour 22 paires de chromosomes, appelés autosomes. La paire restante chez les hommes est constituée de deux chromosomes sexuels différents - X et Y. Chez les femmes, les chromosomes sexuels sont représentés par deux chromosomes X homologues. Les cellules sexuelles des hommes et des femmes ne contiennent qu'un seul ensemble haploïde de chromosomes, c'est-à-dire 23 chromosomes. Tous les ovules portent 22 autosomes et un chromosome X, mais les spermatozoïdes diffèrent - la moitié d'entre eux ont le même ensemble de chromosomes que les ovules et l'autre moitié a un chromosome Y au lieu du chromosome X. Lors de la fécondation, le double ensemble de chromosomes est restauré. Ainsi, chez les femmes, l'ensemble diploïde suivant de chromosomes (caryotype) est normalement observé - 46,XX, et chez les hommes - 46,XY. Au cours du processus de fécondation, la détermination du sexe chromosomique de la future personne est effectuée. C'est ce qu'on appelle le sexe primaire, dont la détermination est extrêmement importante en violation de la différenciation sexuelle chez un patient. Dans ce cas, qui naîtra - une fille ou un garçon - dépend du spermatozoïde qui a participé à la fécondation, celui qui porte le chromosome X ou celui qui porte le chromosome Y. En règle générale, il s'agit d'un processus aléatoire, de sorte que les filles et les garçons naissent avec presque la même probabilité, 50 à 50.

Les maladies (plus souvent les maladies chromosomiques sont appelées syndromes) causées par des anomalies du caryotype sont appelées chromosomiques. En règle générale, ce sont des conditions très graves avec des dommages simultanés à de nombreux systèmes et organes. La cause des syndromes chromosomiques peut être une modification du nombre ou de la structure des chromosomes dans les gamètes (cellules germinales des parents), ou ces modifications peuvent survenir dans les premiers stades du clivage du zygote, ainsi qu'en raison de la "surmaturité" des les gamètes. Dans certains cas, le spermatozoïde "rencontre" l'ovule non pas dans les premières heures suivant la pénétration dans l'utérus, comme programmé par la nature, brisant la membrane de l'ovule avec une force et une vitesse codées, mais après 24 à 72 heures. , les cellules germinales "trop ​​mûres" (généralement l'œuf), ce qui entraîne une violation du "programme de réunion". Notez que le moment optimal pour la conception est le milieu du cycle menstruel (12-14e jour).

Les syndromes chromosomiques peuvent être causés par une violation du nombre de chromosomes ou de leur structure - respectivement des aberrations numériques ou structurelles. Leur diagnostic est réalisé par analyse cytogénétique du caryotype. La majeure partie des embryons avec dis-

l'équilibre chromosomique meurt au début du développement fœtal - au cours du premier trimestre de la grossesse de la mère. Souvent, une femme ne ressent même pas une telle grossesse et considère son état comme un retard du cycle menstruel. Les enfants présentant des réarrangements chromosomiques se caractérisent par la présence de multiples malformations congénitales, d'un retard mental et d'autres pathologies graves.

Les syndromes chromosomiques sont rarement héréditaires, et dans plus de 95% des cas le risque de re-naissance dans la famille d'un enfant malade porteur d'une pathologie chromosomique ne dépasse pas le niveau de la population générale. L'exception concerne les cas où les parents d'un enfant malade portent des réarrangements chromosomiques équilibrés, le plus souvent des translocations, dans lesquels il n'y a pas de perte de matériel génétique. Les translocations sont de tels réarrangements structurels dans lesquels il y a un échange mutuel entre des segments de deux chromosomes différents. Les porteurs de translocations équilibrées sont pratiquement des personnes en bonne santé, mais la probabilité de fausses couches, de grossesses manquées ou de naissance d'enfants présentant des réarrangements chromosomiques déséquilibrés, et donc des syndromes chromosomiques, est très élevée. Par conséquent, en cas d'infertilité, de mortinaissance, de fausse couche habituelle (deux ou plus), ainsi qu'en présence d'un enfant présentant une pathologie chromosomique dans la famille, il est nécessaire d'analyser le caryotype de chacun des parents afin de diagnostiquer réarrangements chromosomiques équilibrés. Une analyse similaire est effectuée dans les consultations de génétique médicale et les laboratoires spécialisés.

Syndrome de Down

Les anomalies numériques les plus connues des chromosomes comprennent le syndrome de Down - l'une des formes de retard mental, due à la présence d'un 21e chromosome supplémentaire - la trisomie sur le 21e chromosome. Le caryotype des patients féminins et masculins est 47.XX (+21) et 47.XY (+21), respectivement. La fréquence de la maladie est en moyenne de 1 nouveau-né sur 700.

Le diagnostic de syndrome de Down doit être supposé par un néonatologiste immédiatement après la naissance d'un enfant malade, mais ensuite certainement confirmé par une analyse du caryotype. Les patients atteints du syndrome de Down se distinguent par des caractéristiques phénotypiques particulières, principalement des anomalies faciales, bien connues de tout professionnel de la santé. Sur la fig. 3 montre un groupe d'enfants trisomiques.

De plus, de nombreux patients (dans 60% des cas) ont un grand sillon transversal sur la paume, souvent sur les deux mains. A noter que dans 3% des cas, un tel sillon est également présent chez les personnes saines. Par conséquent, uniquement sur la base de ce signe, il est impossible de supposer le syndrome de Down chez un nouveau-né, en particulier d'informer la mère de son hypothèse sans analyser les données du caryotype. Souvent, les patients atteints du syndrome de Down ont des malformations cardiaques congénitales, le système biliaire, la leucémie.

Dans 3 à 4% des cas, une variante de translocation du syndrome de Down est enregistrée. Dans le même temps, l'un des parents, en présence d'un ensemble complet de 46 chromosomes, présente une translocation entre des segments du 21e chromosome et l'un des autres chromosomes. Le plus souvent, il existe une translocation du 3e segment du chromosome 21 vers les 13e ou 15e chromosomes - variantes de translocation 21/13 ou 21/15. L'échange de segments peut se produire sur le 21e chromosome lui-même - la variante de translocation 21/21. Les translocations peuvent être héritées. Malgré le fait que les porteurs de telles translocations sont des personnes pratiquement en bonne santé, la probabilité de fausses couches ou de grossesses manquées est très élevée. Avec une translocation 21/21, quelle que soit la filiation paternelle ou maternelle, le risque d'avoir un enfant trisomique est de 100 %. Avec les autres translocations citées ci-dessus, ce risque est de 10 % pour une femme et de 2 à 3 % pour un homme. Bien sûr, le diagnostic prénatal est indiqué. Pendant la grossesse, si le caryotype de la mère et (ou) du père est inconnu, la présence de telles translocations dans la famille est une indication pour le diagnostic prénatal invasif du syndrome de Down chez le fœtus. Un tel diagnostic est effectué au cours du premier trimestre de la grossesse, généralement à une période de 9 à 10 semaines. Ces questions sont détaillées dans la partie "Diagnostic prénatal des syndromes chromosomiques".

Syndrome d'Edwards

Un autre exemple d'aberration numérique des chromosomes est le syndrome de trisomie 18 ou syndrome d'Edwards, décrit par le pédiatre et généticien anglais J. Edwards en 1960. L'incidence de la maladie chez les nouveau-nés est en moyenne de 1:3000.

Ce syndrome se caractérise par les symptômes suivants: un retard important dans le développement mental, une microcéphalie, une hernie vertébrale, une cardiopathie congénitale, un dédoublement de la lèvre supérieure et du palais. L'espérance de vie des patients ne dépasse pas un an. À

Dans la période prénatale, le syndrome peut être détecté lors du dépistage biochimique des femmes enceintes au cours du IIe trimestre. Un signe indirect du syndrome d'Edwards est une forte diminution du taux de gonadotrophine chorionique dans le sérum sanguin d'une femme enceinte, qui est détectée lors du dépistage biochimique à un âge gestationnel de 15 à 18 semaines. Si cette anomalie est détectée dans le sang, une femme enceinte doit être envoyée pour une échographie, car avec cette pathologie, les marqueurs échographiques du syndrome sont détectés dans près de 100% des cas. L'âge gestationnel le plus optimal pour la détection des marqueurs chromosomiques et des malformations congénitales chez le fœtus est la 20-21e semaine de grossesse. Le caryotypage prénatal du fœtus est indiqué pour confirmer le diagnostic et poursuivre la prédiction génétique médicale de l'état de santé de la future progéniture des parents.

Très souvent, les anomalies du caryotype numérique sont liées aux chromosomes sexuels. Ainsi, la présence d'un chromosome X supplémentaire chez les hommes conduit à Syndrome de Klinefelter, et l'absence de l'un des chromosomes X chez les femmes - au syndrome de Shereshevsky-Turner. Ces deux maladies sont caractérisées par l'infertilité et divers écarts par rapport au développement normal. Le syndrome de Kleinfelter ne survient que chez les hommes. L'infertilité, l'atrophie testiculaire, ainsi que l'oligospermie (petit volume d'éjaculat) et l'azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme), détectées par l'analyse du sperme, la gynécomastie et souvent le retard mental sont des symptômes caractéristiques de cette maladie. Les garçons atteints du syndrome de Kleinfelter se distinguent souvent de leurs pairs par une croissance élevée et une inadéquation entre la taille et l'envergure des bras, qui dépasse parfois la taille d'au moins 10 cm, un physique eunuchoïde (jambes longues, taille haute, bassin relativement large) avec une tendance à l'obésité. Le pénis est de taille normale, les testicules sont abaissés dans le scrotum, mais doux au toucher et très petits - leur diamètre dépasse rarement 1,5 cm.Chez un homme en bonne santé, cette valeur est de 5 cm.Depuis le principal symptôme clinique du syndrome de Kleinfelter est l'infertilité, la présence de tels symptômes est la base pour étudier le caryotype du patient. Le caryotype d'un patient atteint du syndrome de Kleinfelter est 47,XXY. Il y a des patients chez qui le nombre de chromosomes X atteint 4 ou plus. La fréquence de cette pathologie chromosomique chez l'homme est de 1:18000. Chez les garçons atteints de retard mental, cette fréquence augmente à 1:95 et chez les hommes souffrant d'infertilité - jusqu'à 1:9.

Syndrome de Shereshevsky-Turner

Il est observé uniquement chez les femmes. Notre compatriote N. A. Shereshevsky (1885-1961) fut le premier à décrire cette maladie en 1925, puis en 1938 l'endocrinologue américain H. Turner. Un retard de croissance et un léger retard mental sont notés chez les filles. À l'âge de 16-23 ans, la croissance des patients est en moyenne de 135 cm (chez les pairs en bonne santé de 158 cm). La fréquence de la maladie dans la population chez les femmes est de 1: 3000, et avec la croissance des femmes adultes de 130 à 145 cm, cette fréquence passe à 1:14. Les principaux signes cliniques de la maladie sont l'aménorrhée primaire, l'absence de caractères sexuels secondaires. La petite taille de la fille, associée à une aménorrhée primaire, sont des indications pour un caryotype. Dans 50% des cas, il existe un caryotype de femmes atteintes du syndrome de Shereshevsky-Turner - 45,X. Le reste a différentes formes de mosaïque. Dans ce cas, l'évolution de la maladie dépend en grande partie du chromosome X perdu - maternel ou paternel. Avec la perte du chromosome X maternel, le développement de l'embryon peut s'arrêter et son élimination spontanée (élimination) peut se produire déjà au stade de l'embryogenèse au cours du premier trimestre de la grossesse. Si cela ne se produit pas, le fœtus développe de graves troubles du système cardiovasculaire. En cas de perte du chromosome X paternel, les malformations congénitales sont généralement absentes et le développement mental des filles malades est plus intact que dans le premier cas. A noter que des études particulières permettent de déterminer la filiation parentale du chromosome X. Ceci est important dans le pronostic génétique médical de l'état de l'enfant à naître et dans la décision des parents concernant la prolongation de la grossesse avec un fœtus chez lequel le syndrome de Shereshevsky-Turner a été détecté lors du caryotypage prénatal.

Chez certaines filles cliniquement diagnostiquées avec ce syndrome chromosomique, on peut observer la variante dite mosaïque de la maladie. Dans ce cas, chez les patients, avec des cellules à caryotype normal, des cellules à caryotype pathologique, c'est-à-dire sans un chromosome X, sont observées. Le caryotype dans ces cas ressemble à ceci : 46,XX/45,X. L'état du patient dépend du rapport entre le nombre de cellules avec un caryotype normal et pathologique. Ce nombre est indiqué entre parenthèses à côté de la désignation du caryotype. Certaines femmes atteintes d'une variante mosaïque du syndrome de Shereshevsky-Turner développent des

caractéristiques sexuelles, y compris les organes génitaux. De plus, ces femmes peuvent dans certains cas avoir une grossesse de manière traditionnelle. Certains d'entre eux utilisent des méthodes de fécondation in vitro. Bien sûr, ces femmes enceintes doivent subir un caryotype prénatal.

TYPES D'HÉRÉDITATION DES MALADIES MONOGÈNES

Actuellement, il existe plus de 5 000 maladies monogéniques. La cause du développement de chacun d'eux est l'endommagement ou la mutation d'un gène. La conséquence d'une mutation peut être une violation de la structure ou de la synthèse de la protéine codée par le gène, souvent accompagnée d'une modification de son contenu quantitatif jusqu'à son absence totale. Les mutations génétiques contribuent à la formation de troubles métaboliques, souvent de l'ensemble du système, conduisant à des conditions pathologiques irréversibles. Les mutations peuvent être transmises de génération en génération selon les types d'héritage, mais parfois elles peuvent se produire spontanément dans les cellules germinales des parents. La cause des mutations spontanées dans la plupart des cas reste incertaine.

Parmi les maladies monogéniques, un pourcentage important sont diverses formes de retard mental, les maladies du système central système nerveux, les maladies endocriniennes, les états d'immunodéficience, les troubles du système de coagulation sanguine, les défauts visuels et auditifs, et bien d'autres. Heureusement, ces maladies sont rares. Cela est dû à deux circonstances. Pas tous, mais seulement environ 5 % des gènes sont associés à des maladies monogéniques. De plus, les fréquences parmi la population des mutations qui perturbent gravement le fonctionnement des gènes sont relativement faibles. L'incidence chez les nouveau-nés des maladies monogéniques les plus courantes, telles que la fibrose kystique, la phénylcétonurie, le syndrome surrénogénital, la galactosémie, la myodystrophie de Duchenne-Becker, varie de 1 : 2 000 à 1 : 20 000. La plupart des maladies monogéniques sont des affections plus rares. La grande variété, la rareté et la gravité des maladies monogéniques rendent très coûteux le développement de méthodes spécifiques pour leur diagnostic et leur traitement. Dans différents pays, ce problème est résolu de différentes manières. Mais l'aide la plus efficace aux patients

Les patients atteints de maladies monogéniques sont fournis là où les associations parentales (associations) sont fortes, attirant l'attention du public sur ces patients et recherchant le parrainage et le soutien de l'État pour les programmes sociaux et médicaux pertinents.

Dans la plupart des cas, l'hérédité des maladies monogéniques correspond aux lois de Mendel sur la récessivité et la dominance du gène et son séjour à l'état homozygote ou hétérozygote. Dans les maladies mendéliennes, le risque d'avoir un enfant malade peut être calculé. Les gènes homologues de différents individus peuvent avoir de petites différences structurelles qui déterminent l'état du gène et sont appelées allèles. Puisqu'une personne a un ensemble diploïde de chromosomes, les gènes sont présentés en deux exemplaires. Si les allèles de deux copies homologues d'un gène sont identiques, le gène est dit à l'état homozygote. L'état hétérozygote d'un gène est déterminé par la présence de deux allèles différents. Il s'est avéré qu'à l'état hétérozygote, les allèles se comportent différemment. Certains allèles, dits dominants, suppriment la manifestation du deuxième allèle homologue, comme s'il le dominait. Cela conduit au fait que les allèles dominants sont également exprimés, qu'ils soient à l'état homozygote ou hétérozygote. L'allèle dont l'effet ne se manifeste pas à l'état hétérozygote est appelé allèle récessif. Les allèles récessifs n'apparaissent qu'à l'état homozygote. L'exception concerne les gènes situés sur les chromosomes sexuels chez les hommes. En effet, il y a très peu de gènes sur le chromosome Y et ils n'ont pas d'homologues sur le chromosome X. Par conséquent, chez l'homme, l'effet des allèles récessifs situés sur les chromosomes sexuels (le plus souvent sur le chromosome X) se manifeste toujours. Les allèles qui modifient le travail d'un gène sans violer sa fonction principale sont répandus dans la population. Ce sont des allèles normaux ou des allèles de type sauvage. C'est avec eux que nos caractéristiques individuelles non pathologiques sont associées - la couleur des yeux, des cheveux, la taille, la forme du nez, des oreilles, du physique et bien plus encore. Les fréquences des allèles de type sauvage entre les différents peuples sont différentes, ce qui est à la base de l'existence de caractéristiques ethniques et raciales, liées non seulement aux signes extérieurs, mais souvent au comportement et au mode de vie des personnes. Bien sûr, la formation des deux derniers signes n'est pas moins, et peut-être même plus, influencée par les souvenirs.

et les conditions sociales. Les allèles qui perturbent le fonctionnement d'un gène sous l'influence d'une mutation sont appelés allèles mutants. Leur prévalence dans la population est beaucoup plus faible. C'est aux mutations que sont associées les maladies héréditaires. Cependant, cette relation est loin d'être toujours univoque et le degré d'influence de la mutation sur le développement de la maladie dépend de nombreux facteurs. Ainsi, il faut rappeler que ce ne sont pas les maladies qui sont héréditaires, mais les gènes, ou plutôt leurs états alléliques. Par conséquent, très souvent, un seul patient atteint d'une maladie héréditaire peut être observé dans une famille. L'hérédité des maladies monogéniques mendéliennes s'effectue de diverses manières. Et cela dépend de deux choses. La première est de savoir si l'allèle mutant est dominant ou récessif. Le second - où se trouve le gène mutant - dans l'un des autosomes ou sur les chromosomes sexuels, le plus souvent sur le chromosome X. Conformément à cela, les maladies monogéniques sont divisées en dominantes et récessives, et elles peuvent à leur tour être autosomiques ou liées au sexe.

