Lista nasljednih bolesti. Klasifikacija nasljednih bolesti

UVOD

genetika (gr. genetikos- vezano za rođenje, porijeklo) - nauka koja proučava zakone naslijeđa i varijabilnosti tijela. Medicinska genetika proučava ulogu naslijeđa u ljudskoj patologiji, obrasce prijenosa s generacije na generaciju nasljednih bolesti, razvija metode za dijagnosticiranje, liječenje i prevenciju nasljednih patologija, uključujući bolesti s nasljednom predispozicijom.

Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, 2,5-3% novorođenčadi ima različite malformacije. U 1,5-2% slučajeva ovi defekti se javljaju u periodu intrauterinog razvoja nerođenog djeteta zbog utjecaja nepovoljnih faktora okoline. Često su ovi faktori intrauterine infekcije. U drugim slučajevima, bolest je genetske prirode. Poznati bjeloruski genetičar akademik G.I. Lazyuk kombinuje defekte različitog porijekla - nasljedne (endogene) i stečene (egzogene), s jednim pojmom - kongenitalne malformacije (CMD). Istovremeno, priznaje da se urođenim defektima obično nazivaju defekti koji su nastali u periodu intrauterinog razvoja fetusa pod utjecajem infekcija, teratogenih ili drugih štetnih vanjskih utjecaja. Ova patologija čini više od polovine CM. U drugim slučajevima, uzrok CM-a su različita kršenja genetskog materijala u zametnim stanicama roditelja. Učestalost kongenitalnih malformacija raste na 5-7% zbog ispoljavanja nekih od njih tokom prvih 10 godina života i kasnijeg otkrivanja. Podjela bolesti na nasljedne i urođene važna je kako za predviđanje toka bolesti i razvijanje taktike vođenja bolesnika, tako i za medicinsko genetičko savjetovanje članova porodice u pogledu prognoze njihovog zdravlja, kao i zdravlja buduće braće i sestara i sopstvenog potomstva pacijenta.

KLASIFIKACIJA NASLJEDNIH BOLESTI

nasljedne bolesti dijele se u dvije grupe: hromozomske i genske, odnosno povezane sa "kvarovima" na nivou hromozoma ili pojedinačnih gena. Genetske bolesti se, pak, dijele na monogene i multifaktorske.

Poreklo monogenih bolesti zavisi od prisustva mutacija u određenom genu. Mutacije mogu poremetiti strukturu gena (njegovu funkcionalnu sposobnost), što dovodi do povećanja ili smanjenja kvantitativnog sadržaja proteina kodiranog ovim genom, a često i njegovog potpunog odsustva. U mnogim slučajevima, pacijenti ne pokazuju ni aktivnost mutantnog proteina ni njegove imunološke forme. Kao rezultat toga, poremećeni su odgovarajući metabolički procesi koji ovise o ovom proteinu, što zauzvrat može dovesti do abnormalnog razvoja ili funkcioniranja različitih organa i sustava pacijenta. Među više od 5.000 monogenih bolesti najčešće su fenilketonurija, cistična fibroza, adrenogenitalni sindrom, galaktozemija, hemofilija A i B, Duchenne-Beckerova miodistrofija, proksimalna spinalna mišićna atrofija itd. Monogene bolesti se manifestuju kod ljudi bez obzira na spoljašnje uslove i samo težinu stanja pacijenta, dinamiku toka bolesti u pojedinim slučajevima doprinose odgovarajući terapijski efekti i pažljiva briga o pacijentu.

Multifaktorske bolesti su uzrokovane kombinovanim djelovanjem nepovoljnih faktora okoline i genetskih faktora rizika koji formiraju nasljednu predispoziciju za bolest. Ova grupa bolesti obuhvata ogromnu većinu hroničnih ljudskih bolesti koje pogađaju kardiovaskularni, respiratorni, endokrini i drugi sistem. Uključuje i niz zaraznih bolesti, na koje je osjetljivost u mnogim slučajevima i genetski uvjetovana. Trenutno se polimorfni aleli koji su široko rasprostranjeni među populacijom i imaju relativno mali štetni učinak na funkciju gena smatraju genetskim faktorima rizika. Oni geni čiji su polimorfni aleli uključeni u formiranje nasljedne predispozicije za određenu patologiju ponekad se nazivaju geni predispozicije ili geni kandidati. Za različite multi-

faktorskih bolesti, skup gena kandidata je različit i specifičan za određene bolesti, njihov broj može doseći nekoliko desetina ili čak stotina. Potraga za takvim genima za svaki nosološki oblik vrši se uzimajući u obzir znanje o osnovama etiologije i patogeneze ovog proučavanog oblika. Koji su metabolički ciklusi defektni kod određenih bolesti? Koji proteini djeluju u ovim patološkim metaboličkim ciklusima i kako su organizirani geni koji kodiraju ove proteine? Postoje li polimorfni aleli koji narušavaju funkcioniranje cijelog metaboličkog sistema u cjelini i nisu li oni genetski faktori rizika za nastanak određene patologije? Da bi se odgovorilo na ovo posljednje pitanje, napravljeno je poređenje učestalosti polimorfnih alela u uzorcima bolesnih i zdravih ljudi. Smatra se da je polimorfni alel uključen u formiranje nasljedne predispozicije za bolest ako njegova učestalost kod pacijenata značajno premašuje kontrolni nivo. Na primjer: postoji povećana vjerovatnoća da pacijent dobije infarkt miokarda ili razvije aterosklerozu u prisustvu polimorfnih alela u genima odgovornim za optimalno funkcionisanje kardiovaskularnog sistema. To mogu biti geni uključeni u kontrolu metabolizma lipida, sistem renin-angiotenzin-aldosteron ili sistem koagulacije krvi i fibrinolize. Sa razvojem medicinske genetike, naučnici otkrivaju sve veći broj gena kandidata čije alelno stanje određuje porijeklo i težinu bolesti kod određenog pacijenta.