Mode de transmission autosomique récessif

Les maladies avec ce type d'hérédité n'apparaissent qu'en cas de portage homozygote d'allèles mutants. Dans ce cas, une inactivation partielle ou complète de la fonction du gène mutant se produit. Un enfant malade hérite l'une des mutations de la mère, l'autre (exactement la même) du père. Les parents du patient, étant eux-mêmes des personnes pratiquement en bonne santé, sont porteurs hétérozygotes de la mutation, que chacun d'eux a héritée de leur enfant. La probabilité de naissance d'un enfant malade dans une telle famille selon la loi de Mendel est de 25%. Les filles et les garçons sont touchés avec une fréquence égale. La naissance d'un enfant malade ne dépend en rien de la nationalité, de l'âge des parents, de l'ordre de la grossesse et de l'accouchement. Dans le même temps, plusieurs frères-sœurs malades (les soi-disant sibs) peuvent être observés dans une même famille. Les patients atteints de maladies de type autosomique récessif ne laissent souvent pas de progéniture en raison de la gravité de leur état. Ainsi, avec les maladies de ce type d'hérédité, les enfants malades naissent dans le mariage de parents pratiquement en bonne santé, chacun portant une mutation à l'état hétérozygote. Lors de l'analyse du pedigree, le caractère «horizontal» de la transmission héréditaire de la maladie est retracé. à moitié sain

les enfants issus du mariage de parents hétérozygotes sont également hétérozygotes. Dans le mariage d'un porteur hétérozygote d'une mutation récessive avec un conjoint qui n'a pas d'allèle mutant, tous les enfants seront sains, mais la moitié d'entre eux seront porteurs hétérozygotes de la mutation. Une analyse des pedigrees des patients atteints de maladies autosomiques récessives montre que souvent (dans environ 60%) les parents de ces patients sont des parents ou leurs ancêtres viennent du même village ou district, ce qui, selon le célèbre généticien médical russe V.P. Efroimson (1974), est un signe indirect de consanguinité, c'est-à-dire mariage consanguin.

Nous présentons une brève description des maladies de ce groupe, qui sont le plus souvent rencontrées par un pédiatre dans sa pratique quotidienne. Pour la détection précoce de certains d'entre eux, un dépistage est effectué chez les nouveau-nés.

Phénylcétonurie.Les principaux symptômes cliniques de la phénylcétonurie (PCU) sont les suivants. Le principal symptôme de la maladie est la démence qui, chez la plupart des patients, atteint le degré d'imbécillité ou d'idiotie. Souvent, dès les premières semaines de vie, un enfant présente une excitabilité accrue et des paroxysmes de type épileptiforme. Dans 80 à 90% des observations chez les enfants, un défaut de pigmentation est exprimé. La plupart d'entre eux sont blonds aux yeux bleus et à la peau claire. Eczéma pleureur fréquent et dermatite. Il convient de noter que si le service de génétique médicale est bien établi dans la ville, la région, la république, tous les nouveau-nés au 4-5e jour de la vie subissent une étude spéciale centralisée obligatoire (dépistage néonatal) pour identifier les patients atteints de PCU parmi eux. Le dépistage établi n'exclut nullement la mise en place de mesures diagnostiques pour identifier la PCU parmi les groupes d'enfants à haut risque. Tel, selon M.G. Blumina et B.V. Lebedev (1972), sont des enfants handicapés mentaux dans des institutions spécialisées, des enfants déficients mentaux présentant des lésions cutanées, ainsi que des frères et sœurs de patients atteints de PCU.

Les patients atteints de PCU sont porteurs homozygotes d'une mutation du gène responsable de la synthèse de l'enzyme phénylalanine hydroxylase, qui contrôle le métabolisme de l'acide aminé phénylalanine. En violation de l'activité de cette enzyme, la concentration de phénylalanine dans le sang et dans de nombreux organes du patient est fortement augmentée. En particulier, l'accumulation de cet acide aminé dans le cerveau provoque une intoxication.

sication et mort des cellules nerveuses avec des manifestations cliniques correspondant à cette maladie.

La distribution de la PCU est de 1 sur 8 à 10 000 nouveau-nés, la fréquence du portage hétérozygote est de 1:100. Plus le traitement du patient est débuté tôt (de préférence avant l'âge d'un mois), plus le pronostic sur l'évolution de la maladie et la vie du patient est favorable. Sur la fig. 4-6 sont des photographies de patients atteints de PCU d'âges différents. Immédiatement après l'établissement du diagnostic, les enfants ont été placés sous observation au dispensaire. Le traitement consiste en l'exclusion de la phénylalanine de l'alimentation par l'utilisation d'un régime spécifique sans phénylalanine. Ce sont des produits à faible teneur en protéines appelés "amylofènes", ainsi que des médicaments aphénylac, tétrafène (Russie), etc. Le premier dans notre pays, le traitement diététique des patients atteints de PCU a été proposé et développé dans les années 60 du siècle dernier par des scientifiques de l'Institut de médecine expérimentale de l'Académie russe des sciences médicales à St. corr. Académie des sciences médicales de l'URSS, professeur S.A. Neifakh (1909-1998) et docteur en sciences médicales A.M. Shaposhnikov.

Le gène PKU est situé sur le 12e chromosome (12q22-24). Le spectre des mutations les plus fréquentes du gène PKU (R408W, R158Q, etc.) a été déterminé, ce qui permet de réaliser leur diagnostic moléculaire aussi bien à l'état homozygote, c'est-à-dire qu'à l'état homozygote. chez les patients, et dans le portage hétérozygote d'allèles mutants. Ceci est extrêmement important pour le conseil génétique médical des membres de la famille du patient et la prédiction de la PCU chez leur progéniture. De plus, les diagnostics peuvent être effectués sur une tache de sang séché sur du papier filtre envoyé par courrier depuis n'importe quelle localité du pays. Sur une feuille de papier filtre propre (une serviette de table en papier blanc peut être utilisée à cet effet) mesurant 8 sur 5 cm, appliquez et imbibez 1 à 2 gouttes de sang d'un diamètre ne dépassant pas 0,5 sur 0,5 cm, obtenu à partir d'un doigt après avoir percé la peau. Sécher l'échantillon de sang obtenu à l'air, le mettre dans une enveloppe en n'oubliant pas d'inscrire le nom, le prénom, le patronyme et l'âge du sujet, la date du prélèvement sanguin, le but de l'examen et l'adresse de retour sur le filtre papier avec l'échantillon de sang séché. Il est très important de ne pas toucher la tache de sang avec les doigts et de ne pas mettre une feuille au-dessus de l'autre, mais de les séparer avec une entretoise lors de l'envoi de plusieurs échantillons. Le diagnostic moléculaire de la mutation chez le patient et ses parents permet un diagnostic prénatal chez le fœtus de la PCU pendant la grossesse ultérieure de la mère déjà pendant une période de 9 à 10 semaines.

GalactosémieLe type 1 (galactosémie classique) survient avec une fréquence de 1 pour 15 à 20 000 nouveau-nés, la fréquence du portage hétérozygote est de 1:268. La maladie est causée par une carence ou une absence d'enzymes impliquées dans le métabolisme du galactose. Le principal est l'uridyltransfer de galactose-1-phosphate (G1FUT). En pathologie, cette enzyme s'accumule dans le sang, mais son activité est absente ou extrêmement faible, notamment dans les érythrocytes. À la suite de processus métaboliques dans lesquels l'enzyme ci-dessus est impliquée, le galactose est décomposé en glucose-6-phosphate, qui est inclus dans le métabolisme du glucose. En l'absence ou en très faible activité de H1FUT et d'autres enzymes de ce cycle métabolique, le galactose s'accumule à des concentrations toxiques dans les tissus du cerveau, du foie, des reins, du cristallin, ce qui provoque les symptômes correspondants. Cliniquement, la galactosémie se manifeste par : ictère (augmentation du taux de bilirubine directe), hépatomégalie, ascite, dyspepsie, vomissements, malnutrition, ainsi que cataractes et retard mental. Tous ces symptômes apparaissent et progressent dans le contexte où l'enfant reçoit du lait de femme et (ou) de vache contenant du galactose. Les patients dans l'urine révèlent une galactosurie, une protéinurie et une aminoacidurie. Le diagnostic biochimique de la maladie repose sur la mesure de l'activité de G1FUT dans les érythrocytes. Le diagnostic ADN est basé sur la détection de mutations du gène G1FUT (chromosome 9). Dans la population européenne, la mutation la plus fréquente est Q188R, diagnostiquée chez 70 % des patients. Lorsqu'un enfant reçoit un diagnostic de galactosémie, il est nécessaire de le transférer dans du lait de soja et d'utiliser des hydrolysats de protéines sans galactose.

syndrome surrénogénital (AGS) a été décrit pour la première fois en 1886 par J. Phillips. La fréquence de la maladie, selon différents auteurs, est de 1 pour 5 à 15 000 nouveau-nés, la fréquence du portage hétérozygote est de 1:20-50 personnes. Ce n'est qu'au milieu du siècle dernier que la pathogenèse et la nature des troubles hormonaux de cette maladie ont été révélées. Dans l'AGS, une hyperplasie du cortex surrénalien est observée, ce qui conduit à une concentration anormale de cortisol en réponse à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope. Cela est dû à une diminution ou à une absence d'activité enzymatique à certaines étapes de la synthèse des stéroïdes. La déficience de chacune des enzymes est suivie d'un tableau clinique spécifique de la maladie pour ce trouble.

Cinq variantes cliniques de l'AGS ont été décrites. Environ 90% de tous les cas de la maladie sont dus à un déficit en 21-hydroxylase (appelé syndrome de déficit en 21-hydroxylase - SD21-G). Dans cette variante, on observe une diminution du taux de cortisol dans le plasma sanguin, causée par une violation de la conversion de la 17-hydroxyproline (17 GOP) en 11-désoxycortisol (11-DOC). Ceci, à son tour, provoque une sécrétion excessive d'ACTH et une production accrue de précurseurs de cortisol, d'androgènes et de stéroïdes sexuels. Les variantes cliniques du T21-D sont les formes suivantes : (1) viriles (classiques), (2) avec perte de sel, (3) tardives (non classiques) et (4) latentes (asymptomatiques).

La première forme représente 1/3 de tous les cas de la maladie. Dès la naissance, les filles montrent des signes de masculinisation, jusqu'à la difficulté de déterminer le sexe de l'enfant, ce qui dicte une étude immédiate du caryotype, ou du moins de la X-chromatine sexuelle. Chez les garçons, la forme virile est diagnostiquée dès l'âge de 5 ans et plus lorsque des signes de développement sexuel précoce apparaissent. Cela peut être la cause d'un comportement inadéquat, de troubles mentaux, principalement dans la sphère émotionnelle-volontaire. Chez les patients adultes, on observe une oligospermie (diminution du volume de l'éjaculat) et une infertilité. Chez les filles - hyperpigmentation dans la région génitale et les glandes mammaires.

Dans la forme de perte de sel, en plus des symptômes ci-dessus, des régurgitations, des vomissements persistants, une perte de poids, des signes d'exsicose sont déjà observés pendant la période néonatale ; caractérisé par le développement de crises collaptoïdes avec cyanose et pâleur, transpiration, perte de connaissance, parfois convulsions. La soudaineté de l'apparition des crises est caractéristique, dont la durée peut varier de quelques minutes à une demi-heure. Il est à noter que ces crises survenant avec une insuffisance circulatoire peuvent entraîner le décès du patient. Une hyperkaliémie, une acidose métabolique et une hypoglycémie peuvent être observées dans le sang.

Avec une forme tardive (non classique), les filles nouveau-nées ne présentent aucun signe de virilisation. Les premières manifestations de la pathologie se manifestent dans adolescence. Les filles sont caractérisées par une ménarche précoce (l'âge des premières menstruations) avant le développement des glandes mammaires, l'hirsutisme et un physique masculin. Pour les garçons - accélération de l'âge osseux avec fermeture précoce des zones de croissance, apparition prématurée de la croissance des cheveux dans la région pubienne.

Les manifestations cliniques de la quatrième forme, latente, de la maladie sont absentes, bien que, comme dans d'autres formes, une augmentation modérée des précurseurs du cortisol (17-GOP, A4-androstènediol) soit observée dans le sérum sanguin.

Le gène CD21-G est localisé sur le 6ème chromosome (6p 21.3). Le diagnostic d'AGS peut être établi même dans la période prénatale. Effectuer un dépistage pour identifier les nouveau-nés atteints d'AGS. Dans toutes les formes d'AGS, une thérapie de substitution avec des médicaments minéraux et glucocorticoïdes est utilisée, selon la forme de la maladie, une thérapie symptomatique est utilisée.

Fibrose kystique.Selon des statistiques étrangères, l'incidence de la fibrose kystique (FK) parmi les résidents d'Europe occidentale est en moyenne de 1:2300 nouveau-nés, en Russie, elle est de 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). La fréquence du portage hétérozygote est de 1:20-50 personnes. La maladie est causée par des mutations du gène CFTR, qui code pour une protéine régulatrice de la conductivité transmembranaire des ions chlorure, située sur les membranes apicales des cellules épithéliales. Le gène MB est situé sur le 7e chromosome. Actuellement, plus de 1000 mutations du gène CFTR sont connues, et la plus courante d'entre elles est del F-508. Les mutations majeures (fréquentes) incluent également W1272X, G542X, R117H, R334W, etc.

Le tableau clinique de la mucoviscidose est polymorphe et varie des formes légères aux formes sévères. La maladie débute dans la petite enfance (85 % des enfants) par des lésions du tractus gastro-intestinal (30 %). Cependant, dès l'âge de trois ans, une lésion infectieuse et inflammatoire des organes respiratoires et une bronchite évolutive se rejoignent. (Romanenko O.P., 1999). Les signes caractéristiques de la maladie sont considérés comme une grande quantité de graisse neutre dans le coprogramme du patient et une augmentation de la concentration en ions sodium et chlore lors d'un test de la sueur.

Environ 10 % des patients atteints de mucoviscidose présentent un iléus méconial (occlusion intestinale) à la naissance. L'assistance à ces enfants est fournie par une intervention chirurgicale urgente. L'iléus méconial peut être diagnostiqué par examen échographique fœtus dans les trimestres II-III de la grossesse de la mère. L'enregistrement de ce phénomène est une indication pour le diagnostic prénatal de mucoviscidose chez le fœtus.

Dans 70 à 80 % des familles de patients atteints de mucoviscidose, le diagnostic moléculaire des mutations est possible, ce qui permet un diagnostic prénatal de la maladie.

déjà au premier trimestre de la grossesse. Dans d'autres familles, le diagnostic prénatal de mucoviscidose est effectué à un âge gestationnel de 17-18 semaines en analysant l'activité dans le liquide amniotique obtenu par amniocentèse, un certain nombre d'enzymes d'origine intestinale - gammaglutamyl transpeptidase, aminopeptidase et la forme intestinale de phosphatase alcaline. La présence de bouchons muqueux dans les intestins du fœtus d'un patient atteint de mucoviscidose à ce moment entraîne une diminution du contenu de ces enzymes dans le liquide amniotique d'une femme enceinte. A noter que les études de génétique moléculaire peuvent être réalisées sur un échantillon de sang sur papier filtre. Cette méthode de prélèvement sanguin est décrite ci-dessus, dans la partie relative à la phénylcétonurie.

Le traitement des patients atteints de mucoviscidose commence strictement à partir du moment où le diagnostic est établi. La base de la thérapie de base est l'utilisation de médicaments mucolytiques, de préparations hépatotropes et enzymatiques qui améliorent la digestion; dans la période d'exacerbation de la maladie - antibiotiques. Sur la fig. 7-9 montre des photos de patients atteints de mucoviscidose d'âges différents et de patients qui sont sous observation au dispensaire après avoir établi le diagnostic de mucoviscidose.

Dégénérescence hépatolenticulaire - La GLD (dystrophie hépatocérébrale, maladie de Wilson-Konovalov) a été décrite pour la première fois en 1912 par le neurologue anglais Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). La propagation de la maladie, selon différents auteurs, varie de 0,6 à 3 patients pour 100 000 habitants, la fréquence du portage hétérozygote est de 1:200. Le gène mutant est localisé dans la région q14.13-q21.1 du chromosome 13. La maladie est causée par un défaut héréditaire de l'une des ATPases de type P transportant le cuivre contenant 6 régions de liaison aux métaux (ATP7B).

Le DHF est basé sur une violation du métabolisme du cuivre, qui n'est pas utilisé par les tissus corporels, mais s'accumule à des concentrations toxiques, principalement dans le foie, le cerveau et les reins. Les organes les plus médétropes sont le foie et les structures extrapyramidales sous-corticales du cerveau. Par conséquent, les principaux signes cliniques de DHF sont des violations de la capacité fonctionnelle du foie (hépatite chronique de Wilson) et une insuffisance sous-corticale extrapyramidale, qui se traduit par des hyperkinésies variant en gravité et en rigidité musculaire extrapyramidale. La nature des manifestations cliniques somatiques et neurologiques et la séquence de leur développement déterminent la forme de DHF, la gravité et le pronostic de l'évolution de la maladie.

Selon les stades, la DHF peut être divisée en préclinique et clinique : hépatique et (ou) préneurologique et neurologique. Dans la DHF, la fonction hépatique est principalement affectée à des degrés divers. NV Konovalov (1960) a identifié cinq formes de DHF : abdominale (hépatique), rigide-arythmique hyperkinétique (précoce), tremblante-rigide, tremblante et extrapyramidale-corticale. Dans les 4 dernières formes, l'hépatite de Wilson peut survenir de manière latente, c'est-à-dire sans signes cliniques visibles d'atteinte hépatique. Selon nos données (Vakharlovsky VG, 1987), la manifestation de manifestations viscérales de DHF est observée chez des patients âgés de 12 +/- 8 ans et neurologiques de 23 +/- 6 ans. Chez l'enfant, la forme hépatique est plus fréquente. Caractéristique uniquement pour DHF est la combinaison de la présence d'anneaux de Kaiser-Fleischer cornéens en cuivre avec une forte diminution du niveau de la principale protéine contenant du cuivre, la céruloplasmine (CP) dans le sérum sanguin. Lors du diagnostic de la DHF chez les enfants, il convient de tenir compte du fait que le taux de CP dans le sang est bas avant l'âge de 2 ans et, plus tard, chez les enfants en bonne santé, il est compris entre 300 et 400 mg/l. D'après notre expérience, les anneaux de Kaiser-Fleischer se forment en moyenne chez les patients âgés de 18 à 20 ans. Lorsqu'ils sont examinés à la lampe à fente, les enfants malades au stade préclinique n'enregistrent aucun élément pigmentaire ou des inclusions pigmentaires séparées autour de l'iris des yeux sont détectées. Avant l'âge de 2 ans, le diagnostic de DHF peut être posé par une teneur élevée en cuivre dans une biopsie hépatique. À tout âge, ainsi qu'en période prénatale, le diagnostic de DHF peut être établi par des méthodes de génétique moléculaire en identifiant des mutations dans le gène ATPase 7B transportant le cuivre. Les mutations majeures chez les patients atteints de DHF sont H1070Q et G1267K.