GENEALOŠKA METODA ISTRAŽIVANJA

Postoje različite metode za proučavanje nasljednih bolesti: genealoške, blizanačke, citogenetske, molekularne, biohemijske, populacijske itd. Genealoška analiza je najčešća, najjednostavnija i ujedno visoko informativna metoda dostupna svima koji su zainteresovani za njihovu genealogiju i istoriju njihove porodice. Ne zahtijeva nikakve materijalne troškove i opremu. Ostale metode posjeduju samo stručnjaci.

Uvjereni smo da će s vremenom, u svakoj pedijatrijskoj anamnezi, rodovnik pacijenta biti predstavljen kao obavezan.

deo istorije života. Naši nastavnici, profesori Lenjingradskog pedijatrijskog medicinskog instituta (sada Sankt Peterburg Državna medicinska akademija), akademik Ruske akademije medicinskih nauka A.F., pisali su o potrebi za tim još 60-ih godina prošlog stoljeća. Turneja i dopisni član. RAMS E.F. Davidenkov. Pedigre otkriva medicinsku i patološku pozadinu porodice, što omogućava da se sa određenom tačnošću sudi o vrsti nasljeđivanja patologije, o članovima porodice koje treba pregledati i pratiti kod ljekara. Naše iskustvo pokazuje da tokom sastavljanja rodovnika postoji mnogo topliji i poverljiviji kontakt sa pacijentom i njegovom rodbinom. Dobro sastavljen rodovnik pomaže u predviđanju zdravlja pacijenta, njegovih rođaka, njihove djece i budućeg potomstva.

Osnivač genealoške metode za proučavanje nasljedstva je njemački istoričar O. Lorenz, koji je 1898. godine objavio udžbenik rodoslovlja u kojem se raspravlja o obrascima nastanka raznih porodičnih bolesti. Američki eugenički institut je 1912. godine prvi put objavio primjere pravolinijskih genealoških tablica, koje su i danas u upotrebi, praktično bez ikakvih promjena. Simboli korišteni u sastavljanju rodovnika prikazani su na sl. 1, princip sastavljanja rodovnika prikazan je na sl. 2. Osoba od koje počinje analiza rodovnika naziva se proband, a nije u svim slučajevima bolesna, posebno u dječjoj praksi.

HROMOSOMSKA BOLESTI

Poznato je da u jezgri svih ćelija, osim polnih, ljudsko tijelo sadrži 23 para hromozoma. Oni sadrže gotovo sve genetske informacije koje osoba posjeduje. Svaki par hromozoma karakterizira specifičan oblik i uzorak bojenja. Ukupnost hromozoma, uzimajući u obzir karakteristike u pogledu njihovog broja, oblika i strukture, naziva se kariotip. Citogenetičari mogu razlikovati različite parove hromozoma i pratiti da li ima oštećenja u broju i strukturi hromozoma, odnosno da li ima abnormalnosti u kariotipu. Kod žena, oba hromozoma svakog para su potpuno homologna jedan drugom u obliku i obrascu bojenja. Kod muškaraca je ova homologija očuvana

nyatsya samo za 22 para hromozoma, koji se nazivaju autozomi. Preostali par kod muškaraca se sastoji od dva različita polna hromozoma - X i Y. Kod žena, polni hromozomi su predstavljeni sa dva homologna X hromozoma. Polne ćelije muškaraca i žena sadrže samo jedan haploidni set hromozoma, odnosno 23 hromozoma. Sve jajne ćelije nose 22 autosoma i X hromozom, ali se spermatozoidi razlikuju – polovina njih ima isti skup hromozoma kao i jajne ćelije, a druga polovina umesto X hromozoma ima Y hromozom. Tokom oplodnje, dvostruki set hromozoma se obnavlja. Tako se kod žena normalno opaža sljedeći diploidni skup hromozoma (kariotip) - 46,XX, a kod muškaraca - 46,XY. U procesu oplodnje vrši se hromozomsko određivanje pola buduće osobe. Riječ je o tzv. primarnom spolu, čije je određivanje izuzetno važno kod kršenja spolne diferencijacije kod pacijenta. U ovom slučaju, ko će se roditi - devojčica ili dečak - zavisi od toga koji spermatozoid je učestvovao u oplodnji, onaj koji nosi X hromozom ili onaj koji nosi Y hromozom. Po pravilu, ovo je slučajan proces, pa se djevojčice i dječaci rađaju s gotovo istom vjerovatnoćom, 50 prema 50.

Bolesti (češće se hromozomske bolesti nazivaju sindromi) uzrokovane abnormalnostima kariotipa nazivaju se hromozomske. Po pravilu se radi o veoma teškim stanjima sa istovremenim oštećenjem mnogih sistema i organa. Uzrok hromozomskih sindroma može biti promjena u broju ili strukturi hromozoma u gametama (zametnim ćelijama roditelja), ili se te promjene mogu javiti u ranim fazama cijepanja zigota, kao i zbog „prezrelosti” gamete. U nekim slučajevima, spermatozoid "sreće" jaje ne u prvim satima nakon prodiranja u matericu, kako je programirano po prirodi, razbijajući membranu jajne ćelije šifrovanom silom i brzinom, već nakon 24-72 sata. , zametne ćelije "prezrele" (obično jaje), što dovodi do kršenja "programa sastanka". Imajte na umu da je optimalno vrijeme za začeće sredina menstrualnog ciklusa (12-14. dan).