La DHF doit être détectée au stade préclinique et/ou préneurologique chez les frères et sœurs du patient, chez les patients adolescents diagnostiqués avec une hépatite chronique avec des tests virologiques négatifs, chez les patients de moins de 35-40 ans avec un diagnostic de forme hyperkinétique de sclérose en plaques et de parkinsonisme postencéphalitique , ainsi que dans le parkinsonisme de genèse inconnue.

Le traitement des patients est complexe et se compose de deux éléments. Le premier est l'utilisation de médicaments qui favorisent le métabolisme normal du cuivre; la seconde - prendre des mesures pour stabiliser la capacité fonctionnelle du foie. La première tâche est réalisée à l'aide de la pénicillamine et de ses analogues (cuprenil, metalcaptase et

etc.), qui ont un effet chélateur (liant) sur les sels de cuivre. Le médicament réduit le niveau de pyridoxine, provoquant une carence en cette vitamine. Un effet secondaire de cette carence peut être l'apparition de symptômes extrapyramidaux. Par conséquent, lors de la prescription de pénicillamine, la nomination de pyridoxine est définitivement recommandée. Chez certains patients, la pénicillamine provoque une leucopénie et une thrombocytopénie, une hémorragie dans les poumons et les reins, une dermatite allergique. Le protecteur de l'apport de sels de cuivre par les intestins avec de la nourriture sont les sels de zinc, qui sont utilisés chez les patients atteints de DHF à des fins préventives et thérapeutiques (sulfate de zinc en poudre 150 mg 2-3 fois par jour ou cictéral, assurez-vous de boire du lait ).

Nous sommes convaincus que les patients atteints de DHF doivent être observés par un neurologue en collaboration avec un hépatologue, car le deuxième élément est l'utilisation de tout l'arsenal d'outils visant à mettre en œuvre la capacité fonctionnelle optimale du foie. Lors de l'exécution d'un traitement adéquat dans 85% des cas, des résultats positifs peuvent être obtenus. Les patients d'un état correspondant aux groupes d'invalidité I-II sont transférés au groupe III. Au début du traitement des patients dès le stade préclinique, la manifestation de la DHF peut être prévenue.

Sur la fig. 10 montre un pedigree typique pour les maladies avec un type de transmission autosomique récessif en utilisant l'exemple de la DHF. Sur les 10 enfants, trois patients atteints de DHF et trois enfants étaient porteurs hétérozygotes du gène mutant DHF. Les parents d'enfants malades sont pratiquement des personnes en bonne santé. On ne peut manquer de noter : la mère (P-6) est de nationalité moldave et originaire de Moldavie, le père (P-7) est kazakh et originaire du Kazakhstan, c'est-à-dire le mariage consanguin est exclu.

Mode de transmission autosomique dominant

Dans un mode de transmission autosomique dominant, le portage hétérozygote de la mutation suffit à la manifestation de la maladie. Dans ce cas, les garçons et les filles sont également touchés. En termes quantitatifs, il existe plus de maladies dominantes que de maladies récessives. Contrairement aux mutations récessives, les mutations dominantes ne conduisent pas à l'inactivation de la fonction de la protéine codée. Leur action est due à une diminution de la dose de l'allèle normal (appelée haploinsuffisance) ou à l'apparition d'une nouvelle propriété agressive dans la protéine mutante. Le risque d'avoir des enfants malades

dans le mariage d'un porteur hétérozygote d'une mutation dominante avec un conjoint sain est de 50 %. Par conséquent, les maladies autosomiques dominantes ont souvent un caractère familial et se transmettent de génération en génération ou, comme on dit, «verticalement», et entre parents uniquement d'un des parents du patient.

Les patients et leurs parents doivent être consultés par un généticien pour clarifier le diagnostic, identifier les membres de la famille à risque de donner naissance à un tel patient et développer des tactiques d'examen des personnes consultées lors de la planification familiale, c'est-à-dire planifier la naissance d'un enfant. Si les deux parents d'un enfant atteint d'une maladie dominante sont en bonne santé, on peut supposer que la maladie s'est développée à la suite d'une nouvelle mutation dans les cellules germinales de l'un des conjoints. Dans la grande majorité des cas, de nouvelles mutations dominantes (mutations de novo) surgissent dans le spermatozoïde pendant la période de sa spermatogenèse, naturellement, chez les futurs pères. Dans ce cas, la maladie de la famille à transmission autosomique dominante sera sporadique, car la mutation ne se produit que dans une seule cellule sexuelle (gamète). Dans ce cas, le risque de re-naissance d'un enfant malade est le même que dans toutes les autres familles. Chez un patient, le risque d'avoir le même enfant malade, quel que soit son sexe, est de 50%, s'il survit jusqu'à l'âge fertile et est physiquement capable de fécondation. L'exemple le plus frappant d'une telle pathologie est la chondrodystrophie généralisée. Les personnes atteintes de cette maladie sont des personnes mentalement et physiquement en parfaite santé et capables de mener une vie normale.

Une exception à la règle sont les maladies dominantes avec une manifestation incomplète ou incomplète pénétrance lorsque le développement de la maladie est en outre influencé par des facteurs externes ou, plus souvent, par l'état de certains autres gènes. Dans ces cas, les porteurs de la mutation dominante peuvent être en bonne santé et leurs enfants malades, ou vice versa. Une pénétrance supérieure à 60 % correspond à un degré élevé de répétabilité de la maladie au fil des générations. Le gène dominant peut avoir différents expressivité c'est-à-dire qu'au sein d'une même famille, le tableau de la maladie peut varier en gravité et en manifestations cliniques. Les termes "pénétrance" et "expressivité" ont été introduits dans la pratique génétique par le célèbre généticien russe N.V. Timofeev-Resovsky (1900-

1981). Des exemples de maladies autosomiques dominantes sont la sclérose tubéreuse (syndrome de Bourneville), diverses collagénopathies héréditaires, dont les syndromes de Marfan, d'Ehlers-Danlos, l'ostéogenèse imparfaite, la chondrodysplasie, la perte auditive, les troubles dentinaires et amélogénèse, ainsi que de nombreuses autres maladies.

La maladie de Marfan. La maladie la plus connue à transmission autosomique dominante est la maladie de Marfan, décrite en 1896 par le pédiatre français Marfan Antonin Bernard - 1858-1942. La maladie de Marfan désigne les maladies héréditaires du tissu conjonctif, dont les manifestations cliniques caractéristiques sont la grande taille, l'arachnodactylie (doigts longs et fins en forme d'araignée), l'hypermobilité articulaire, la subluxation du cristallin et la myopie, les lésions des gros vaisseaux (anévrisme de l'aorte), les maladies cardiaques (prolapsus de la valve mitrale). Chacun de ces symptômes peut varier en gravité et en association les uns avec les autres chez les membres individuels de la famille. La maladie de Marfan se caractérise par une expressivité variable et une pénétrance élevée. La fréquence de la population est de 1:25 000. La cause de la maladie est des mutations hétérozygotes du gène de la fibrilline, une protéine de la matrice extracellulaire qui remplit des fonctions architecturales dans la plupart des tissus conjonctifs. Le gène de la fibrilline a été cartographié dans la région du 15e chromosome (15q21.1) et plus de 550 mutations y ont été identifiées. Ces mutations ont un large éventail de manifestations cliniques allant de l'ectopie isolée du cristallin avec des manifestations squelettiques légères de type marfanoïde aux formes néonatales sévères de la maladie de Marfan, se terminant par la mort au cours des deux premières années de la vie du patient. La grande majorité des mutations du gène de la fibrilline ont été diagnostiquées chez des patients atteints de variantes classiques de la maladie de Marfan. Le diagnostic génétique moléculaire de la maladie de Marfan à la fois dans la période prénatale et postnatale est fondamentalement possible, mais est compliqué par le fait que la grande majorité des mutations du gène de la fibrilline sont uniques, c'est-à-dire qu'elles ne sont décrites que chez un patient ou dans une famille.

Selon des médecins américains, le président américain Abraham Lincoln (1809-1865) et certains de ses proches souffraient de la maladie de Marfan. Sur la fig. 11 montre la généalogie du président, compilée selon la publication de V.P. Yerkov "Le célèbre cas du syndrome de Marfan à Lincoln" ("Médecine de Saint-Pétersbourg

déclarations". 1993, ? 2, p. 70-71). Description du pedigree : I-1 - Maladie de Marfan (bM) ; II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 et III-3-bM ? ; IV-1-bM, décédé d'une pneumonie ; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert ; V-1-Abraham II. bm.

Syndrome d'Apertest considérée comme la maladie la plus connue et la plus courante du groupe des syndromes héréditaires - l'acrocéphalosyndactylie. Les signes typiques du syndrome d'Apert sont un crâne haut ("tour"), un front haut large plat ou convexe, un hypertélorisme, une incision anti-mongoloïde des yeux, une exophtalmie, un pont en selle du nez, une hypoplasie de la mâchoire supérieure, une anomalie des dents, "palais gothique" (souvent une fente labiale et palatine). ), ainsi que la syndactylie de tous les doigts et orteils. L'intelligence est réduite.

Le mode de transmission du syndrome d'Apert est autosomique dominant. La mutation la plus fréquente de novo. Le gène mutant est situé sur le 10ème chromosome. La fréquence de la population est de 1 pour 160 000 habitants.

Le pédiatre suisse Guido Fanconi (1882-1973) est crédité d'avoir dit: "Les maladies sont rares tant que nous en savons peu sur elles." Les maladies héréditaires sont extrêmement rares dans la population. Le syndrome d'Apert en fait partie. Mais s'il y a un tel patient dans la famille, alors pour la mère d'un tel garçon ou d'une telle fille, l'incidence de la maladie est de 1 sur 1. Par conséquent, si cette description aide le médecin à diagnostiquer au moins un patient pendant de nombreuses années de travail et que ce dernier est envoyé pour un traitement chirurgical, alors le travail est justifié . Sur la fig. 12 montre le phénotype d'une fille atteinte du syndrome d'Apert. Sur la fig. 13-16 reflètent les résultats du traitement chirurgical du même patient.

En raison de la syndactylie complète, de la quasi-absence de doigts sur les mains, il n'y a qu'une paume, le contrôle de la main de l'enfant est fortement limité. Dans un certain nombre de sources, il s'ensuit que ce défaut n'est pas corrigé. Dans la publication de I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Acrocéphalosyndactylie chez les enfants: caractéristiques de la pathologie et aspects orthopédiques de l'habilitation" (Bulletin de la Guilde panrusse des prothésistes orthopédiques. 2006. ? 1 (23), pp. 16-26) décrit une méthode de traitement chirurgical de la déformation de la main , à la suite de quoi une main à trois doigts a été formée. La patiente a reçu la possibilité de divers types de prise, en particulier la possibilité de tenir un morceau de pain et une cuillère dans ses mains.

Le traitement chirurgical de la pathologie de la main est en plusieurs étapes. Son but ultime est la formation de mains à cinq doigts avec un premier doigt opposé normal.

Type d'héritage lié à l'X

Dans la transmission liée à l'X, le gène mutant est situé sur le chromosome X. Le type de transmission peut être dominant, lié au sexe et récessif, lié au sexe. Si la mutation a un effet dominant (type héréditaire, dominante, liée au sexe), les hommes comme les femmes peuvent être touchés. Cependant, d'un père malade, la maladie est transmise avec une probabilité de 100% uniquement aux filles, mais pas aux garçons qui reçoivent un chromosome Y de leur père. Le risque de transmission d'une mutation dominante liée à l'X d'une mère atteinte à ses enfants est de 50 %. La maladie est également susceptible d'être héritée par la fille et le fils. Le type d'hérédité dominant lié à l'X comprend une pathologie connue des pédiatres rachitisme résistant à la vitamine D(synonymes : hypophosphatémie, hypophosphatémie familiale liée à l'X, diabète phosphaté). Le diagnostic de ce rachitisme sévère, qui ne disparaît pas même sous l'influence de fortes doses de vitamine D, est confirmé par la présence d'une maladie similaire chez certains parents, hommes et femmes. Sur la fig. 17 montre le pedigree d'un patient atteint de rachitisme résistant à la vitamine D, qui retrace la transmission du chromosome mutant de génération en génération.

Syndrome de Rettdécrit par le pédiatre autrichien A. Rett en 1966. Le type d'hérédité est dominant, lié au sexe. La fréquence de la population est de 1 pour 10 à 15 000 filles nouveau-nées. Chez les filles retardées mentales, la fréquence de la maladie est de 2,48 %. Les fœtus mâles sont éliminés au cours du deuxième trimestre de la grossesse de la mère. Il existe des descriptions extrêmement rares du syndrome de Rett chez les garçons dans la littérature. Jusqu'à environ 1-1,5 ans, l'enfant n'est pas différent de ses pairs. À l'avenir, il y a un retard mental progressif jusqu'au degré d'idiotie, de troubles de la marche, de paroxysmes épileptiformes. Dans le contexte de la perte de la capacité de mouvements délibérés des mains, des automatismes stéréotypés tels que le «lavage des mains» apparaissent, qui sont observés pendant l'éveil. Ce symptôme est un signe indubitable de l'établissement du syndrome de Rett. Sur la fig. 18 et 19 ans sont des filles atteintes du syndrome de Rett avec une position caractéristique des deux mains. Le traitement n'a pas été développé.

Le plus souvent, les maladies liées à l'X sont héritées de manière récessive. Un trait distinctif des maladies avec récessif

Modèle d'héritage lié à l'X est que les hommes sont malades dans la famille, et qu'ils héritent de l'allèle mutant de leur mère pratiquement en bonne santé, qui est hétérozygote pour l'allèle mutant. Lors de la compilation d'un pedigree, des frères ou des oncles malades sont souvent observés chez ces mères (Fig. 22). Les hommes malades ne peuvent transmettre leur maladie qu'à travers la génération et uniquement à leurs petits-enfants (mais pas à leurs petites-filles) par l'intermédiaire de leur fille en bonne santé, mais porteuse du gène mutant, le soi-disant porteur hétérozygote de cette mutation. Ainsi, si nous retraçons l'héritage à travers la lignée masculine d'une maladie récessive liée à l'X dans le pedigree, nous obtenons quelque chose comme un "mouvement de cheval d'échecs".

Les maladies liées à l'X les plus connues du type d'hérédité discuté sont l'hémophilie A et B, ainsi que la pathologie la plus grave du système musculaire - Myodystrophie de Duchenne-Becker. Le développement de l'hémophilie A repose sur des mutations du gène responsable de la synthèse du facteur VIII de la coagulation sanguine, et dans l'hémophilie B, le facteur IX de la coagulation sanguine est défectueux. Les deux gènes codant pour les facteurs VIII et IX sont situés dans le bras long du chromosome X dans les régions q28 et q27.1-2, respectivement. On sait qu'avec l'hémophilie, il y a une violation de la coagulation du sang, et les coupures les plus mineures peuvent entraîner la mort du patient sans soins hématologiques spéciaux. Notez que chez les femmes porteuses du gène de l'hémophilie (les soi-disant «conducteurs»), il existe dans certains cas une tendance aux saignements, qui se traduit par des saignements mensuels abondants et prolongés lors de l'accouchement. Cette circonstance doit être prise en compte par les obstétriciens et les gynécologues lorsqu'ils travaillent avec des femmes porteuses d'allèles mutants dans l'un des gènes de l'hémophilie A ou B.

Dans de très rares cas, une maladie avec un type de transmission récessif lié à l'X peut survenir chez les femmes. Tout d'abord, cela peut être causé par la présence de réarrangements chromosomiques affectant la zone de localisation du gène mutant. En particulier, cela est possible si une femme a un caryotype 45,X, ce qui se produit avec le syndrome de Shereshevsky-Turner, et que ce chromosome sexuel unique est mutant dans un gène situé sur le chromosome X. Un autre exemple. Une fille peut souffrir d'hémophilie si elle est homozygote pour la mutation, par exemple, si son père est hémophile et sa mère est hétérozygote pour l'allèle mutant.

Les patients atteints de myodystrophie avec la forme de Duchenne ne survivent pas jusqu'à un âge fertile ou, en raison de la gravité de la maladie, ils sont incapables de reproduire une progéniture. Dans la forme de Duchenne, la maladie se manifeste en moyenne vers l'âge de 2 à 5 ans. L'un des signes caractéristiques de la maladie est la formation d'une pseudohypertrophie des muscles du mollet des jambes (Fig. 20-21). Le pronostic vital est défavorable. Les patients meurent avant l'âge de 20-25 ans. Avec la forme de Becker, la maladie se manifeste chez des patients âgés de 5 à 40 ans et le pronostic vital est favorable. L'intelligence de ces patients est suffisante pour la vie de famille, ils peuvent avoir des enfants. Des cas isolés de myodystrophie de Duchenne-Becker chez des filles sont décrits. Ces filles se sont révélées porteuses de translocations, dont le gène mutant de la myodystrophie de Duchenne-Becker. Les examens cytogénétiques et moléculaires de ces très rares patients ont contribué à une cartographie et une identification plus précises du gène Duchenne-Becker dans la région du chromosome X (Xp 21.2).

Pour hémophilie A et B, ainsi que pour la myodystrophie de Duchenne-Becker, le spectre des mutations les plus fréquentes a été déterminé et des méthodes pour leur diagnostic moléculaire ont été développées. Une cause fréquente des formes les plus sévères d'hémophilie A est une inversion intragénique spécifique (la séquence des gènes dans une région du chromosome est inversée). Chez 65 à 70 % des patients atteints de myodystrophie de Duchenne-Becker, des délétions intragéniques étendues (zones de perte de gènes) affectant plusieurs exons voisins sont diagnostiquées. Leur diagnostic moléculaire est réalisé par PCR multiple. Des méthodes spéciales (plus complexes) ont été développées pour identifier les porteurs de mutations hétérozygotes. Cela permet aux familles à haut risque de réaliser la prévention de ces maladies graves par le diagnostic prénatal. Dans 30 à 40% des familles, la mère d'un garçon atteint de myodystrophie n'est pas porteuse de la mutation et la maladie de son fils se développe à la suite de l'apparition spontanée d'une telle mutation dans l'œuf au cours de l'ovogenèse. Il est très important de diagnostiquer une telle situation, car dans ce cas, le risque de renaissance d'un enfant malade peut être bien moindre et, dans certains cas, ne dépasse pas la population générale. Les cas de mosaïcisme gonadique causés par la survenue d'une mutation dans certaines des cellules germinales primaires, c'est-à-dire dans les premiers stades du développement intra-utérin de la future mère, constituent un problème sérieux pour le conseil génétique médical. On pense que 6 à 7 %

tous les cas sporadiques sont dus à un mosaïcisme gonadique chez la mère. Dans le même temps, il n'est pas possible d'estimer le nombre d'œufs avec un clone d'ovocyte aberrant.

Le risque empirique de re-naissance d'un enfant atteint dans des cas sporadiques de myodystrophie de Duchenne et en l'absence d'évidence de portage hétérozygote de la mutation chez la mère atteint 14 %.

Sur la fig. La figure 22 montre l'arbre généalogique du proposant M-th, âgé de 26 ans (11-4), qui est porteur d'une mutation du gène de la dystrophie moyenne de Duchenne. Un chromosome mutant (X-o) a été retrouvé chez des femmes porteuses de la mutation et des garçons atteints de myodystrophie de Duchenne. Le proposant est enceinte pour une période de 9 semaines. Le fœtus (111-5) a été déterminé avant la naissance comme étant de sexe masculin. Par conséquent, le risque de blessure est de 50 %. Par conséquent, l'étape suivante a été un examen génétique moléculaire du fœtus pour le diagnostic de la myodystrophie de Duchenne, qui a été établie chez lui.

Il est préférable d'effectuer un diagnostic prénatal à l'âge gestationnel de la mère de 9 à 10 semaines.

Type d'héritage lié à l'Y

Dans de rares cas, une transmission de type paternel ou hollandais est observée, due à la présence de mutations dans les gènes du chromosome Y. En même temps, seuls les hommes tombent malades et transmettent leur maladie à leurs fils par le chromosome Y. Contrairement aux autosomes et au chromosome X, le chromosome Y porte relativement peu de gènes (selon les dernières données du catalogue international des gènes OMIM, seulement environ 40). Une petite partie de ces gènes est homologue aux gènes du chromosome X, tandis que le reste, qui n'est présent que chez l'homme, est impliqué dans le contrôle de la détermination du sexe et de la spermatogenèse. Ainsi, le chromosome Y contient les gènes SRY (région déterminant le sexe) et AZF (facteur d'azoospermie), qui sont responsables du programme de différenciation sexuelle. Mutations dans l'un de ces gènes qui se produisent chez les pères des patients de novo, conduisent à un développement testiculaire altéré et bloquent la spermatogenèse, qui se traduit par une azoospermie. Ces hommes souffrent d'infertilité et leur maladie n'est donc pas héréditaire. Les hommes qui se plaignent d'infertilité doivent être examinés pour rechercher des mutations dans ces gènes. Des mutations dans l'un des gènes situés sur le chromosome Y provoquent certaines formes d'ichtyose (peau de poisson) et un signe totalement inoffensif - la pilosité de l'oreillette.

TYPES D'HÉRITAGE NON TRADITIONNELS

Au cours des dernières décennies, de nombreux faits se sont accumulés qui indiquent la présence d'un grand nombre de déviations par rapport aux types d'héritage mendéliens. En particulier, il a été prouvé qu'il existe un groupe de maladies héréditaires dont la cause réside dans le dysfonctionnement de l'appareil héréditaire de la cellule germinale ou dans des pannes pendant la période de formation des zygotes. Ces violations n'obéissent pas aux lois de Mendel. Les maladies non mendéliennes avec un type de transmission non conventionnel comprennent les maladies mitochondriales, les disomies uniparentales et l'empreinte génomique, ainsi que les maladies d'expansion causées par la présence de mutations dynamiques.

Type de transmission mitochondriale ou cytoplasmique

Le type de transmission mitochondrial ou cytoplasmique est également appelé maternel. On sait qu'environ 5% de l'ADN se trouve dans les mitochondries, les organites les plus importants du cytoplasme cellulaire, qui sont une sorte de système énergétique et le centre de la respiration cellulaire. Les cellules germinales mâles (spermatozoïdes), bien qu'elles contiennent une très petite quantité de mitochondries qui assurent leur mobilité, ne les transmettent pas à la descendance. Par conséquent, toutes les mitochondries fœtales, quel que soit leur sexe, sont d'origine maternelle. Ainsi, une femme transmet son matériel génétique non seulement à travers les chromosomes qui se trouvent dans le noyau de la cellule, mais également avec le cytoplasme, où se trouve l'ADN mitochondrial (ADNmt), et avec une probabilité égale pour les garçons et les filles. L'ADNmt, qui se compose de 16 569 nucléotides, contient plus de 20 gènes d'ARNt, 2 gènes d'ARNr et 13 gènes codant diverses sous-unités de complexes de phosphorylation oxydative. A noter que 56 sous-unités de ces complexes sont codées par des gènes nucléaires.

Des mutations dans les gènes mitochondriaux peuvent également provoquer des maladies héréditaires. Dans un pourcentage important de cas de maladies mitochondriales, l'hétéroplasmie se produit, c'est-à-dire existence dans les cellules dans diverses proportions de mitochondries mutantes et normales. Cela est dû aux particularités de la reproduction de l'ADNmt. Ces maladies comprennent les myopathies mitochondriales et les encéphalomyopathies, le syndrome de Leber, etc. Tableau clinique myopathies mitochondriales consiste en une faiblesse musculaire, en commençant par les muscles

ceinture pelvienne et leur atrophie progressive. Les patients peuvent présenter une hypotonie musculaire, une hyporéflexie, un retard du développement moteur, une hépatomégalie, une macroglossie. L'évolution de la maladie est lentement progressive. Des mutations dans l'un des 7 gènes du complexe NADH déshydrogénase I de la chaîne respiratoire mitochondriale provoquent le développement de Syndrome de Leber- atrophie héréditaire du nerf optique, souvent associée à des symptômes neurologiques sous forme de dystonie précoce, polyneuropathie périphérique, tremblement, ataxie. La maladie peut être accompagnée de maux de tête et d'arythmies cardiaques. Les plus fréquentes dans le syndrome de Leber sont les substitutions de nucléotides aux positions 11778, 3460, 15257 et 14484 de l'ADNmt.

D'autres mutations de l'ADNmt conduisant à un déficit en enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale sont à l'origine du développement encéphalomyopathies mitochondriales. Ce sont des maladies multisystémiques avec une implication prédominante dans le processus pathologique des tissus postmitotiques hautement aérobies, tels que les muscles cardiaques et squelettiques, ainsi que le système nerveux central. Des mutations dans les gènes des ARNt mitochondriaux ont également été décrites, notamment dans le syndrome MELAS (lactoacidose associée à des épisodes de type accident vasculaire cérébral), le syndrome MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres musculaires rouges « déchirées » dont la formation est due à l'accumulation de mitochondries anormales le long du bord de la fibre musculaire), syndrome CPEO (ophtalmoplégie progressive). La gravité des maladies mitochondriales dépend du niveau d'hétéroplasmie. Le pourcentage de risque de transmission héréditaire d'une mutation d'une mère malade à ses enfants dépend de ce niveau. Avec l'homoplasmie, ce risque atteint 100 %.

Disomies uniparentales (URD)

En raison de la réception "erronée" par l'enfant de deux chromosomes homologues de l'un des parents. Dans ce cas, le caryotype du patient est constitué de 46 chromosomes ou 23 paires, mais l'un d'eux contient des chromosomes d'origine maternelle ou paternelle et il n'y a pas une seule copie du chromosome homologue de l'autre parent. L'ARD peut survenir à la suite d'une violation du processus de ségrégation de l'une des 23 paires de chromosomes dans la méiose lors de la formation de cellules germinales mâles et femelles ou dans les cellules zygotes en division mitotique aux premiers stades du développement embryonnaire.

Au cœur des processus pathologiques provoqués par le DRA se trouve empreinte génomique, dont la conséquence est un flux différent

maladie, en fonction du passage de l'allèle mutant dans la gamétogenèse mâle ou femelle. Le phénomène d'empreinte est dû à la capacité fonctionnelle (expression) différente chez un enfant malade d'une combinaison d'une paire de gènes homologues (ou chromosomes) d'origine uniquement paternelle ou maternelle. Lorsque les gènes sont localisés dans les régions dites empreintes du génome, un seul allèle, paternel ou maternel, est exprimé, tandis que l'autre est fonctionnellement inactif. Une telle suppression sélective de l'activité des gènes empreints se produit soit dans les cellules germinales mâles soit femelles. Le rôle principal dans l'apparition de l'empreinte génomique est joué par la méthylation sélective des régions régulatrices des gènes au cours de la spermatogenèse ou de l'ovogenèse. L'hyperméthylation des régions régulatrices des gènes conduit à leur inactivation fonctionnelle. Plus de 30 gènes empreints ont été identifiés à ce jour. Beaucoup d'entre eux sont localisés sur les chromosomes 7, 11 et 15. Les maladies causées par l'empreinte génomique peuvent être causées non seulement par des infections respiratoires aiguës, mais aussi par des réarrangements chromosomiques dans les régions imprimées du génome, le plus souvent des délétions, ainsi que des mutations dans gènes subissant une empreinte, ainsi que dans les régions du génome qui contrôlent les processus de méthylation des chromosomes.

Ainsi, les maladies à empreinte génomique se caractérisent par différentes manifestations cliniques de troubles génétiques affectant une même région du génome, selon qu'elles sont d'origine maternelle ou paternelle. Un exemple étonnant de cette situation est Syndromes de Prader Willi et d'Angelman, causée par des troubles génétiques sur le 15e chromosome (15q11-13). Chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi, des délétions de cette région d'origine paternelle sont identifiées dans 70%, et des IRA d'origine maternelle dans 25%. La cause du développement du syndrome d'Angelman dans 68% est une délétion dans la région 15q11-13 d'origine maternelle, dans 7% - ARD d'origine paternelle, et dans 11% - des mutations du gène UBE3A, localisées dans la même région cytogénétique . Cliniquement, ces deux maladies chromosomiques sont très différentes l'une de l'autre.

Le syndrome de Prader-Willi se caractérise par une dysmorphie faciale, une hypotonie congénitale, un faible poids, des difficultés d'alimentation, un retard psychomoteur, après l'âge de 6 mois - hyperphagie et obésité, hypogonadia gonadotrope.

dysme et cryptorchidie, diabète sucré, déclin cognitif et retard mental de sévérité variable. Sur la fig. 23-24 montre un patient atteint du syndrome de Prader-Willi. Le patient souffre de retard mental, d'obésité, de diabète sucré, de cryptorchidie et d'hypoplasie pénienne.

Le syndrome d'Angelman se manifeste par un retard important du développement psychomoteur, une oligophrénie sévère avec un sous-développement de la parole. Les patients commencent à marcher tard et leur démarche ressemble aux mouvements d'une poupée. Les attaques de rires violents sont typiques, c'est pourquoi la maladie est appelée le syndrome du "visage de poupée heureux".

Maladies d'expansion ou mutations dynamiques

Les maladies d'expansion sont causées par un excès anormal (expansion) du nombre de copies de répétitions de trinucléotides en tandem situées dans les régions régulatrices ou codantes des gènes. Ce type de trouble génétique est appelé mutations dynamiques. Actuellement, il existe plus de 20 maladies d'expansion. Les plus courants d'entre eux sont la chorée de Huntington, le syndrome de Martin-Bell (syndrome du chromosome X fragile ou fragile), la dystrophie myotonique, l'ataxie de Friedreich, l'ataxie spinocérébelleuse et plusieurs autres. Les mécanismes de l'action pathogénique des mutations dynamiques dépendent de l'emplacement et des spécificités de la répétition étendue, et la gravité de la maladie est déterminée par la durée de l'expansion (nombre de répétitions). Dans les formes sévères de la maladie, des expansions plus longues sont identifiées. Les mutations dynamiques ont été identifiées pour la première fois dans Syndrome de Martin Bell - oligophrénie liée au sexe, associée à un macroorchisme et à certaines anomalies faciales et somatiques (Fig. 25). Dans cette maladie, la répétition CGG située dans la région promotrice du gène FRAX subit une expansion. Normalement, le nombre de triplés CGG ne dépasse pas 40. Chez les patients, ce nombre peut atteindre 1 000 et, en règle générale, l'augmentation se produit en deux étapes. Tout d'abord, un allèle apparaît avec un nombre de répétitions compris entre 40 et 50 - il s'agit d'une prémutation. Les patients porteurs de la prémutation ont des manifestations cliniques très bénignes du syndrome de Martin-Bell. Par conséquent, ils sont appelés émetteurs normaux. Cependant, les petits-enfants de ces patients peuvent souffrir d'une forme grave d'oligophrénie, car lors de l'hérédité de prému-

Lorsque la fille transfère le transmetteur normal et passe par l'ovogenèse, il peut y avoir encore une augmentation assez forte du nombre de copies CGG jusqu'à plusieurs centaines voire 1000 triplets avec formation d'une mutation. Ce schéma de transmission héréditaire du syndrome de Martin-Bell a été appelé paradoxe de Sherman en l'honneur du clinicien qui a décrit le phénomène pour la première fois.

Ainsi, les caractéristiques suivantes de l'hérédité sont caractéristiques de nombreuses maladies d'expansion: nature semi-dominante, anticipation - augmentation de la gravité de l'évolution de la maladie sur plusieurs générations et empreinte génomique. Une augmentation de la longueur de la répétition CGG située dans la région promotrice perturbe la régulation de l'expression du gène FRAX et conduit à son inactivation partielle ou totale. Un mécanisme complètement différent de l'action pathogénique des mutations dynamiques sous-tend le développement de maladies neurodégénératives graves, telles que chorée de Huntington ou ataxie spinocérébelleuse. Dans ces cas, la maladie est causée par des expansions relativement faibles de répétitions CAG localisées dans les régions codantes des gènes correspondants. Si normalement le nombre de copies de la répétition CAG ne dépasse pas 20, maximum 40, alors chez les patients il peut atteindre de 40 à 60, maximum 80 triplets. A titre d'exemple, le tableau montre les valeurs des triplets CAG dans la norme, chez les porteurs de prémutation et chez les patients atteints de chorée de Huntington.

Le nombre de répétitions CAG et le risque de développer la chorée de Huntington

Le triplet CAG code pour la glutamine. Par conséquent, dans chacune des protéines correspondant à ces gènes, il existe une chaîne de glutamines disposées séquentiellement - une piste polyglutamine. La maladie se développe lorsque la longueur de cette piste de polyglutamine devient supérieure à la norme autorisée. Il s'est avéré que les pistes allongées de polyglutamine seules ou faisant partie de chaînes polypeptidiques favorisent l'agrégation des protéines dans les cellules neuronales avec la formation

complexes insolubles. Au fur et à mesure que ces agrégats de protéines s'accumulent, les neurones meurent par le type d'apoptose - la mort cellulaire programmée. Ce processus est lentement progressif. Cliniquement, la neurodégradation se manifeste lorsqu'environ 70 % des neurones d'un certain type meurent. La poursuite du développement la maladie progresse très rapidement, puisque les 30 % de neurones restants accumulent également des complexes protéiques insolubles, ce qui entraîne leur forte dégradation. Par conséquent, toutes les maladies neurodégénératives causées par l'allongement des pistes de polyglutamine se caractérisent par un début tardif et une évolution sévère, qui conduit rapidement à la mort. Notez, en passant, que la chorée de Huntington peut se manifester non seulement à 40-50 ans, comme on le pensait auparavant, mais déjà à la 2-3e décennie de la vie, et dans certains cas beaucoup plus tôt. Nous présentons l'observation suivante associée à la chorée de Huntington. Proposant V-a (arbre généalogique de la Fig. 26), 27 ans, candidat au Laboratoire de diagnostic prénatal des maladies héréditaires de l'IAG. AVANT DE. Otta de l'Académie russe des sciences médicales (Saint-Pétersbourg) pour clarifier le diagnostic de la chorée de Huntington chez son mari (Sh-2), 29 ans, et pour prédire l'état de sa fille (1U-1), 9 ans . La mère (11-3) du père de la fille et sa grand-mère paternelle (1-1) ont la chorée de Huntington. Depuis l'âge de 25 ans, le mari de la probande souffre d'hyperkinésie de type tremblement et de retard mental. Une étude de génétique moléculaire a révélé que le mari de la proposante avait reçu 16 répétitions CAG d'un père en bonne santé et 50 d'une mère malade.Ces données confirment clairement la présence de la chorée de Huntington chez le mari de la proposante (voir tableau 1). La fille (IV-1) a hérité du nombre normal de répétitions CAG de son père - 16, mais elle a reçu 33 répétitions CAG de sa mère, c'est-à-dire une prémutation. Cette dernière, malheureusement, n'exclut pas le développement de la maladie chez ses futurs enfants, par conséquent, lors du mariage et de la grossesse, un diagnostic prénatal de la chorée de Huntington chez le fœtus est indiqué. A noter que dans l'enfance, la chorée de Huntington peut survenir sous la forme de paroxysmes de type épileptiforme, très difficiles à arrêter, de retard du développement mental et de divers types d'hyperkinésie. Ainsi, tout récemment, la chorée de Huntington, qui était considérée comme une pathologie gérontologique, est également un problème pédiatrique dû au diagnostic ADN. Comme nous l'avons déjà noté, la maladie est diagnostiquée avant la naissance.

DIAGNOSTIC PRÉNATAL DES HÉRÉDITAIRES

MALADIES

Actuellement, l'un des domaines les plus prioritaires de la génétique médicale est le diagnostic prénatal (MP) des maladies héréditaires et congénitales. Chaque pédiatre devrait avoir une idée de cette direction. Les tâches du PD comprennent : la détection d'une pathologie héréditaire ou congénitale grave chez le fœtus ; élaboration de recommandations sur les tactiques de gestion de la grossesse ; prédiction génétique médicale de la future progéniture; assistance dans la mise en œuvre opportune de mesures préventives et thérapeutiques pour les nouveau-nés.