Kromosomski sindromi mogu biti uzrokovani kršenjem broja hromozoma ili njihove strukture - numeričke ili strukturne aberacije. Njihova dijagnoza se vrši citogenetskom analizom kariotipa. Većina embriona sa dis-

ravnoteža hromozoma umire u ranom periodu fetalnog razvoja - u prvom trimestru trudnoće majke. Često žena ni ne osjeća takvu trudnoću i svoje stanje smatra kašnjenjem u menstrualnom ciklusu. Djecu s kromosomskim preuređenjima karakterizira prisustvo višestrukih kongenitalnih malformacija, mentalna retardacija i druge teške patologije.

Hromozomski sindromi se rijetko nasljeđuju, au više od 95% slučajeva rizik od ponovnog rađanja u porodici bolesnog djeteta sa hromozomskom patologijom ne prelazi nivo opšte populacije. Izuzetak su oni slučajevi kada roditelji bolesnog djeteta nose uravnotežene hromozomske preustrojenosti, najčešće translokacije, u kojima nema gubitka genetskog materijala. Translokacije su takva strukturna preuređivanja u kojima dolazi do međusobne razmjene između segmenata dva različita hromozoma. Nosioci balansiranih translokacija su praktički zdrave osobe, ali je vjerovatnoća pobačaja, izostavljenih trudnoća ili rađanja djece s neuravnoteženim kromosomskim preuređenjima, pa samim tim i s kromosomskim sindromima, vrlo velika. Stoga, u slučaju neplodnosti, mrtvorođenosti, uobičajenog pobačaja (dva ili više), kao i u prisustvu djeteta sa hromozomskom patologijom u porodici, potrebno je analizirati kariotip svakog od roditelja radi postavljanja dijagnoze. balansirani hromozomski preustroj. Slična analiza se radi u medicinsko-genetičkim konsultacijama i specijalizovanim laboratorijama.

Downov sindrom

Najpoznatije numeričke anomalije hromozoma uključuju Downov sindrom – jedan od oblika mentalne retardacije, zbog prisustva dodatnog 21. hromozoma – trizomije na 21. hromozomu. Kariotip pacijenata je 47,XX (+21) i 47,XY (+21), respektivno. Učestalost bolesti je u prosjeku 1 na 700 novorođenčadi.

Dijagnozu Downovog sindroma treba pretpostaviti neonatolog odmah nakon rođenja bolesnog djeteta, ali onda svakako potvrditi analizom kariotipa. Bolesnike s Downovim sindromom odlikuju osobene fenotipske karakteristike, prvenstveno anomalije lica, koje su dobro poznate svakom medicinskom radniku. Na sl. 3 prikazuje grupu djece sa Downovim sindromom.

Osim toga, mnogi pacijenti (u 60% slučajeva) imaju jednu veliku poprečnu brazdu na dlanu, često na obje ruke. Imajte na umu da je u 3% slučajeva takva brazda prisutna i kod zdravih ljudi. Stoga je samo na osnovu ovog znaka nemoguće pretpostaviti Downov sindrom kod novorođenčeta, a posebno obavijestiti majku o njegovoj pretpostavci bez analize podataka o kariotipu. Često pacijenti sa Downovim sindromom imaju urođene srčane mane, bilijarni sistem, leukemiju.

U 3-4% slučajeva bilježi se translokacijska varijanta Downovog sindroma. Istovremeno, jedan od roditelja, u prisustvu kompletnog seta od 46 hromozoma, ima translokaciju između segmenata 21. hromozoma i jednog od ostalih hromozoma. Najčešće dolazi do translokacije 3. segmenta hromozoma 21 u 13. ili 15. hromozom - varijante translokacije 21/13 ili 21/15. Razmjena segmenata može se dogoditi na samom 21. hromozomu - varijanta translokacije 21/21. Translokacije se mogu naslijediti. Unatoč činjenici da su nosioci takvih translokacija praktički zdravi ljudi, vjerojatnost pobačaja ili izostavljene trudnoće je vrlo visoka. Sa translokacijom 21/21, bez obzira na pripadnost oca ili majke, rizik od rođenja djeteta sa Downovim sindromom je 100%. Kod ostalih translokacija navedenih gore, ovaj rizik iznosi 10% za ženu i 2-3% za muškarca. Naravno, indikovana je prenatalna dijagnoza. Tokom trudnoće, ako je kariotip majke i (ili) oca nepoznat, prisustvo ovakvih translokacija u porodici je indikacija za invazivnu prenatalnu dijagnostiku Downovog sindroma u fetusa. Takva dijagnoza se postavlja u prvom tromjesečju trudnoće, obično u periodu od 9-10 sedmica. Ova pitanja su detaljno obrađena u dijelu „Prenatalna dijagnoza hromozomskih sindroma“.

Edwardsov sindrom

Drugi primjer numeričke aberacije hromozoma je sindrom trizomije 18 ili Edwardsov sindrom, koji je opisao engleski pedijatar i genetičar J. Edwards 1960. godine. Učestalost bolesti među novorođenčadima je u prosjeku 1:3000.

Ovaj sindrom karakteriziraju sljedeći simptomi: oštro zaostajanje u mentalnom razvoju, mikrocefalija, kila kičme, urođena srčana bolest, cijepanje gornje usne i nepca. Očekivano trajanje života pacijenata nije više od godinu dana. AT

U prenatalnom periodu, sindrom se može otkriti tokom biohemijskog skrininga trudnica u II trimestru. Indirektni znak Edwardsovog sindroma je oštro smanjenje razine korionskog gonadotropina u krvnom serumu trudnice, što se otkriva tijekom biokemijskog skrininga u gestacijskoj dobi od 15-18 tjedana. Ako se ova abnormalnost otkrije u krvi, trudnicu treba poslati na ultrazvučno skeniranje, jer se s ovom patologijom ultrazvučni markeri sindroma otkrivaju u gotovo 100% slučajeva. Najoptimalnija gestacijska dob za otkrivanje hromozomskih markera i kongenitalnih malformacija kod fetusa je 20-21. sedmica trudnoće. Prenatalna kariotipizacija fetusa je indikovana za potvrdu dijagnoze i dalje medicinsko genetičko predviđanje zdravstvenog statusa budućeg potomstva roditelja.

Vrlo često se numeričke anomalije kariotipa odnose na spolne hromozome. Dakle, prisustvo dodatnog X hromozoma kod muškaraca dovodi do toga Klinefelterov sindrom, i odsustvo jednog od X hromozoma kod žena - do Shereshevsky-Turner sindroma. Obje ove bolesti karakteriziraju neplodnost i različita odstupanja od normalnog razvoja. Kleinfelterov sindrom javlja se samo kod muškaraca. Neplodnost, atrofija testisa, kao i oligospermija (mali volumen ejakulata) i azoospermija (odsustvo spermatozoida u sjemenu), otkrivene analizom sjemena, ginekomastija i često mentalna retardacija su karakteristični simptomi ove bolesti. Dječaci s Kleinfelterovim sindromom često se razlikuju od svojih vršnjaka po visokom rastu i neskladu između visine i raspona ruku, koji ponekad premašuje visinu za najmanje 10 cm, eunuhoidnoj građi (duge noge, visok struk, relativno široka karlica) sa tendencijom pretilosti. Penis je normalne veličine, testisi su spušteni u skrotum, ali su mekani na dodir i veoma mali - njihov prečnik retko prelazi 1,5 cm. Kod zdravog muškarca ova vrednost je 5 cm. Budući da je vodeći klinički simptom Kleinfelterovog sindroma je neplodnost, prisustvo takvih simptoma je osnova za proučavanje kariotipa pacijenta. Kariotip bolesnika sa Kleinfelterovim sindromom je 47,XXY. Postoje pacijenti kod kojih broj X hromozoma dostiže 4 ili više. Učestalost ove hromozomske patologije kod muškaraca je 1:18000. Kod dječaka s mentalnom retardacijom ova učestalost se povećava na 1:95, a kod muškaraca koji pate od neplodnosti - do 1:9.

Shereshevsky-Turnerov sindrom

Uočava se samo kod žena. Naš sunarodnik N. A. Shereshevsky (1885-1961) prvi je opisao ovu bolest 1925. godine, zatim 1938. godine američki endokrinolog H. Turner. Zaostajanje u rastu i blagi stepen mentalne retardacije zabilježeni su kod djevojčica. U dobi od 16-23 godine, rast pacijenata je u prosjeku 135 cm (kod zdravih vršnjaka 158 cm). Populaciona učestalost bolesti kod žena je 1:3000, a sa rastom odraslih žena 130-145 cm ova učestalost se povećava na 1:14. Vodeći klinički znaci bolesti su primarna amenoreja, odsustvo sekundarnih polnih karakteristika. Mali rast djevojčice, u kombinaciji sa primarnom amenorejom, indikacije su za kariotipizaciju. U 50% je kariotip žena sa Shereshevsky-Turner sindromom - 45,X. Ostali imaju različite oblike mozaika. U ovom slučaju tok bolesti u velikoj mjeri ovisi o tome koji je X hromozom izgubljen - majčinski ili očevi. Gubitkom majčinog X hromozoma može se zaustaviti razvoj embriona i doći do njegove spontane eliminacije (odstranjivanja) već u fazi embriogeneze u prvom trimestru trudnoće. Ako se to ne dogodi, fetus razvija teške poremećaje kardiovaskularnog sistema. U slučaju gubitka očevog X hromozoma, kongenitalne malformacije obično izostaju, a mentalni razvoj bolesnih djevojčica je netaknutiji nego u prvom slučaju. Imajte na umu da posebne studije omogućavaju određivanje roditeljske pripadnosti X hromozoma. Ovo je važno u medicinsko-genetičkoj prognozi stanja nerođenog djeteta i odluci roditelja o produženju trudnoće sa fetusom kod kojeg je prenatalnim kariotipizacijom otkriven Shereshevsky-Turnerov sindrom.

Kod nekih djevojčica kod kojih je klinički dijagnosticiran ovaj hromozomski sindrom može se uočiti takozvana mozaična varijanta bolesti. U ovom slučaju, kod pacijenata, pored ćelija sa normalnim kariotipom, uoče se ćelije sa patološkim kariotipom, odnosno bez jednog X hromozoma. Kariotip u ovim slučajevima izgleda ovako: 46,XX/45,X. Stanje bolesnika ovisi o odnosu broja stanica s normalnim i patološkim kariotipom. Ovaj broj je naveden u zagradama pored oznake kariotipa. Neke žene s mozaičnom varijantom Shereshevsky-Turnerovog sindroma razvijaju sekundarno

seksualne karakteristike, uključujući genitalije. Štaviše, takve žene u nekim slučajevima mogu zatrudnjeti na tradicionalan način. Neki od njih koriste metode vantjelesne oplodnje. Naravno, takve trudnice moraju se podvrgnuti prenatalnoj kariotipizaciji.