Pour une évaluation directe de l'état du fœtus, la méthode la plus efficace et généralement disponible est procédure d'échographie(échographie), qui permet d'évaluer le développement anatomique du fœtus. Il est important que les malformations congénitales soient détectées par échographie dans plus de 90% des cas. Actuellement, l'échographie est recommandée 3 fois - à 10-14, 19-22 et 32-34 semaines de grossesse. Lors de la première échographie, l'âge gestationnel exact, la taille du fœtus et la présence de malformations graves sont déterminés. À ce moment, l'anencéphalie peut être détectée - une violation flagrante du développement du cerveau, l'absence de membres et d'autres anomalies grossières du développement. On pense que presque tous les défauts anatomiques du fœtus sont formés entre 19 et 22 semaines. Si des malformations congénitales sont détectées chez le fœtus à tout moment, la femme enceinte doit être référée à un centre de génétique médicale, où des spécialistes hautement qualifiés travaillent pour détecter et identifier les malformations congénitales chez le fœtus. Les données échographiques à 32-34 semaines de gestation sont importantes pour les tactiques de gestion du travail, indiquant la position du fœtus, etc. Dans la littérature scientifique, nous n'avons pas trouvé de données sur l'effet tératogène des ultrasons sur le fœtus.

Malgré la haute résolution de l'échographie, cette méthode de diagnostic est inefficace pour la plupart des maladies héréditaires. Par conséquent, il est utilisé envahissant(de lat. invasion- pénétration) PD basée sur l'obtention et l'analyse du matériel biologique du fœtus - une biopsie de la membrane chorionique - la méthode de biopsie chorionique, placenta - placentobiopsie, liquide amniotique - amniocentèse et sang du cordon ombilical du fœtus - cordocentèse. À des fins de diagnostic, la chorionbiopsie est réalisée de la 10e à la 14e semaine de grossesse, la placentobiopsie et (ou) l'amniocentèse - de la 14e à la

20, cordocentèse - à partir de la 20e semaine. L'obtention du matériel fœtal est la suivante. Sous le contrôle de l'échographie, l'opérateur, avec une aiguille spéciale fixée dans le capteur-fixateur, pénètre à travers la paroi abdominale (méthode transabdominale d'obtention de matériel fœtal) dans le chorion, le placenta, la cavité amniotique ou la veine ombilicale et aspire (aspire) une petite quantité de matériel fœtal. La nature de la procédure dépend de la durée de la grossesse. Dans la placentobiopsie chorionique, l'opérateur aspire 15 à 20 mg des villosités du site fœtal ou du chorion dans l'aiguille, pas plus de 10 ml de liquide amniotique et 1 à 1,5 ml de sang sont obtenus. Ce matériel est tout à fait suffisant pour réaliser toutes les études cytogénétiques, moléculaires, biochimiques et sérologiques nécessaires. Certains laboratoires pratiquent une approche transcervicale pour obtenir du matériel fœtal. Au laboratoire de diagnostic prénatal des maladies héréditaires et congénitales de l'IAG. AVANT DE. Otta RAMN utilise la méthode transabdominale. Les spécialistes de laboratoire pensent que cette méthode est plus douce pour une femme et dans ce cas il y a nettement moins de complications qu'avec l'approche transcervicale, seulement 0,4% (fausses couches)

(Baranov VS, 2006).

La raison la plus courante de la naissance d'enfants atteints de malformations congénitales ou de lésions des systèmes pulmonaire, cardiovasculaire et autres est la présence de infections intra-utérines d'origine bactérienne et plus souvent virale. Selon l'IAG. AVANT DE. Otta RAMS, la fréquence de la chlamydia génitale chez les femmes enceintes est de 25 %. Le risque de transmission de l'infection à un enfant est de 40 à 70 %. Environ 6 à 7 % des nouveau-nés sont infectés par la chlamydia. Cela entraîne des dommages aux poumons (pneumonie), au cœur (myocardite), au cerveau et à la moelle épinière (méningo-encéphalite), etc. Une complication très grave de ce dernier peut être la paralysie cérébrale et (ou) la maladie épileptique. Dans de rares cas, la naissance d'un enfant présentant des lésions graves du système nerveux est associée à des infections à cytomégalovirus et à toxoplasme. Par conséquent, les conjoints qui envisagent de devenir parents doivent certainement être examinés pour la présence d'infections génitales et, si elles sont détectées, suivre un traitement approprié. Dans le cas où des infections pathogènes sont détectées pendant la grossesse, un traitement désinfectant approprié est indiqué.

La plus grande menace pour la santé de l'enfant à naître est rubéole. Lors du transfert de cette maladie virale au premier trimestre de la grossesse, le risque d'avoir un enfant malade est de 50 %. Cela affecte l'ouïe (surdité), la vision (cataracte) et le cœur (malformation congénitale), la soi-disant triade de Greg. Bien que ce risque diminue, il reste assez élevé en cas de maladie d'une femme à des stades ultérieurs de la grossesse : 25 % au II et 7-10 % au III trimestre de la grossesse (Vakharlovsky V.G., 2002). Presque toujours, il y a des lésions cérébrales et un retard dans le développement mental de l'enfant.

On sait que toutes les personnes sont divisées en deux groupes par rapport à Appartenance rhésus. 86% sont Rh positifs : Rh (+), c'est-à-dire qu'ils ont une protéine dans le sang appelée facteur Rh. Les 14% restants ne l'ont pas et sont Rh-négatif - Rh (-). Dans le cas où une femme Rh négatif a un mari Rh positif, alors avec une probabilité de 25 à 50%, l'enfant aura également une affiliation Rh positive et un conflit Rh entre le fœtus et la mère peut survenir. Dans le sang des femmes enceintes avec Rh (-) des anticorps anti-Rhésus spécifiques peuvent apparaître. Par le placenta, ils pénètrent dans le sang du fœtus et, dans certains cas, s'y accumulent en grande quantité. La conséquence de ce processus peut être la destruction des globules rouges du fœtus et la formation d'une maladie hémolytique. Souvent, les nouveau-nés atteints d'une maladie hémolytique causée par le conflit rhésus développent une paralysie cérébrale grave avec une maladie épileptique et un retard important dans le développement mental. Pour la prévention du conflit Rh et de la maladie hémolytique chez le fœtus, on montre à une femme avec un Rh négatif appartenant à toute intervention intra-utérine au cours de la première grossesse (avortement médicamenteux, fausse couche spontanée suivie d'un curetage, accouchement) l'introduction d'anti-D -immunoglobuline. Ce médicament réduit la sensibilisation Rh d'une femme enceinte, c'est-à-dire sa sensibilité au facteur Rh et, par conséquent, à la formation d'anticorps Rh. Une femme atteinte de Rh (-) devrait certainement discuter avec un obstétricien-gynécologue des problèmes de prévention de la naissance d'un enfant atteint de malformations congénitales. Dans de rares cas, un conflit se produit également dans le système ABO, mais il se déroule sous une forme beaucoup plus douce qu'avec un conflit Rhésus. Par conséquent, les futurs parents doivent connaître leur groupe sanguin selon les systèmes Rh et ABO.

Malformations congénitales fœtales telles que anencéphalie, hydrocéphalie (hydropisie du cerveau), microcéphalie (petit cerveau et crâne cérébral), spina bifida(ouvert), etc... unis par un seul nom - anomalies du tube neural(DZNT). L'une des causes du DZNT est une carence en acide folique dans le corps de la femme. Par conséquent, la recommandation actuellement adoptée dans de nombreux pays du monde oblige les femmes à commencer à prendre de l'acide folique à une dose de 400 mcg par jour 2 à 3 mois avant la grossesse prévue et à continuer jusqu'à au moins 12 à 14 semaines de grossesse. En raison de l'utilisation de cet acide chez les femmes, il y a une diminution significative de la naissance d'enfants atteints de DNT.

Diagnostic prénatal des syndromes chromosomiques (PD) peut être réalisée à n'importe quel stade de la grossesse en analysant le caryotype fœtal. Avec l'âge d'une femme enceinte, le risque d'avoir un enfant atteint d'une pathologie chromosomique augmente considérablement. Ce risque est également accru chez les jeunes femmes enceintes physiologiquement immatures âgées de 16 à 20 ans. Si chez les femmes de 30 ans, la probabilité d'avoir un enfant atteint d'une maladie chromosomique est en moyenne de 1 sur 1000, alors chez les 40 ans, ce risque est multiplié par près de 8. Dans les pays développés, la DP est recommandée pour toutes les femmes enceintes de 35 ans et plus. Parfois, la raison de la naissance d'un enfant atteint d'une maladie chromosomique est associée à la présence d'un réarrangement chromosomique équilibré (translocation) chez l'un des parents du patient. Dans ce cas, à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant malade est élevé, atteignant 10 % si une translocation équilibrée est présente chez la mère, et environ 3 % s'il y a un remaniement chromosomique chez le père. Dans ces familles, il est recommandé d'effectuer la PD des maladies chromosomiques fœtales et, tout d'abord, le syndrome de Down, dont la fréquence est de 1 pour 700 nouveau-nés.

Avec un caryotype normal des parents, le risque répété d'avoir un enfant trisomique chez les femmes de moins de 35 ans est de 1%, après 35 ans et plus, il correspond au risque de la population multiplié par deux. Le plus grand nombre d'enfants atteints du syndrome de Down naissent chez des femmes qui sont dans l'âge optimal pour procréer. La proportion de femmes âgées de 35 ans et plus qui décident d'avoir un enfant est relativement faible. Par conséquent, les efforts de nombreux spécialistes ont été dirigés vers le développement de tests de diagnostic simples et sûrs qui permettent de sélectionner pour la MP les familles dans lesquelles le risque d'avoir des enfants avec une pathologie chromosomique

élevé. Et de tels tests ont été trouvés, bien qu'ils ne prouvent pas tous la présence d'une pathologie chromosomique chez le fœtus, mais forment des groupes à risque et ne peuvent servir que d'indications pour la MP invasive. Il s'est avéré que les fœtus atteints du syndrome de Down sont caractérisés par certaines caractéristiques morphologiques (telles que l'absence ou l'hypoplasie de l'os nasal et l'épaississement de l'espace du col jusqu'à 2,5 ml et plus), qui peuvent être détectées par échographie à 11-14 semaines de gestation.

De plus, avec une pathologie fœtale similaire, des modifications quantitatives de certaines protéines peuvent être observées dans le sang d'une femme enceinte.

Au cours du premier trimestre de la grossesse, la teneur sérique en protéine A associée à la grossesse et la sous-unité libre de la gonadotrophine chorionique sont examinées. Avec des changements combinés dans les données échographiques et les marqueurs sériques indiqués d'une femme enceinte, environ 90% des femmes sont identifiées comme présentant un risque de syndrome de Down chez le fœtus. Toutes ces femmes sont indiquées pour la MP invasive.

Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, un dépistage biochimique est effectué pour déterminer la teneur en alpha-foetoprtéine (AFP) et en gonadotrophine chorionique (CG) dans le sang des femmes enceintes pendant une période de 15 à 18 semaines afin d'identifier les femmes qui ont un risque accru d'avoir un enfant avec des syndromes chromosomiques (syndrome de Down et Edwards), et même avec DZNT. Il s'est avéré qu'avec la maladie de Down chez le fœtus, le taux d'AFP dans le sang d'une femme enceinte est 2 fois ou plus inférieur, et avec l'anencéphalie, ouvert spina bifida, défauts de la paroi abdominale antérieure (omphalocèle, gastroschisis, hydronéphrose, etc.), le taux d'AFP est 3 fois ou plus supérieur à la normale. Il convient de rappeler que le risque de renaissance d'un enfant atteint de DNT est de 2-5% (après la naissance d'un enfant malade) à 15-20% (après la naissance de trois enfants malades). Notez qu'en présence du syndrome d'Edwards chez le fœtus, le taux d'hCG est fortement réduit. Par conséquent, les membres de la famille chez lesquels de tels syndromes ont été observés devraient bénéficier d'un conseil génétique médical et les femmes enceintes devraient subir des examens biochimiques et échographiques plus approfondis.

PD des syndromes chromosomiques peut être fait à tout moment. Ainsi, la réalisation d'échographies et de dépistages biochimiques appropriés des femmes enceintes permet d'identifier (nous le répétons) jusqu'à 90 % des fœtus trisomiques. Pour un calcul précis du risque de syndrome de Down en termes de protéines ci-dessus dans le sang d'une femme enceinte,

programmes informatiques spéciaux nombreux et largement utilisés. Dans IAG eux. AVANT DE. Ott de l'Académie russe des sciences médicales à un risque de syndrome de Down de 0,28 % et plus, il est recommandé d'utiliser la PD invasive à des fins de caryotypage fœtal. Ainsi, les indications suivantes pour la MP invasive des maladies chromosomiques sont : 1 - l'âge de la femme enceinte est de 35 ans et plus ; 2 - la présence d'un enfant (ou fœtus) atteint d'une maladie chromosomique lors d'une grossesse précédente ; 3 - la présence de l'un des conjoints ou de leurs proches de réarrangements chromosomiques; 4 - la présence d'un enfant (ou fœtus) avec de multiples malformations congénitales lors d'une grossesse précédente (dans de tels cas, des anomalies chromosomiques surviennent dans plus de 13%); 5 - la présence de marqueurs échographiques de maladies chromosomiques chez le fœtus; 6 - le risque de pathologie chromosomique fœtale, principalement le syndrome de Down, selon les résultats d'une étude des protéines sériques marqueurs dans le sang de la mère ; 7 - l'utilisation par une femme ou son conjoint de préparations pharmacologiques à action cytostatique ou de cours de radiothérapie peu avant le début de la grossesse. Le terme le plus optimal pour la MP invasive est de 9 à 10 semaines de grossesse, car il s'agit du terme le plus doux pour qu'une femme mette fin à une grossesse si une pathologie incurable est détectée chez le fœtus. Notez que la décision de mener une DP et d'interrompre la grossesse appartient uniquement à la femme enceinte.

Diagnostic prénatal des maladies monogéniques. De nombreuses maladies monogéniques appartiennent à la classe des maladies incurables graves et, par conséquent, la prévention de la naissance d'enfants malades à l'aide de la MP est la seule méthode de prévention. Si la famille a déjà un patient atteint d'une pathologie monogénique, le plus souvent, lors de toutes les grossesses ultérieures, le risque de renaissance d'un enfant malade sera élevé. Ce risque est déterminé par le type de transmission de la maladie et est calculé par un généticien. Un certain nombre de maladies héréditaires ne se développent qu'à l'âge adulte et même dans la 4e à la 5e décennie de la vie. Dans ces cas, la question de la nécessité d'une DP n'est pas sans ambiguïté et dépend largement de la gravité de la pathologie et du moment de sa manifestation. La principale méthode universelle pour la MP des maladies monogéniques est le test génétique moléculaire ou le diagnostic ADN des mutations chez le fœtus. Avant de procéder à la DP, il est nécessaire d'examiner chacun des parents, ainsi qu'un enfant malade de la famille (le cas échéant) à des fins d'identification moléculaire

mutations et déterminer la possibilité et les conditions de la maladie de Parkinson. Pour effectuer un diagnostic ADN, il suffit d'obtenir de 1 à 5 ml de sang veineux dans un tube spécial avec EDTA de chacun des membres de la famille examinés. Une telle analyse est mieux réalisée avant la grossesse afin d'optimiser les tactiques spécifiques de la MP invasive. Après cela, la famille peut planifier une grossesse. A noter que dans certaines maladies héréditaires, comme la mucoviscidose et la phénylcétonurie, les taches de sang séchées sur papier filtre peuvent être utilisées comme matériau d'identification moléculaire des mutations chez un patient et ses parents. Cette méthode de prélèvement sanguin est décrite dans la partie PCU. À l'heure actuelle, plus de 100 maladies héréditaires sont en cours de PD dans notre pays en utilisant des méthodes moléculaires. Il convient de noter qu'un certain nombre d'études de diagnostic génétique moléculaire peuvent être réalisées à l'aide de matériaux en coupe. L'ADN peut être isolé à partir d'échantillons biologiques placés dans des blocs de paraffine ou sur des lames de verre pour examen histologique.

Cependant, en utilisant les méthodes des technologies de procréation assistée, les méthodes de fécondation in vitro, il est réaliste d'effectuer le diagnostic des maladies chromosomiques et d'un certain nombre de maladies monogéniques dans les cellules de l'embryon même pendant la période de pré-implantation, c'est-à-dire. hors du corps de la femme.

Il est difficile de surestimer la prévention de la naissance d'enfants atteints de maladies héréditaires et de divers malformations congénitales le rôle du conseil génétique médical. Toutes les familles dans lesquelles il y a ou a eu des enfants atteints de maladies héréditaires et de malformations congénitales, ainsi que les femmes qui ont interrompu leur grossesse en raison de pathologies graves du fœtus, doivent bénéficier d'un conseil génétique médical. Cela s'applique non seulement aux pathologies chromosomiques et monogéniques, mais également aux maladies dont le type de transmission n'est pas clair, qui reposent sur une prédisposition héréditaire. Ainsi, par exemple, la fréquence de renaissance d'un enfant malade avec l'enfance paralysie cérébraleà l'exclusion des traumatismes à la naissance est de 2-3%; avec épilepsie - 3-12%; avec convulsions dans l'enfance, se terminant par la mort - 10%; avec retard mental indifférencié sévère - 2,5-5%; avec schizophrénie - 10% si l'un des parents est malade et 40% si les deux parents sont malades; avec affectif

psychose - 5-10%. Un généticien découvre non seulement la cause de la maladie, mais développe également des tactiques pour examiner les conjoints avant la grossesse et élabore des recommandations pour se préparer à la grossesse. Une tâche importante d'un généticien est d'élaborer des recommandations pour une famille mariée donnée concernant la MP de la pathologie présumée chez le fœtus.

DÉPISTAGE NÉONATAL DES MALADIES HÉRÉDITAIRES ET CONGÉNITALES

Parmi les milliers de maladies métaboliques héréditaires et congénitales, la phénylcétonurie (PCU), la fibrose kystique (FK), la galactosémie, le syndrome surrénogénital (AGS) et l'hypothyroïdie congénitale (CH) sont des pathologies dans lesquelles un traitement rapide peut empêcher le développement de la maladie et handicap. . De plus, plus le traitement est commencé tôt, plus le pronostic pour l'évolution de la maladie et pour la vie d'un enfant malade est favorable. Ces pathologies sont les plus fréquentes dans la population. Tout cela a servi de base à l'introduction au niveau étatique dans de nombreux pays, dont la Russie, du dépistage néonatal pour identifier les nouveau-nés à risque pour ces cinq pathologies.

Le terme "screening" (screening en anglais) signifie "sifting", "sorting". Comme test, ils choisissent généralement une étude assez rapide et économique, pratique pour une utilisation de masse.

L'arrêté du ministère de la Santé de la Fédération de Russie est-il le document normatif réglementant le dépistage chez les nouveau-nés de la PCU et de l'HC ? 316 du 30 décembre 1993 "Sur l'amélioration du service de génétique médicale du Ministère de la santé de la Fédération de Russie" ; sur MV, AGS et galactosémie - l'ordre du ministère de la Santé et du Développement social de la Russie ? 185 du 22 mars 2006 "Sur le dépistage de masse des nouveau-nés pour les maladies héréditaires."

Parmi ces formes nosologiques, quatre sont des maladies mendéliennes et leurs caractéristiques cliniques, génétique, pathogenèse, méthodes de diagnostic sont décrites dans la partie 5.1.

VH n'appartient pas aux maladies héréditaires, mais survient chez un enfant même pendant la période de son développement intra-utérin en raison d'une lésion glande thyroïde, en particulier, l'insuffisance thyroïdienne

hormone thyroïdienne (TSH), etc. La principale cause de modifications de la fonction thyroïdienne peut être des modifications inflammatoires, des défauts dans les couches germinales, l'utilisation de doses élevées de médicaments thyréostatiques chez une femme enceinte pour une maladie thyroïdienne. Avec une carence en produits glandulaires, les processus oxydatifs dans tous les types de métabolisme sont réduits, ce qui conduit à un développement neuropsychique et physique important de l'enfant.

Il existe trois formes d'HV : légère, modérée et sévère. Ce dernier (myxœdème) est enregistré immédiatement après la naissance d'un enfant - œdème muqueux, bradycardie, constipation, poids lourd (plus de 4000 g), léthargie, somnolence, distinguent un enfant malade de ses pairs. En l'absence de traitement, le retard de développement mental et physique progresse.

Le plus souvent, la VG se manifeste, en particulier avec l'allaitement, au 4-6ème mois de vie. Jusqu'à ce moment, l'enfant reçoit des hormones stimulant la thyroïde avec du lait maternel. Au fil du temps, le corps en manque et le patient enregistre de graves symptômes somatiques et neurologiques de VH - les enfants commencent à accuser un net retard en termes de taille, de poids et de développement mental. Les patients réagissent lentement à l'environnement, cessent de reconnaître leurs parents. La voix est basse, "croassante". Le plus important est que l'utilisation d'hormones thyroïdiennes, en particulier la thyroxine, peut prévenir le développement de symptômes invalidants et améliorer considérablement l'état du patient.

Ce qui précède ne remet pas en cause la nécessité du dépistage néonatal chez les nouveau-nés de l'HC.

Pour le dépistage, un échantillon de sang prélevé au talon de l'enfant est utilisé. Le niveau seuil d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) pour les sujets âgés de 1 à 7 jours est de 20 µUI/ml, pour les enfants de 14 jours - 5 µUI/ml et plus. Les enfants avec des valeurs élevées de TSH détectées lors du dépistage néonatal sont soumis à une observation au dispensaire avec un test sanguin obligatoire pour les niveaux de TSH, T-3 (triiodothyronine) et T-4 (thyroxine).

Pour le dépistage néonatal chez les nouveau-nés, les kits Delfia Neonatal hTSH (Wallac Oy, Finlande) et TTG-neoscreen (Immunoscreen, Russie) sont utilisés. Toutes les études sont réalisées dans les laboratoires des consultations génétiques médicales (centres).

L'échantillonnage sanguin des nouveau-nés est effectué le 4ème jour de la vie (pour les bébés prématurés - le 7ème jour) à partir du talon sous forme de gouttes et appliqué sur un papier filtre spécial de Schleicher et Schul.

Lors du dépistage de la PCU, une étude du niveau de phénylalanine dans les échantillons de sang est réalisée. Les enfants à risque sont ensuite testés pour la phénylalanine à l'aide d'un analyseur d'acides aminés, une étude génétique moléculaire est réalisée, avec des tests positifs, un diagnostic de PCU est établi et l'enfant se voit prescrire d'urgence un régime alimentaire approprié et le traitement nécessaire.

Lorsque la mucoviscidose est détectée, le niveau de trypsine immunoréactive néonatale (IRT) est déterminé comme test de dépistage, dont la concentration dans la mucoviscidose est supérieure à la normale, c'est-à-dire est supérieur à 70 ng/ml. De plus, le diagnostic est établi chez les enfants à risque par une étude répétée du niveau d'ITR, un test de sueur positif pour les chlorures, et un diagnostic ADN est certainement prescrit pour identifier la mutation CF. Notez que l'incapacité à détecter une mutation n'est pas une raison pour exclure le diagnostic de mucoviscidose. Le patient peut avoir une mutation très rare qui ne peut pas être identifiée dans les conditions de ce laboratoire.

Le groupe à risque des enfants atteints d'AGS est identifié par l'étude de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans un échantillon de sang. Le chiffre seuil pour la concentration de cette protéine est de 30 nmol / l. Un tel indicateur et au-dessus est répété, et un diagnostic ADN est également effectué.

Pour détecter la galactosémie dans un échantillon de sang de nouveau-né fourni au laboratoire, la teneur en galactose total (galactose et galactose-1-phosphate) est examinée. Le résultat du dépistage peut être considéré comme négatif lorsque le taux de galactose est inférieur à 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Le diagnostic définitif de galactosémie n'est établi qu'après une étude détaillée de l'activité d'un certain nombre d'enzymes qui déterminent le métabolisme normal du galactose et une étude de génétique moléculaire.

L'efficacité du traitement rapide des patients atteints de PCU, de FK, d'AGS, de galactosémie et d'HV est décrite ci-dessus. À bien des égards, ces résultats dépendent du professionnalisme et de l'attitude responsable au travail de la part du personnel médical et infirmier des maternités et des spécialistes des centres de génétique médicale (départements).

INDICATIONS POUR LA RÉFÉRENCE POUR CONSULTATION À UN GÉNÉTICIEN

Nous pensons que tous les conjoints, quel que soit leur âge, qui envisagent d'agrandir leur famille, reçoivent une consultation avec un généticien, ce qui est nécessaire pour évaluer le pronostic de la santé de la future progéniture et élaborer un plan de toutes les mesures nécessaires qui contribuent à un résultat final favorable - la naissance d'un enfant en bonne santé.

En particulier, une telle consultation d'un spécialiste en génétique est nécessaire pour les membres de la famille dans lesquels il y a ou a eu des patients atteints de maladies invalidantes graves des systèmes nerveux central, musculo-squelettique et autres, de maladies chromosomiques ou monogéniques, de malformations congénitales. Il en va de même pour le fœtus, dans lequel divers défauts ont été identifiés qui ont provoqué l'interruption de grossesse. Prise en compte des capacités de l'enfant maladie héréditaire, c'est à dire. une violation génétiquement déterminée du métabolisme des glucides, des graisses ou de l'eau-sel, la probabilité d'avoir une maladie chromosomique est la base pour contacter un généticien.

Une indication pour une consultation avec un généticien est l'infertilité des conjoints, deux fausses couches ou plus ou des grossesses manquées au cours du premier trimestre, car dans environ 2 à 3% des cas, ces conditions sont basées sur des troubles génétiques, en particulier le portage d'équilibre chromosomique réarrangements. Le portage enregistré d'anomalies chromosomiques chez l'un des conjoints sert également de base à une consultation avec un généticien. Toutes les femmes enceintes âgées de 35 ans et plus lors de la première visite chez le médecin au sujet de la grossesse doivent être adressées au cabinet de génétique médicale (service, centre).

Toutes les maladies héréditaires sont généralement divisées en trois grands groupes: monogéniques, maladies à prédisposition héréditaire (multifactorielles) et chromosomiques.

La cause du développement de maladies monogéniques est l'endommagement du matériel génétique au niveau de la molécule d'ADN, à la suite de quoi un seul gène est endommagé. Cela inclut la plupart des maladies métaboliques héréditaires (phénylcétonurie, galactosémie, mucoviscidose, syndrome surrénal, glycogénose, mucopolysaccharidoses, etc.) les maladies monogéniques sont héritées selon les lois de Mendel et, selon le type d'hérédité, peuvent être divisées en autosomique dominante, autosomique chromosome récessif et lié à l'X.

Les maladies à prédisposition héréditaire (multifactorielles) sont polygéniques et leur manifestation nécessite l'influence de certains facteurs environnementaux. Les signes courants des maladies multifactorielles sont :

Fréquence élevée dans la population ;

Polymorphisme clinique prononcé ;

Similitude des manifestations cliniques chez le proposant et les proches parents ;

Différences d'âge ;

Différences sexuelles ;

Diverses efficacités thérapeutiques ;

Incohérence des modèles d'héritage avec les modèles simples de Mendeleïev.

Les maladies chromosomiques peuvent être causées par des anomalies quantitatives des chromosomes (mutations génomiques), ainsi que par des anomalies structurelles des chromosomes (aberrations chromosomiques).

Les maladies héréditaires ne peuvent pas être assimilées aux maladies congénitales avec lesquelles un enfant est né et qui peuvent apparaître immédiatement après la naissance ou plus tard dans la vie. La pathologie congénitale peut survenir lors de périodes critiques de l'embryogenèse sous l'influence de facteurs tératogènes environnementaux (physiques, chimiques, etc.) et n'est pas héréditaire.

Classification des maladies héréditaires.

Maladies chromosomiques.

Cliniquement, presque toutes les maladies chromosomiques se manifestent :

trouble du développement intellectuel,

Malformations congénitales multiples.

Ces troubles sont généralement graves et concernent le développement physique, mental et sexuel.

Syndromes avec anomalies numériques des chromosomes sexuels.

Syndrome de Shereshevsky-Turner.

La base du développement de cette maladie est une violation de la divergence des chromosomes sexuels. Les manifestations cliniques typiques sont associées au caryotype 45X0. Avec ce syndrome, diverses variantes de mosaïcisme sont possibles (45X0/46XY ; 45X0/47XXX). Pour les nouveau-nés à terme, une petite longueur est caractéristique (42-48 cm) et poids corporel 2800-2500 g et moins), c'est-à-dire le retard du développement physique est de nature intra-utérine, il y a un œdème lymphatique des pieds, des jambes, des mains, une faible croissance des cheveux sur le cou. Les plis cutanés sur les côtés d'un cou raccourci (syndrome du ptérygion), d'autres malformations du développement somatique, en particulier des systèmes ostéoarticulaire et cardiovasculaire, la soi-disant face du sphinx, la lymphostase, sont caractéristiques à la naissance. Le déroulement de la période postnatale est caractérisé par une anxiété générale des nouveau-nés, une violation du réflexe de succion, des régurgitations avec une fontaine et des vomissements. À un âge précoce, chez certains patients, on note un retard du développement statique et du développement de la parole, ce qui indique une pathologie de l'embryogenèse du système nerveux. Environ 15 à 20% des patients présentant un retard de développement observé à la puberté.

Le syndrome somatique le plus fréquent est la petite taille. La croissance des patients, en règle générale, ne dépasse pas 135-145 cm. Le poids corporel est souvent excessif. Les symptômes somatiques chez les patients, par ordre décroissant de fréquence d'apparition, sont les suivants : petite taille, dysplasticité générale, poitrine en tonneau, raccourcissement du cou, faible pilosité dans le cou, palais haut, "gothique", plis cutanés ptérygoïdiens dans le cou, déformation des oreillettes, raccourcissement des 4 à 5 doigts des mains, déformation des ongles, extension excessive des articulations du coude, taches de vieillesse multiples, vitiligo, malformations cardiaques et des gros vaisseaux, hypertension artérielle.

Sur les radiographies des mains et des pieds, il y a une aplasie des phalanges, une hypoplasie des os métacarpiens et métatarsiens, une déformation des os de l'articulation du poignet, sur les radiographies de la colonne vertébrale et du thorax - synostose des vertèbres et des côtes et ostéoporose hypertrophique . La différenciation squelettique est modérément en retard par rapport aux normes d'âge, mais à la puberté, elle progresse et correspond généralement à l'âge réel.

Le sous-développement sexuel est unique. Les signes fréquents en sont la gérodermie et l'apparence scrotale des grandes lèvres, le périnée haut, le sous-développement des petites lèvres, l'hymen et le clitoris, l'entrée en forme d'entonnoir du vagin. Parallèlement, certains patients présentent des signes de masculinisation sous la forme d'une hypertrophie clitoridienne, souvent associée à une pilosité virile. Les glandes mammaires chez les patients ne sont pas développées, les mamelons sont bas, largement espacés, pâles et rétractés. Les glandes mammaires en développement ont une structure principalement grasse et une forme irrégulière. La croissance secondaire des cheveux apparaît spontanément et est rare. Il n'y a pas de règles, les patientes sont stériles.

Le pronostic vital est favorable, à l'exception des patients atteints de malformations congénitales graves du cœur et des gros vaisseaux, etc.

SYNDROME DE KLINEFELTER .

Il s'agit d'une maladie génétique caractérisée par la présence d'un chromosome sexuel X féminin supplémentaire (un ou plusieurs) dans le caryotype masculin XY, et se manifestant principalement par des troubles endocriniens de type hypogonadisme masculin primaire (insuffisance de la formation d'hormones sexuelles directement dans les gonades mâles - testicules). Une caractéristique du syndrome de Klinefelter est la présence obligatoire d'un chromosome Y mâle, par conséquent, malgré les chromosomes X supplémentaires, les patients sont toujours de sexe masculin. Le syndrome de Klinefelter classique le plus courant : 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. En outre, le syndrome de Klinefelter comprend également des caryotypes masculins, qui comprennent, en plus des chromosomes X supplémentaires, un chromosome Y supplémentaire - 48XXYU. Et enfin, parmi les patients atteints du syndrome de Klinefelter, il existe des individus avec un caryotype mosaïque 46XY / 47XXY (certaines cellules ont un ensemble de chromosomes normaux). Contrairement à la plupart des maladies associées à une violation du nombre de chromosomes, le développement intra-utérin des enfants atteints du syndrome de Klinefelter est normal, il n'y a pas de tendance à l'interruption prématurée de la grossesse. Ainsi dans la petite enfance et la petite enfance, il est impossible de suspecter une pathologie. De plus, les signes cliniques du syndrome de Klinefelter classique n'apparaissent, en règle générale, qu'à l'adolescence. Cependant, il existe des symptômes qui permettent de suspecter la présence du syndrome de Klinefelter dans la période prépubère. Les garçons atteints de cette pathologie se caractérisent par une croissance élevée, l'augmentation la plus significative se produisant dans la période de 5 à 8 ans. Les disproportions dans la structure du corps attirent également l'attention: membres longs et taille haute. Très souvent, ces garçons éprouvent des difficultés d'apprentissage importantes, en particulier une violation de la perception du matériel pédagogique à l'oreille. De plus, chez certains patients atteints du syndrome de Klinefelter, il y a un certain retard dans le développement de la parole. Il est souvent difficile pour les patients d'exprimer leurs pensées, même à un âge plus avancé. La première manifestation du syndrome de Klinefelter à l'adolescence est la gynécomastie qui, dans cette pathologie, se présente sous la forme d'un élargissement indolore symétrique bilatéral des glandes mammaires. Cependant, ce symptôme est souvent négligé, car ce type de gynécomastie est souvent observé chez des adolescents en parfaite santé. Cependant, normalement, la gynécomastie chez les adolescentes ne dure pas plus de deux ans et disparaît sans laisser de trace, tandis que chez les patients atteints du syndrome de Klinefelter, l'involution inverse des glandes mammaires ne se produit pas. Les symptômes externes de l'hypogonadisme sont remarquables: pilosité faciale clairsemée ou son absence totale, croissance des poils pubiens de type féminin (chez les femmes, la racine des cheveux est droite et chez les hommes - en forme de losange, dépasse vers le nombril), poils sur la poitrine et d'autres parties du corps manquent. En raison de l'atrophie, la taille des testicules est réduite, de nombreux patients présentent un symptôme de "testicules petits et durs". Étant donné que la dégénérescence complète des gonades se développe généralement dans la période post-pubertaire, chez 60% des patients, la taille des organes génitaux masculins, à l'exception des testicules, est adaptée à l'âge. En règle générale, à partir de 25 ans, les patients commencent à se plaindre d'un affaiblissement de la libido et d'une diminution de la puissance. Le signe pathologique le plus constant est l'infertilité absolue, conséquence de l'azoospermie (absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat). LE SYNDROME DE LA TRISOMIE.

Une condition dans laquelle une fille a trois chromosomes X est appelée syndrome de trisomie X. En moyenne, elle survient chez une fille sur mille apparemment en bonne santé au cours de la première année de vie. Les filles avec trois chromosomes X ont tendance à être moins intelligentes que leurs frères et sœurs normaux. Parfois, le syndrome provoque l'infertilité, bien que certaines femmes atteintes du syndrome de trisomie X puissent donner naissance à des enfants qui ont un jeu de chromosomes normal et qui sont en bonne santé physique.

De rares cas de présence de 4 voire 5 chromosomes X chez des enfants de la première année de vie ont été rapportés. La probabilité de retard mental et d'anomalies physiques augmente avec une augmentation du nombre de chromosomes X supplémentaires, en particulier lorsqu'il y en a 4 ou plus.

Le syndrome de trisomie X peut ne se manifester d'aucune façon, auquel cas les femmes ne sont même pas conscientes de la pathologie. Dans d'autres cas, se développe:

Retard mental.

Violation du cycle menstruel ou absence de menstruation.

Retard de croissance.

Déformations osseuses.

Réduire la taille de la tête.

Croissance incorrecte des dents.

Infertilité.

Anomalies dans le nombre d'autosomes.

le syndrome de Down, nommé d'après le Dr John Langdon Down, est une maladie génétique qui provoque un retard mental. Le syndrome de Down est associé à une maladie génétique avec un chromosome supplémentaire. Habituellement, une personne a 46 chromosomes, mais un enfant atteint du syndrome de Down en a 47. Cela conduit à une violation du développement physique et mental de l'enfant.