VRSTE NASLJEĐIVANJA MONOGENIH BOLESTI

Trenutno postoji više od 5.000 monogenih bolesti. Uzrok razvoja svakog od njih je oštećenje ili mutacija jednog gena. Posljedica mutacije može biti kršenje strukture ili sinteze proteina kodiranog genom, često praćeno promjenom njegovog kvantitativnog sadržaja do potpunog odsustva. Mutacije gena doprinose stvaranju metaboličkih poremećaja, često cijelog sistema, što dovodi do ireverzibilnih patoloških stanja. Mutacije se mogu prenositi s generacije na generaciju prema vrsti nasljeđivanja, ali ponekad se mogu javiti spontano u zametnim stanicama roditelja. Uzrok spontanih mutacija u većini slučajeva ostaje nejasan.

Među monogenim bolestima značajan postotak čine različiti oblici mentalne retardacije, bolesti centralne nervni sistem, endokrine bolesti, stanja imunodeficijencije, poremećaji sistema zgrušavanja krvi, oštećenja vida i sluha i mnogi drugi. Na sreću, ovakve bolesti su retke. To je zbog dvije okolnosti. Ne svi, ali samo oko 5% gena je povezano s monogenim bolestima. Osim toga, učestalost mutacija koje ozbiljno remete funkcionisanje gena među populacijom je relativno niska. Incidencija kod novorođenčadi najčešćih monogenih bolesti, kao što su cistična fibroza, fenilketonurija, adrenogenitalni sindrom, galaktozemija, Duchenne-Becker miodistrofija kreće se od 1:2000 do 1:20 000. Većina monogenih bolesti su ređa stanja. Velika raznolikost, rijetkost i ozbiljnost monogenih bolesti čine veoma skupim razvoj specifičnih metoda za njihovu dijagnozu i terapiju. U različitim zemljama ovaj problem se rješava na različite načine. Ali najefikasnija pomoć pacijentima

Pacijenti sa monogenim oboljenjima obezbjeđuju se tamo gdje su jaka roditeljska udruženja (udruženja) koja skreću pažnju javnosti na takve pacijente i traže sponzorstvo i podršku države za relevantne socijalne i medicinske programe.

U većini slučajeva nasljeđivanje monogenih bolesti odgovara Mendelovim zakonima o recesivnosti i dominaciji gena i njegovom ostanku u homozigotnom ili heterozigotnom stanju. Kod Mendelovih bolesti može se izračunati rizik od bolesnog djeteta. Homologni geni različitih individua mogu imati male strukturne razlike koje određuju stanje gena i nazivaju se aleli. Budući da osoba ima diploidni skup hromozoma, geni su predstavljeni u dvije kopije. Ako su aleli dvije homologne kopije gena isti, kaže se da je gen u homozigotnom stanju. Heterozigotno stanje gena određeno je prisustvom dva različita alela. Pokazalo se da se u heterozigotnom stanju aleli ponašaju drugačije. Neki aleli, zvani dominantni, potiskuju ispoljavanje drugog homolognog alela, kao da njime dominiraju. To dovodi do činjenice da su dominantni aleli podjednako izraženi bez obzira da li su u homozigotnom ili heterozigotnom stanju. Alel, čiji se učinak ne manifestira u heterozigotnom stanju, naziva se recesivni alel. Recesivni aleli se pojavljuju samo u homozigotnom stanju. Izuzetak su geni koji se nalaze na polnim hromozomima kod muškaraca. To je zato što postoji vrlo malo gena na Y hromozomu i oni nemaju homologe na X hromozomu. Stoga se kod muškaraca uvijek manifestira djelovanje recesivnih alela koji se nalaze na polnim hromozomima (najčešće na X hromozomu). Aleli koji modificiraju rad gena bez kršenja njegove glavne funkcije su široko rasprostranjeni među populacijom. Ovo su normalni aleli ili aleli divljeg tipa. Uz njih su povezane naše individualne nepatološke karakteristike - boja očiju, kose, visina, oblik nosa, ušiju, stas i još mnogo toga. Učestalosti alela divljeg tipa kod različitih naroda su različite, a to je osnova za postojanje etničkih i rasnih karakteristika, koje se ne odnose samo na vanjske znakove, već često i na ponašanje i način života ljudi. Naravno, na formiranje posljednja dva znaka ništa manje, a možda čak i više, utječu sjećanja.

i socijalnih uslova. Oni aleli koji poremete rad gena pod uticajem mutacije nazivaju se mutantni aleli. Njihova prevalencija među stanovništvom je znatno niža. Nasljedne bolesti su povezane s mutacijama. Međutim, ovaj odnos nije uvijek jednoznačan, a stupanj utjecaja mutacije na razvoj bolesti ovisi o mnogim faktorima. Stoga se mora imati na umu da se ne nasljeđuju bolesti, već geni, odnosno njihova alelna stanja. Stoga se vrlo često u porodici može posmatrati samo jedan pacijent sa nasljednom bolešću. Nasljeđivanje Mendelovih monogenih bolesti odvija se na različite načine. A zavisi od dvije stvari. Prvi je da li je mutantni alel dominantan ili recesivan. Drugi - gdje se nalazi mutantni gen - u jednom od autosoma ili na polnim hromozomima, najčešće na X hromozomu. U skladu s tim, monogene bolesti se dijele na dominantne i recesivne, a one pak mogu biti autosomne ​​ili spolno vezane.

Autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja

Bolesti sa ovom vrstom nasljeđivanja javljaju se samo u slučaju homozigotnog prijenosa mutantnih alela. U tom slučaju dolazi do djelomične ili potpune inaktivacije funkcije mutiranog gena. Bolesno dijete jednu od mutacija nasljeđuje od majke, a drugu (potpuno istu) od oca. Roditelji pacijenata, budući da su i sami praktično zdravi ljudi, heterozigotni su nosioci mutacije, koju je svako od njih naslijedio svom djetetu. Vjerovatnoća rođenja bolesnog djeteta u takvoj porodici u skladu sa Mendelovim zakonom je 25%. Djevojčice i dječaci obolijevaju podjednako često. Rođenje bolesnog djeteta uopšte ne zavisi od nacionalnosti, starosti roditelja, redosleda trudnoće i porođaja. Istovremeno, u jednoj porodici se može posmatrati nekoliko bolesnih braće-sestara (tzv. sibs). Pacijenti s bolestima autosomno recesivnog nasljeđa često ne ostavljaju potomstvo zbog težine njihovog stanja. Tako se kod bolesti ove vrste nasljeđa rađaju bolesna djeca u braku praktički zdravih roditelja, od kojih svaki nosi mutaciju u heterozigotnom stanju. Prilikom analize rodovnika, prati se "horizontalna" priroda nasljednog prijenosa bolesti. poluzdravo

djeca u braku heterozigotnih roditelja su također heterozigotna. U braku heterozigotnog nosioca recesivne mutacije sa supružnikom koji nema mutantni alel sva djeca će biti zdrava, ali će polovina njih biti heterozigotni nosioci mutacije. Analiza pedigrea pacijenata sa autosomno recesivnim bolestima pokazuje da su često (u oko 60%) roditelji takvih pacijenata rođaci ili njihovi preci potiču iz istog sela ili okruga, što, prema poznatom ruskom medicinskom genetičaru V.P. Efroimson (1974), je indirektni znak inbreedinga, tj. krvnog srodstva.

Predstavljamo kratak opis bolesti iz ove grupe sa kojima se pedijatar najčešće susreće u svakodnevnoj praksi. Za rano otkrivanje nekih od njih, skrining se provodi kod novorođenčadi.

fenilketonurija.Vodeći klinički simptomi fenilketonurije (PKU) su sljedeći. Glavni simptom bolesti je demencija, koja kod većine pacijenata dostiže stepen imbecilnosti ili idiotizma. Često, od prvih sedmica života, dijete ima povećanu ekscitabilnost i epileptiformne paroksizme. U 80-90% opservacija kod djece izražen je pigmentacijski defekt. Većina njih su plave, plavih očiju i svijetle puti. Česti plačući ekcemi i dermatitisi. Treba napomenuti da ako je medicinsko genetička služba dobro uspostavljena u gradu, regionu, republici, onda sva novorođenčad 4-5. dana života prolaze obaveznu centralizovanu specijalnu studiju (skrining novorođenčadi) kako bi se među njima identifikovali pacijenti sa PKU. Uspostavljeni skrining nimalo ne isključuje provođenje dijagnostičkih mjera za identifikaciju PKU među visokorizičnim grupama djece. Takav, prema M.G. Blumina i B.V. Lebedev (1972), su mentalno hendikepirana deca u specijalizovanim ustanovama, mentalno retardirana deca sa kožnim lezijama, kao i braća i sestre pacijenata sa PKU.

Pacijenti sa PKU su homozigotni nosioci mutacije gena odgovornog za sintezu enzima fenilalanin hidroksilaze, koji kontroliše metabolizam aminokiseline fenilalanin. Kršenjem aktivnosti ovog enzima, koncentracija fenilalanina u krvi iu mnogim organima pacijenta naglo se povećava. Konkretno, nakupljanje ove aminokiseline u mozgu uzrokuje intoksikaciju.

sikaciju i odumiranje nervnih ćelija sa kliničkim manifestacijama koje odgovaraju ovoj bolesti.

Distribucija PKU je 1 na 8-10 hiljada novorođenčadi, učestalost heterozigotnog nošenja je 1:100. Što se ranije započne liječenje bolesnika (najbolje prije navršenih mjesec dana), to je povoljnija prognoza u pogledu toka bolesti i života bolesnika. Na sl. 4-6 su fotografije pacijenata sa PKU različite dobi. Odmah po postavljanju dijagnoze djeca su odvedena na dispanzerski nadzor. Liječenje se sastoji u isključivanju fenilalanina iz prehrane korištenjem specifične dijete bez fenilalanina. Reč je o proizvodima sa niskim sadržajem proteina koji se zovu "amilofeni", kao i lekovima afenilaku, tetrafenu (Rusija) itd. Prvi u našoj zemlji, dijetetski tretman pacijenata sa PKU, predložili su i razvili naučnici 60-ih godina prošlog veka. sa Instituta za eksperimentalnu medicinu Ruske akademije medicinskih nauka u St. Akademija medicinskih nauka SSSR, profesor S.A. Neifakh (1909-1998) i doktor medicinskih nauka A.M. Shaposhnikov.