Il existe trois types de syndrome de Down :

Chez 95% des patients atteints du syndrome de Down, une trisomie standard sur le chromosome 21 est observée. On ne sait toujours pas exactement pourquoi cette perturbation se produit. Cela peut arriver à n'importe quel nouveau-né.

Chez environ une personne sur 100, le syndrome de Down de type 2 est une maladie génétique héritée de l'un des parents, appelée translocation.

Le troisième type est appelé syndrome de Down en mosaïque et est également assez rare.

Dans la plupart des cas, la cause est la présence d'un chromosome 47 supplémentaire.

Les symptômes

En règle générale, le syndrome de Down est diagnostiqué à la naissance : - un visage plat, avec une incision mongoloïde oblique des yeux, une large arête du nez, un petit nez, une grande langue et la bouche est souvent entrouverte ;

Cou court, oreilles de forme irrégulière, taches blanches sur l'iris;

Un pli transversal sur la paume ;

Tonus musculaire insuffisant; la poitrine est déformée;

Le développement mental est généralement en retard, le développement de l'idiotie est possible.

L'espérance de vie des patients atteints du syndrome de Down est limitée. Cependant, avec la normalisation des fonctions endocriniennes et la correction des malformations, l'espérance de vie peut être allongée.

Syndrome "cri de chat"

rare maladie génétique associé à la partie 5 manquante chromosomes. Les enfants atteints de cette maladie (surtout, mais pas tous) pleurent, ce qui ressemble au cri d'un chat. La maladie a été décrite pour la première fois par Jérôme Lejeune en 1963. L'incidence du syndrome est de 1 enfant pour 50 000 naissances, survient dans tous les groupes ethniques et les femmes sont plus susceptibles d'en souffrir, le ratio hommes/femmes est de 4:3.

Signes et symptômes : caractéristiques hurle en cours en raison de problèmes au niveau du larynx, des cordes vocales et du système nerveux. Environ 1/3 des enfants perdent cette particularité avant l'âge de 2 ans.

J signes typiques de la maladie peut être appelé hypotension, microcéphalie, retard de développement, visage rond avec joues pleines, hypertélorisme, épicanthe, fissures palpébrales tombantes, strabisme, pont nasal plat, angles de la bouche tombants, micrognathie, oreilles basses, doigts courts, pli palmaire à 4 doigts et maladie cardiaque (p. , communication interventriculaire (défaut ventriculoseptal), communication interauriculaire (défaut auriculoseptal), persistance du canal artériel, tétrade de Fallot). Les personnes atteintes du syndrome du chat qui pleure n'ont généralement aucun problème avec le système reproducteur et la reproduction (accouchement).

autres symptômes qui indiquent des maladies avec le syndrome du cri félin sont :

Problèmes alimentaires dus à la difficulté à avaler et à sucer ;

Faible poids à la naissance de l'enfant et faibles taux de développement (principalement physique);

Retard important dans le développement des fonctions cognitives, de la parole et du mouvement ;

Les problèmes de comportement tels que : l'hyperactivité, l'agressivité, les crises de colère et les mouvements répétitifs sont constamment répétés ;

Caractéristiques faciales atypiques qui peuvent disparaître ou s'intensifier avec le temps ;

Salivation excessive et incontrôlée.

MALADIES GÉNIQUES.

Les maladies génétiques sont un grand groupe de maladies résultant de dommages à l'ADN au niveau des gènes.

Les formes monogéniques des maladies génétiques sont héritées conformément aux lois de G. Mendel. Selon le type de transmission, ils sont divisés en autosomique dominant, autosomique récessif et liés aux chromosomes X ou Y.

La plupart des pathologies géniques sont causées par des mutations dans des gènes de structure qui remplissent leur fonction par la synthèse de polypeptides - protéines. Toute mutation d'un gène entraîne une modification de la structure ou de la quantité de la protéine.

À la suite d'une mutation génétique au niveau moléculaire, les options suivantes sont possibles :

1) synthèse protéique anormale ;

2) production d'une quantité excessive du produit génique ;

3) absence de production du produit primaire ;

4) production d'une quantité réduite d'un produit primaire normal.

Ne s'arrêtant pas au niveau moléculaire dans les liens primaires, la pathogenèse des maladies génétiques se poursuit au niveau cellulaire. Dans diverses maladies, le point d'application de l'action du gène mutant peut être à la fois des structures cellulaires individuelles (lysosomes, membranes, mitochondries, peroxysomes) et des organes humains. Les manifestations cliniques des maladies génétiques, la gravité et la vitesse de leur évolution dépendent des caractéristiques du génotype de l'organisme (gènes modificateurs, dose de gènes, durée du gène mutant, homo- et hétérozygotie, etc.), de l'âge du patient, les conditions environnementales (nutrition, refroidissement, stress, fatigue) et d'autres facteurs.

Une caractéristique des maladies génétiques (ainsi que de toutes les maladies héréditaires en général) est leur hétérogénéité. Cela signifie que la même manifestation phénotypique d'une maladie peut être due à des mutations dans différents gènes ou à différentes mutations au sein du même gène. Pour la première fois, l'hétérogénéité des maladies héréditaires a été identifiée par S.N. Davidenkov en 1934

Les maladies génétiques chez l'homme comprennent de nombreuses maladies métaboliques. Ils peuvent être associés à une altération du métabolisme des glucides, des lipides, des stéroïdes, des purines et des pyrimidines, de la bilirubine, des métaux, etc. Il n'existe toujours pas de classification unifiée des maladies métaboliques héréditaires. Le groupe scientifique de l'OMS a proposé la classification suivante :

1) maladies du métabolisme des acides aminés (phénylcétonurie, alcaptonurie, etc.);

2) troubles héréditaires du métabolisme des glucides (galagosémie, maladie du glycogène, etc.);

3) maladies associées à un métabolisme lipidique altéré (maladie de Niemann-Pick, maladie de Gaucher, etc.);

4) troubles héréditaires du métabolisme des stéroïdes ;

5) maladies héréditaires du métabolisme des purines et des pyrimidines (goutte, syndrome de Lesch-Nayan, etc.);

6) maladies des troubles du métabolisme du tissu conjonctif (maladie de Marfan, mucopolysaccharides, etc.);

7) troubles héréditaires de l'héma- et de la porphyrine (hémoglobinopathies, etc.);

8) maladies associées à des troubles métaboliques dans les érythrocytes (anémie hémolytique, etc.);

9) troubles héréditaires du métabolisme de la bilirubine ;

10) maladies héréditaires du métabolisme des métaux (maladie de Konovalov-Wilson, etc.);

11) syndromes héréditaires de malabsorption du tube digestif (fibrose kystique, intolérance au lactose, etc.).

Considérez les maladies génétiques les plus courantes et génétiquement les plus étudiées à l'heure actuelle.

Maladies génétiques du métabolisme des acides aminés

Phénylcétonurie (PCU) a été décrit pour la première fois par A. Fehling en 1934. Chez les patients, la conversion de l'acide aminé phénylalanine en tyrosine est altérée en raison d'une forte diminution de l'activité de l'enzyme phénylalanine hydroxylase. En conséquence, la teneur en phénylalanine dans le sang et l'urine des patients augmente considérablement. De plus, la phénylalanine est convertie en acide phénylpyruvique, qui est un poison neurotrope et perturbe la formation de la gaine de myéline autour des axones du système nerveux central.

La maladie est transmise de manière autosomique dominante. Plusieurs formes de phénylcétonurie sont connues, qui diffèrent par la gravité de l'évolution de la maladie. Cela est dû à la présence de 4 allèles du gène et de leurs combinaisons.

Un enfant atteint de phénylcétonurie naît en bonne santé, mais dans les premières semaines, en raison de l'apport de phénylalanine dans le corps avec du lait maternel, une hyperexcitabilité, un syndrome convulsif, une tendance à la dermatite se développe, l'urine et la sueur des patients ont une odeur caractéristique de "souris" , mais les principaux symptômes de la PCU sont les crises convulsives et l'oligophrénie.

La plupart des patients sont des blondes à la peau claire et aux yeux bleus, ce qui est déterminé par une synthèse insuffisante de pigment de mélanine. Le diagnostic de la maladie est établi sur la base des données cliniques et des résultats d'une analyse biochimique de l'urine (pour l'acide phénylpyruvique) et du sang (pour la phénylalanine). A cet effet, quelques gouttes de sang sur papier filtre sont soumises à une chromatographie et la teneur en phénylalanine est déterminée. Parfois, un test de Felling est utilisé - 10 gouttes d'une solution à 5% de trichlorure de fer et d'acide acétique sont ajoutées à 2,5 ml d'urine fraîche de l'enfant. L'apparition d'une couleur bleu-vert indique la présence de la maladie.

La méthode de traitement de la phénylcétonurie est actuellement bien développée. Il consiste à prescrire au patient un régime alimentaire (légumes, fruits, confiture, miel) et des hydrolysats de protéines spécialement transformés à faible teneur en phénylalanine (lofélac, cétonil, minafen, etc.). Actuellement, des méthodes de diagnostic prénatal ont été développées. Un diagnostic précoce et un traitement préventif empêchent le développement de la maladie.

Albinisme (oculocutané) décrit en 1959. La maladie est due à l'absence de l'enzyme tyrosinase. Elle se caractérise par une décoloration de la peau, des cheveux, des yeux, indépendamment de la race et de l'âge. La peau des patients est rose-rouge, ne prend pas du tout le soleil. A une prédisposition aux néoplasmes malins. Les cheveux sont blancs ou jaunâtres. L'iris est gris-bleu, mais peut aussi être rosâtre en raison de la réflexion de la lumière par le fond d'œil. Les patients sont caractérisés par une photophobie sévère, leur vision est réduite et ne s'améliore pas avec l'âge.

Maladies génétiques associées à une altération du métabolisme des glucides

On sait que les glucides font partie d'un certain nombre de substances biologiquement actives - hormones, enzymes, mucopolysaccharides qui remplissent des fonctions énergétiques et structurelles. À la suite d'une violation du métabolisme des glucides, une maladie du glycogène, une galactosémie, etc. se développent.

Maladie du glycogène associé à une violation de la synthèse et de la décomposition du glycogène - amidon animal. Le glycogène est formé à partir du glucose pendant le jeûne; Normalement, il se retransforme en glucose et est absorbé par l'organisme. Si ces processus sont violés, une personne développe des maladies graves - divers types de glycogénoses. Ceux-ci incluent la maladie de Gierke, la maladie de Pompe, etc.

Glycogénose (type I - maladie de Gierke) . Les patients dans le foie, les reins et la muqueuse intestinale accumulent une grande quantité de glycogène. Sa transformation en glucose ne se produit pas, car. il n'y a pas d'enzyme gluco-6-phosphatase, qui régule la glycémie. En conséquence, le patient développe une hypoglycémie, le glycogène s'accumule dans le foie, les reins et la muqueuse intestinale. La maladie de Gierke est héritée de manière autosomique récessive.

Immédiatement après la naissance, les principaux symptômes de la maladie sont des convulsions glycogémiques et une hépatomégalie (hypertrophie du foie). Un retard de croissance est constaté dès la 1ère année de vie. L'aspect du patient est caractéristique : une grosse tête, un "visage de poupée", un cou court, un ventre saillant. De plus, des saignements de nez, un retard du développement physique et sexuel et une hypotension musculaire sont notés. L'intelligence est normale. Les niveaux d'acide urique augmentent dans le sang, de sorte que la goutte peut se développer avec l'âge.

La thérapie diététique est utilisée comme traitement : repas fréquents, teneur élevée en glucides et restriction des graisses dans l'alimentation.

Glycogénose (type II - Maladie de Pompe) évolue sous une forme plus sévère. Le glycogène s'accumule à la fois dans le foie et dans les muscles squelettiques, le myocarde, les poumons, la rate, les glandes surrénales, les parois vasculaires et les neurones.

Après 1 à 2 mois, les nouveau-nés développent une faiblesse musculaire, une carence en 1,4-glucosidase dans le foie et les muscles. Au cours de la même période, une cardiomégalie (hypertrophie du cœur) et une macroglossie (hypertrophie anormale de la langue) se produisent. Souvent, les patients développent une forme grave de pneumonie due à l'accumulation de sécrétions dans les voies respiratoires. Les enfants meurent dans la première année de vie.

La maladie est héritée de manière autosomique récessive. Le gène est situé sur le bras long du 17e chromosome. Le diagnostic de la maladie est possible avant même la naissance de l'enfant. A cette fin, l'activité de l'enzyme 1,4-glucosidase dans le liquide amniotique et ses cellules est déterminée.

D'autres types de glycogénose (III-VII) sont également connus, qui répètent généralement le tableau clinique du premier type. Pour leur diagnostic, des études biochimiques spéciales sont nécessaires.

Galactosémie. Avec cette maladie, le galactose s'accumule dans le sang du patient, ce qui endommage de nombreux organes : le foie, le système nerveux, les yeux, etc. Les symptômes de la maladie apparaissent chez les nouveau-nés après avoir pris du lait, car le galactose fait partie intégrante du lactose. sucre de lait. L'hydrolyse du lactose produit du glucose et du galactose. Ce dernier est nécessaire à la myélinisation des fibres nerveuses. Avec un excès de galactose dans le corps, il est normalement converti en glucose à l'aide de l'enzyme galactose-1-phosphate-uridyltransférase. Avec une diminution de l'activité de cette enzyme, le galactose-1-phosphate s'accumule, ce qui est toxique pour le foie, le cerveau et le cristallin.

La maladie se manifeste dès les premiers jours de la vie par des troubles digestifs, une intoxication (diarrhée, vomissements, déshydratation). Chez les patients, le foie grossit, une insuffisance hépatique et une jaunisse se développent. Une cataracte (opacification du cristallin de l'œil), un retard mental est détecté. À l'autopsie, les enfants décédés au cours de la première année de vie présentent une cirrhose du foie.

Les méthodes les plus précises pour diagnostiquer la galactosémie consistent à déterminer l'activité de l'enzyme galactose-1-phosphate-uridyltransférase dans les érythrocytes, ainsi que du galactose dans le sang et l'urine, où ses niveaux sont augmentés. Avec l'exclusion du lait (une source de galactose) des aliments et une alimentation précoce, les enfants malades peuvent se développer normalement.

Le mode de transmission de la galactosémie est autosomique récessif. Le gène est situé sur le bras court du 9e chromosome.

Maladies génétiques associées à une altération du métabolisme des lipides

Les lipides comprennent le cholestérol (cholestérol), les triglycérides, les esters de cholestérol, les phospholipides, les sphingolipides, etc.

Les maladies héréditaires du métabolisme des lipides (lipidoses) sont divisées en deux types principaux: 1) intracellulaire, dans lequel les lipides s'accumulent dans les cellules de divers tissus, et 2) maladies avec altération du métabolisme des lipoprotéines contenues dans le sang.

La maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick et l'idiotie amaurotique (maladie de Tay-Sachs) comptent parmi les maladies héréditaires du métabolisme lipidique du premier type les plus étudiées.

Maladie de Niemann-Pick en raison d'une diminution de l'activité de l'enzyme sphingomyélinase. En conséquence, la sphingomyéline s'accumule dans les cellules du foie, de la rate, du cerveau et du système réticulo-endothélial. En raison de la dégénérescence des cellules nerveuses, l'activité du système nerveux est perturbée.

Il existe plusieurs formes de la maladie qui diffèrent cliniquement (moment d'apparition, évolution et sévérité des manifestations neurologiques). Cependant, il existe des symptômes communs à toutes les formes.

La maladie se manifeste souvent à un âge précoce. L'enfant a des ganglions lymphatiques élargis, la taille de l'abdomen, du foie et de la rate; des vomissements, un refus de nourriture, une faiblesse musculaire, une perte auditive et une perte de vision sont notés. Chez 20 à 30 % des enfants, une tache de couleur cerise se trouve sur la rétine de l'œil (le symptôme du « noyau de cerise »). La défaite du système nerveux entraîne un retard dans le développement neuropsychique, la surdité, la cécité. La résistance aux maladies infectieuses est fortement réduite. Les enfants meurent en bas âge.

La transmission de la maladie est autosomique récessive. Le gène de la sphingomyélinase est localisé sur le chromosome 11.

Le diagnostic de la maladie de Niemann-Pick repose sur la détection de taux élevés de sphingomyéline dans le plasma sanguin et le liquide céphalo-rachidien. Dans le sang périphérique, de grandes cellules Pick granuleuses et mousseuses sont détectées. Le traitement est symptomatique.

Idiotie amavrotique (maladie de Tay-Sachs) fait également référence aux maladies associées à un métabolisme lipidique altéré. Elle se caractérise par le dépôt de gangliosides lipidiques dans les cellules du cerveau, du foie, de la rate et d'autres organes. La raison en est une diminution de l'activité de l'enzyme hexosaminidase A dans le corps. En conséquence, les axones des cellules nerveuses sont détruits.

La maladie se manifeste dans les premiers mois de la vie. L'enfant devient léthargique, inactif, indifférent aux autres. Le retard du développement mental conduit à une diminution de l'intelligence jusqu'au degré d'idiotie. Il y a une hypotension musculaire, des convulsions, un symptôme caractéristique du "noyau de cerise" sur la rétine. À la fin de la première année de vie vient la cécité. La raison en est l'atrophie des nerfs optiques. Plus tard, une immobilité complète se développe. La mort survient à 3-4 ans.

Le type de transmission de la maladie est autosomique récessif. Le gène est situé sur le bras long du 15e chromosome.

visages avec de grandes lèvres et langue, hernies ombilicales et inguinales, malformations cardiaques, développement mental altéré en retard par rapport à la norme.

Le type de transmission de la maladie est autosomique récessif. Le gène est cartographié sur le bras court du chromosome 4-k.

Au total, on distingue 8 principaux types de mucopolysaccharidoses, en fonction de la diminution de l'activité de diverses enzymes et des caractéristiques des signes cliniques. Pour déterminer le type de maladie, les paramètres biochimiques des glycosaminoglucanes acides dans le sang et l'urine des patients sont examinés.

Traitement : thérapie diététique, physiothérapie (électrophorèse, magnétothérapie, massage, physiothérapie, etc.), agents hormonaux et cardiovasculaires.