PKU gen se nalazi na 12. hromozomu (12q22-24). Utvrđen je spektar najčešćih mutacija gena PKU (R408W, R158Q itd.), što omogućava njihovu molekularnu dijagnostiku kako u homozigotnom stanju, tj. kod pacijenata i kod heterozigotnog nosioca mutiranih alela. Ovo je izuzetno važno za medicinsko genetičko savjetovanje članova porodice pacijenta i predviđanje PKU kod njihovog potomstva. Štaviše, dijagnostika se može obaviti na osušenoj mrlji krvi na filter papiru koja se šalje poštom sa bilo kojeg mjesta u zemlji. Na čist list filter papira (za tu namjenu može poslužiti bijeli papirni stolni ubrus) veličine 8 x 5 cm, nanijeti i natopiti 1-2 mrlje krvi prečnika ne većeg od 0,5 x 0,5 cm, dobijene od prst nakon probijanja kože. Dobijeni uzorak krvi osušite na vazduhu, stavite u kovertu, ne zaboravljajući da na filteru napišete prezime, ime, patronim i starost ispitanika, datum uzimanja krvi, svrhu pregleda i povratnu adresu papir sa uzorkom osušene krvi. Veoma je važno da mrlju od krvi ne dodirujete prstima i da ne stavljate jedan list na drugi, već da ih odvajate odstojnikom kada šaljete nekoliko uzoraka. Molekularna dijagnoza mutacije kod pacijenta i njegovih roditelja omogućava prenatalnu dijagnozu PKU kod fetusa tokom naknadne trudnoće majke već u periodu od 9-10 nedelja.

GalaktozemijaTip 1 (klasična galaktozemija) javlja se sa učestalošću od 1 na 15-20 hiljada novorođenčadi, učestalost heterozigotnog nošenja je 1:268. Bolest je uzrokovana nedostatkom ili odsutnošću enzima uključenih u metabolizam galaktoze. Vodeći je galaktoza-1-fosfat uridiltransfer (G1FUT). U patologiji se ovaj enzim akumulira u krvi, ali njegova aktivnost je odsutna ili je izuzetno niska, posebno u eritrocitima. Kao rezultat metaboličkih procesa u kojima je uključen gore navedeni enzim, galaktoza se razlaže do glukoza-6-fosfata, koji je uključen u metabolizam glukoze. U nedostatku ili vrlo niskoj aktivnosti H1FUT i drugih enzima ovog metaboličkog ciklusa, galaktoza se akumulira u toksičnim koncentracijama u tkivima mozga, jetre, bubrega, sočiva, što uzrokuje odgovarajuće simptome. Klinički, galaktozemija se manifestira u sljedećem: žutica (povećan nivo direktnog bilirubina), hepatomegalija, ascites, dispepsija, povraćanje, pothranjenost, kao i katarakta i mentalna retardacija. Svi ovi simptomi se javljaju i napreduju u pozadini kada dijete prima žensko i (ili) kravlje mlijeko koje sadrži galaktozu. Pacijenti u urinu otkrivaju galaktozuriju, proteinuriju i aminoaciduriju. Biohemijska dijagnoza bolesti zasniva se na merenju aktivnosti G1FUT u eritrocitima. DNK dijagnostika se zasniva na detekciji mutacija u genu G1FUT (hromozom 9). U evropskoj populaciji najčešća mutacija je Q188R, dijagnostikovana kod 70% pacijenata. Kada se djetetu dijagnostikuje galaktozemija, potrebno je prijeći na sojino mlijeko i koristiti proteinske hidrolizate bez galaktoze.

adrenogenitalni sindrom (AGS) prvi put je opisao J. Phillips 1886. godine. Učestalost bolesti, prema različitim autorima, je 1 na 5-15 hiljada novorođenčadi, učestalost heterozigotnog nošenja je 1:20-50 osoba. Tek sredinom prošlog stoljeća otkrivena je patogeneza i priroda hormonskih poremećaja u ovoj bolesti. U AGS-u se opaža hiperplazija korteksa nadbubrežne žlijezde, što dovodi do abnormalne koncentracije kortizola kao odgovora na stimulaciju adrenokortikotropnog hormona. To je zbog smanjenja ili odsustva enzimske aktivnosti u nekim fazama sinteze steroida. Nedostatak svakog od enzima je praćen specifičnom kliničkom slikom bolesti za ovaj poremećaj.

Opisano je pet kliničkih varijanti AGS-a. Oko 90% svih slučajeva bolesti je uzrokovano nedostatkom 21-hidroksilaze (tzv. sindrom nedostatka 21-hidroksilaze - SD21-G). U ovoj varijanti, uočeno je smanjenje nivoa kortizola u krvnoj plazmi, uzrokovano kršenjem konverzije 17-hidroksiprolina (17 GOP) u 11-deoksikortizol (11-DOC). To, zauzvrat, uzrokuje prekomjerno lučenje ACTH i dalje povećanje proizvodnje prekursora kortizola, androgena i seksualnih steroida. Kliničke varijante T21-D su sljedeći oblici: (1) virilni (klasični), (2) trošenje soli, (3) kasni (neklasični) i (4) latentni (asimptomatski).

Prvi oblik čini 1/3 svih slučajeva bolesti. Od rođenja djevojčice pokazuju znakove maskulinizacije, pa sve do poteškoća u određivanju spola djeteta, što nalaže hitno proučavanje kariotipa, ili barem spolnog X-hromatina. Kod dječaka virilni oblik se dijagnosticira u dobi od 5 godina i više kada se pojave znaci preranog seksualnog razvoja. To može biti uzrok neadekvatnog ponašanja, psihičkih poremećaja, uglavnom u emocionalno-voljnoj sferi. Kod odraslih pacijenata uočena je oligospermija (smanjen volumen ejakulata) i neplodnost. Kod djevojčica - hiperpigmentacija u području genitalija i mliječnih žlijezda.

U obliku koji gubi sol, osim gore navedenih simptoma, regurgitacija, uporno povraćanje, gubitak težine, znakovi eksikoze uočavaju se već u neonatalnom razdoblju; karakterizira razvoj kolaptoidnih kriza s cijanozom i bljedilo, znojenje, gubitak svijesti, ponekad i konvulzije. Karakteristična je iznenadnost pojave krize, čije trajanje može varirati od nekoliko minuta do pola sata. Treba napomenuti da ove krize koje se javljaju sa zatajenjem cirkulacije mogu dovesti do smrti pacijenta. U krvi se mogu uočiti hiperkalijemija, metabolička acidoza i hipoglikemija.