Maladies génétiques du métabolisme des purines

Goutte (gr. podagre, littéralement - piège à pied, de pús, génitif podós - pied et ágra - capture, chasse) est une maladie d'origine hétérogène, caractérisée par le dépôt de cristaux d'urate sous forme de monourate de sodium ou d'acide urique dans divers tissus du corps. La base de l'apparition est l'accumulation d'acide urique et une diminution de son excrétion par les reins, ce qui entraîne une augmentation de la concentration de ce dernier dans le sang (hyperuricémie). Cliniquement, la goutte se manifeste par une arthrite aiguë récurrente et la formation de ganglions goutteux - tophus. Plus souvent, la maladie survient chez les hommes, mais récemment, la prévalence de la maladie chez les femmes a augmenté, avec l'âge, la prévalence de la goutte augmente. Pour le traitement, des médicaments qui affectent le mécanisme pathogénique de la maladie, ainsi que des médicaments pour le traitement symptomatique, sont utilisés.

Troubles génétiques dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes.

Hypothyroïdie. Cette maladie est causée par une diminution de la fonction thyroïdienne. Il peut se développer à la suite de lésions de la glande thyroïde - hypothyroïdie primaire, lésions de la région hypothalamo-hypophysaire qui régule la fonction thyroïdienne - hypothyroïdie secondaire. L'hypothyroïdie peut être congénitale ou acquise.

L'hypothyroïdie congénitale primaire survient en l'absence ou sous-développement de la glande thyroïde à la suite d'une malformation intra-utérine ou en raison d'un défaut génétique dans la synthèse des hormones thyroïdiennes.

L'hypothyroïdie congénitale après la naissance se manifeste par : ictère prolongé du nouveau-né, constipation, mauvaise succion, diminution de l'activité motrice. À l'avenir, il y a un retard de croissance important, un développement de la parole altéré, une perte auditive, un retard mental (crétinisme).

Les manifestations de l'hypothyroïdie sont multiples, les symptômes individuels ne sont pas spécifiques :

Obésité, diminution de la température corporelle, frissons - sensation constante de froid due à un ralentissement du métabolisme, jaunissement de la peau, hypercholestérolémie, athérosclérose précoce; - œdème myxoedémateux : gonflement autour des yeux, traces de dents sur la langue, difficulté à respirer par le nez et perte auditive (gonflement des muqueuses du nez et du conduit auditif), enrouement de la voix ; - somnolence, lenteur des processus mentaux (réflexion, parole, réactions émotionnelles), perte de mémoire, polyneuropathie ; - essoufflement, notamment lors de la marche, mouvements brusques, douleurs dans la région du cœur et derrière le sternum, myxœdème cardiaque (diminution de la fréquence cardiaque, augmentation de la taille du cœur), insuffisance cardiaque, hypotension ; - tendance à la constipation, nausées, flatulences, hypertrophie du foie, dyskinésie biliaire, cholélithiase ; - anémie; - sécheresse, fragilité et chute des cheveux, ongles cassants avec sillons transversaux et longitudinaux ; - irrégularités menstruelles chez les femmes.

Maladies génétiques des troubles du métabolisme du tissu conjonctif (maladie de Marfan, mucopolysaccharidoses, etc.)

Le syndrome de Marfan illustre une maladie autosomique dominante , qui se caractérise par une pénétrance élevée et une expressivité différente. Sa fréquence est de 1/10 000. Le syndrome de Marfan, décrit pour la première fois en 1886, est une lésion généralisée du tissu conjonctif. On sait maintenant que la maladie repose sur une mutation du gène de la fibrilline, une protéine faisant partie du tissu conjonctif et assurant son élasticité. Le gène est localisé sur le 15ème chromosome dans les régions 15q21.1. Le tableau clinique met en évidence la défaite de trois systèmes corporels : musculo-squelettique, cardiovasculaire et organes de la vision. Tous les patients ont un aspect caractéristique : physique grand et asthénique.

Les troubles musculo-squelettiques comprennent des doigts disproportionnellement longs (arachnodactylie, ou doigts "araignées"), un crâne dolichocéphale, une déformation de la poitrine (en entonnoir ou carénée), une courbure de la colonne vertébrale (scoliose, cyphose), une hypermobilité articulaire, des pieds plats (Fig. X.1 ). Du côté du système cardiovasculaire, les plus caractéristiques sont le prolapsus de la valve mitrale, l'expansion de l'aorte dans la région ascendante ou abdominale avec le développement d'un anévrisme. La pathologie des organes de la vision sous forme de forte myopie est associée à une subluxation (ou déplacement) du cristallin, hétérochronie (différentes couleurs) de l'iris. Des hernies inguinales, fémorales, diaphragmatiques sont souvent notées. Dans de rares cas, une omission des reins, un emphysème, une perte auditive et une surdité sont décrits. Le développement mental et mental des patients correspond à la norme. Le pronostic de vie et l'espérance de vie sont déterminés par le degré d'endommagement du système cardiovasculaire.

Gargouille(synonyme : maladie de Pfaundler - Gurler, lipochondrodystrophie, chondroostéodystrophie) est une maladie héréditaire rare causée par une altération du métabolisme des lipides et des mucopolysaccharides. À la suite de troubles métaboliques, il se produit une accumulation de complexes lipoïdes-polysaccharides de haut poids moléculaire dans les cellules du cerveau, de la rétine, des nerfs périphériques, du foie, de la rate et d'autres organes. L'apparence d'un enfant atteint de gargoilisme est typique: modifications typiques de la configuration du crâne («crâne en tour»), traits faciaux rugueux, front pendant, pont du nez enfoncé, narines larges, lèvres épaissies, bouche entrouverte, grande langue, oreillettes déformées. Le tronc est raccourci, la poitrine est en forme d'entonnoir. Les hernies ombilicales, inguino-scrotales peuvent être déterminées; hypertrophie du foie, de la rate; opacification de la cornée, cyphose dans la partie inférieure de la colonne thoracique ; augmentation de l'excrétion des mucopolysaccharides dans l'urine. Ces patients ont une vision et une audition réduites. Au cours de la vie, une opacification de la cornée se développe.

Troubles métaboliques génétiques dans les érythrocytes

Ce groupe comprend les maladies qui sont le plus souvent associées à un raccourcissement de la durée de vie des érythrocytes, ainsi qu'à une diminution de son taux dans le sang. L'hémoglobine est la principale protéine des globules rouges. À l'heure actuelle, la séquence d'acides aminés et la structure de sa molécule sont bien étudiées. L'étude de l'hémoglobine a commencé avec la découverte d'une maladie héréditaire, la drépanocytose. Il a été démontré que la structure moléculaire de l'hémoglobine drépanocytaire est différente de la normale.

Avec l'amélioration des méthodes d'électrophorèse, plus de 400 variantes de l'hémoglobine ont été identifiées et leur séquence complète d'acides aminés a été déchiffrée. Il a été établi que la molécule d'hémoglobine humaine est constituée de 4 chaînes polypeptidiques (b, c, d, e). La plupart des variétés d'hémoglobine humaine ont des chaînes b identiques et diffèrent par d'autres chaînes. Chaque chaîne de globine dans une zone spécifique est reliée par une molécule de nature non protéique - les hémogroupes ou gemmes. Les quatre chaînes de globine, avec les gemmes, forment la molécule d'hémoglobine fonctionnelle qui transporte l'oxygène des poumons vers les tissus.

La molécule de globine est constituée de 141 à 146 résidus d'acides aminés disposés dans un ordre strictement défini. La séquence d'acides aminés dans une protéine est appelée sa structure primaire. La disposition spatiale des monomères voisins dans la chaîne polypeptidique est appelée structure secondaire et la configuration tridimensionnelle des sous-unités protéiques est appelée structure tertiaire. La structure quaternaire de l'hémoglobine est réalisée dans l'organisation mutuelle de quatre sous-unités dans la composition d'une molécule fonctionnelle.

Chez les enfants et les adultes, le type prédominant d'hémoglobine est l'HbA, composée de deux chaînes b et de deux chaînes b (a c), les chaînes b de toutes les hémoglobines sont identiques. Les chaînes b et b diffèrent par de nombreux résidus d'acides aminés. Tous les adultes ont 2 à 3 % d'hémoglobine HbA2. La caractéristique de la chaîne d diffère de la chaîne β par 10 résidus d'acides aminés. Après la naissance, tous les enfants ont également une petite quantité (moins de 1 %) d'hémoglobine fœtale HbF. La chaîne d est significativement différente des chaînes β. La synthèse des chaînes g dans l'embryon se produit principalement dans le foie et la rate, mais elles peuvent également être synthétisées dans les cellules de la moelle osseuse. Et dans la chaîne -, au contraire, ils sont synthétisés principalement dans les cellules de la moelle osseuse.

Toutes les hémoglobines humaines normales ont une structure tridimensionnelle identique qui est optimale pour le transport de l'oxygène.

La séquence d'acides aminés de chaque chaîne de globine est codée par son gène, tout comme la synthèse d'un hémogroupe non protéique.

Les gènes de la globine chez l'homme forment une famille multigénique et sont situés sur les chromosomes de deux clusters (les clusters sont un groupe de gènes situés à certains loci, unis par des fonctions communes.) - un cluster b occupe 25 000 paires de bases dans le bras court du 16e chromosome. La famille des gènes r-v-d-est située dans le bras court du 11e chromosome (60 000 pb)

À la suite de mutations dans les érythrocytes et l'hémoglobine, des maladies héréditaires humaines apparaissent - anémie hémolytique et hémoglobinopathies.

Les anémies hémolytiques comprennent les maladies causées par une diminution du taux d'hémoglobine et une durée de vie raccourcie des globules rouges. De plus, la cause de la maladie peut être:

1) Violation de la membrane érythrocytaire.

2) Violation de l'activité des enzymes érythrocytaires (enzymes, glycolyse du cycle des pentoses phosphates, etc.).

3) Violation de la structure ou de la synthèse de l'hémoglobine.

Maladies génétiques du métabolisme des métaux

La maladie de Wilson-Konovalov (dystrophie hépato-cérébrale, dégénérescence hépatolenticulaire, maladie de Westphal-Wilson-Konovalov) est un trouble congénital du métabolisme du cuivre, entraînant de graves maladies héréditaires du système nerveux central et des organes internes.

Diagnostiqué chez 5 à 10% des patients atteints de cirrhose du foie d'âge préscolaire et scolaire. La maladie se transmet de manière autosomique récessive. Le gène ATP7B, dont les mutations provoquent la maladie, est situé sur le 13ème chromosome (région 13q14-q21).

L'hémochromatose (cirrhose pigmentée, diabète de brome) est une maladie héréditaire, génétiquement déterminée, qui se manifeste par une violation du métabolisme du fer avec son accumulation dans les tissus et les organes. Le fer est absorbé par les aliments et s'accumule excessivement dans les organes et les tissus : foie, pancréas, myocarde, rate, peau, glandes endocrines et autres endroits. Une accumulation excessive de fer dans l'organisme peut provoquer le développement d'un certain nombre de maladies : cirrhose du foie, insuffisance cardiaque, diabète, arthrite.

syndromes héréditaires de malabsorption du tube digestif (fibrose kystique, intolérance au lactose, etc.).

La maladie autosomique récessive la plus fréquente est fibrose kystique(cystofibrose du pancréas).

Sa fréquence parmi les nouveau-nés dans la population européenne est de 1:2500. La maladie est causée par une lésion généralisée des glandes exocrines. Le gène de la mucoviscidose est situé sur le 7ème chromosome. Ce gène contrôle la synthèse d'une protéine appelée régulateur de conductance transmembranaire.

La pathogenèse de la maladie est due au fait qu'en l'absence de synthèse d'un régulateur transmembranaire (le produit primaire du gène), le transport du chlorure dans les cellules épithéliales est perturbé. Cela conduit à une excrétion excessive de chlorures, entraînant une hypersécrétion de mucus épais dans les cellules du pancréas, des bronches et des muqueuses du tractus gastro-intestinal. Les canaux excréteurs du pancréas sont obstrués, le mucus n'est pas excrété, des kystes se forment. Les enzymes pancréatiques ne pénètrent pas dans la lumière intestinale. L'hyperproduction de mucus dans l'arbre bronchique entraîne le blocage des petites bronches et une infection ultérieure. Des processus similaires se développent dans les sinus paranasaux et dans les tubules des testicules. Dans le liquide sudoral, la concentration en ions sodium et chlore est augmentée, ce qui est le principal test de diagnostic en laboratoire.

Distinguer les formes cliniques suivantes de mucoviscidose : mixte (pulmonaire-intestinale - observée chez 65 à 75 % des patients) ; principalement pulmonaire (chez 15 à 20 %) ; principalement intestinal (dans 5-10%); iléus méconial (pas plus de 5%); formes effacées et avortées (proportion insignifiante).

En pratique, on a le plus souvent affaire à des formulaires mixtes. Les premiers symptômes de la maladie apparaissent généralement au cours de la première année de vie dans le contexte d'une infection virale respiratoire aiguë et se caractérisent par une toux obsessionnelle paroxystique, une obstruction et une inflammation des poumons. Un processus infectieux-inflammatoire chronique récurrent est compliqué par une bronchite purulente-obstructive, une pneumonie qui survient plusieurs fois par an. Les modifications secondaires comprennent la bronchectasie, l'emphysème, la pneumosclérose, le cœur pulmonaire. En parallèle, les enfants présentent des symptômes du tractus gastro-intestinal. Les troubles digestifs se manifestent par une prise de poids insuffisante, des ballonnements, des selles fétides abondantes avec un mélange de matières grasses. L'appétit chez les enfants reste. À l'avenir, le foie est impliqué dans le processus pathologique (infiltration graisseuse, hépatite cholestatique, cirrhose).

L'iléus méconial est une forme congénitale de la maladie, qui se manifeste le premier jour après la naissance par l'absence d'écoulement méconial et la clinique d'occlusion intestinale complète. Avec cette forme de la maladie, des matières fécales originales denses et visqueuses (méconium) s'accumulent dans les anses de l'intestin grêle, en raison de l'absence de trypsine. Et si chez les enfants en bonne santé, le méconium disparaît 1 à 2 jours après la naissance, alors chez les nouveau-nés atteints de mucoviscidose, le méconium ne se produit pas. À cet égard, l'enfant devient agité, geignard, refuse de prendre du lait. Le nouveau-né a des ballonnements et des régurgitations fréquentes (il y a de la bile dans le vomi). Après 1-2 jours, le bien-être général de l'enfant se détériore considérablement, des signes d'intoxication du corps apparaissent (la peau est pâle, le motif vasculaire est prononcé sur la peau). Les enfants souffrent de tachycardie, de ballonnements et d'essoufflement. Il est possible de diagnostiquer cette forme de la maladie à l'aide d'une radiographie, qui montre la présence de pointes dans les anses de l'intestin grêle. Les complications de cette forme de la maladie sont une perforation intestinale avec le développement d'une péritonite, ainsi qu'une pneumonie prolongée.

La forme broncho-pulmonaire (respiratoire) se caractérise initialement par des symptômes tels que: pâleur de la peau, faiblesse générale et léthargie, faible prise de poids en présence d'un appétit normal. Dans une forme sévère de l'évolution de la maladie, dès les premiers jours, les patients ressentent une toux douloureuse, qui ressemble à une toux lors de la coqueluche. Lors de la toux, des expectorations sont sécrétées, parfois avec des caillots de mucus. En raison de la viscosité élevée de la sécrétion bronchique, les petites bronches et bronchioles sont bloquées, entraînant un emphysème et une atélectasie. Chez les enfants atteints d'une forme grave de l'évolution de la maladie, non seulement les bronches, mais également les poumons sont touchés, ce qui conduit au développement d'une forme prolongée de pneumonie avec formation d'une inflammation purulente des tissus (abcès). Les symptômes de la forme broncho-pulmonaire de la maladie sont les suivants : pâleur de la peau, présence d'une respiration sifflante, nausées, vomissements, intoxication du corps, essoufflement, perte d'appétit, perte de poids, limitation de l'activité active, parfois la maladie est accompagnée par une augmentation de la température corporelle. Chez les patients atteints de mucoviscidose, il existe une déformation du sternum de type "en forme de coin", ainsi qu'une déformation des phalanges des doigts de type "pilons". Les complications de cette forme de la maladie sont les suivantes: saignement pulmonaire, pneumosclérose, sinusite, polypes nasaux, amygdalite.

La symptomatologie de la forme intestinale de la maladie est causée par une insuffisance sécrétoire et une violation de l'activité enzymatique de l'intestin. Les symptômes de la maladie commencent particulièrement clairement à apparaître lorsque les nourrissons sont transférés vers une alimentation artificielle ou avec l'introduction d'aliments complémentaires. Les symptômes de la maladie sont les suivants : ballonnements, accumulation de gaz, sécheresse de la bouche, diminution du tonus musculaire, douleurs abdominales, augmentation du volume des selles (deux à huit fois les besoins quotidiens). Chez 10 à 20% des enfants atteints de la forme intestinale de la mucoviscidose, un prolapsus rectal est observé lors de la plantation sur un pot. Les complications de cette forme de la maladie sont les suivantes: ulcère duodénal, processus ulcératif dans l'intestin grêle, occlusion intestinale, pyélonéphrite, diabète sucré, lithiase urinaire, cholestase.

Les symptômes de la forme mixte de la maladie comprennent des symptômes des formes intestinale et pulmonaire. Cette forme de mucoviscidose est la plus sévère. Dès les premières semaines de vie chez l'enfant atteint de mucoviscidose, on observe : pneumonie, bronchite sévère, syndromes intestinaux, troubles du comportement alimentaire, toux persistante. Le système broncho-pulmonaire change progressivement. Au début, il y a une toux sèche, un essoufflement. Ce stade de la maladie peut durer jusqu'à 10 ans. Ensuite, une bronchite chronique se développe, toux avec écoulement de crachats, essoufflement sévère, déformation des phalanges des doigts. Cette étape a une durée moyenne de 2 à 15 ans. Puis des complications se développent au niveau des poumons (pneumofibrose, insuffisance respiratoire, pneumosclérose, insuffisance cardiaque). Ce stade de la maladie dure 3 à 5 ans. Se développe alors une grave insuffisance cardio-respiratoire qui entraîne le décès du patient en quelques mois.

Le développement intellectuel des enfants ne souffre pas. Le pronostic de la vie dans toutes les formes de la maladie est défavorable. Actuellement, les patients atteints de formes mixtes vivent rarement plus de 20 ans.