Kod kasnog (neklasičnog) oblika novorođene djevojčice nemaju znakova virilizacije. Prve manifestacije patologije manifestiraju se u adolescencija. Djevojčice karakterizira rana menarha (dob prve menstruacije) prije razvoja mliječnih žlijezda, hirzutizam i muško tijelo. Za dječake - ubrzanje koštanog doba sa ranim zatvaranjem zona rasta, prerano pojavljivanje rasta dlačica u stidnoj regiji.

Kliničke manifestacije četvrtog, latentnog, oblika bolesti su odsutne, iako se, kao i kod drugih oblika, uočava umjereno povećanje prekursora kortizola (17-GOP, A4-androstendiol) u krvnom serumu.

CD21-G gen je lokalizovan na 6. hromozomu (6p 21.3). Dijagnoza AGS se može postaviti čak iu prenatalnom periodu. Sprovesti skrining za identifikaciju novorođenčadi sa AGS. U svim oblicima AGS-a koristi se supstituciona terapija mineralnim i glukokortikoidnim lekovima, zavisno od oblika bolesti primenjuje se simptomatska terapija.

Cistična fibroza.Prema stranim statistikama, incidencija cistične fibroze (CF) među stanovnicima zapadne Evrope je u prosjeku 1:2300 novorođenčadi, u Rusiji je 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Učestalost heterozigotnog prenosa je 1:20-50 osoba. Bolest je uzrokovana mutacijama CFTR gena, koji kodira protein-regulator transmembranske provodljivosti hloridnih jona, koji se nalazi na apikalnim membranama epitelnih ćelija. MB gen se nalazi na 7. hromozomu. Trenutno je poznato više od 1000 mutacija u CFTR genu, a najčešća od njih je del F-508. Glavne (česte) mutacije takođe uključuju W1272X, G542X, R117H, R334W, itd.

Klinička slika CF je polimorfna i varira od blagih do teških oblika. Bolest počinje u ranom djetinjstvu (85% djece) sa lezijama gastrointestinalnog trakta (30%). Međutim, već od treće godine pridružuje se zarazna i upalna lezija dišnih organa i progresivni bronhitis. (Romanenko O.P., 1999). Karakterističnim znakovima bolesti smatra se velika količina neutralne masti u pacijentovom koprogramu i povećanje koncentracije jona natrijuma i hlora tokom testa znojenja.

Otprilike 10% pacijenata sa CF ima mekonijumski ileus (intestinalna opstrukcija) pri rođenju. Pomoć takvoj djeci pruža se kroz hitnu hiruršku intervenciju. Mekonijumski ileus se može dijagnostikovati pomoću ultrazvučni pregled fetus u II-III trimestru trudnoće majke. Registracija ovog fenomena je indikacija za prenatalnu dijagnostiku CF u fetusa.

U 70-80% porodica oboljelih od CF moguća je molekularna dijagnostika mutacija, što omogućava prenatalnu dijagnostiku bolesti.

već u prvom trimestru trudnoće. U drugim porodicama prenatalna dijagnoza CF se sprovodi u gestacijskoj dobi od 17-18 nedelja analizom aktivnosti u amnionskoj tečnosti dobijenoj amniocentezom, niza enzima crevnog porekla – gamaglutamil transpeptidaze, aminopeptidaze i crevnog oblika alkalne fosfataze. Prisutnost mukoznih čepova u crijevima fetusa oboljele od CF u ovom trenutku dovodi do smanjenja sadržaja ovih enzima u amnionskoj tekućini trudnice. Imajte na umu da se molekularne genetske studije mogu izvesti na uzorku krvi na filter papiru. Ova metoda uzimanja krvi je opisana gore, u dijelu koji se odnosi na fenilketonuriju.

Liječenje bolesnika sa CF počinje striktno od trenutka postavljanja dijagnoze. Osnova osnovne terapije je primjena mukolitičkih lijekova, hepatotropnih i enzimskih preparata koji poboljšavaju probavu; u periodu pogoršanja bolesti - antibiotici. Na sl. Na slikama 7-9 prikazane su fotografije pacijenata sa CF različite starosne dobi i pacijenata koji se nalaze na dispanzerskom nadzoru nakon postavljanja dijagnoze CF.

Hepatolentikularna degeneracija - GLD (hepatocerebralna distrofija, Wilson-Konovalovova bolest) prvi je opisao 1912. godine engleski neurolog Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Širenje bolesti, prema različitim autorima, kreće se od 0,6 do 3 bolesnika na 100 hiljada stanovnika, učestalost heterozigotnog prenosa je 1:200. Mutantni gen je mapiran u regiju q14.13-q21.1 hromozoma 13. Bolest je uzrokovana nasljednim defektom u jednoj od ATPaza P-tipa koje transportuju bakar i koja sadrži 6 regiona koji se vezuju za metal (ATP7B).

DHF se zasniva na kršenju metabolizma bakra, koji se ne iskorištava u tjelesnim tkivima, već se akumulira u toksičnim koncentracijama, uglavnom u jetri, mozgu i bubrezima. Najmedetropniji organi su jetra i subkortikalne ekstrapiramidalne strukture mozga. Stoga su vodeći klinički znaci DHF-a poremećaji funkcionalne sposobnosti jetre (Wilsonov kronični hepatitis) i ekstrapiramidalna subkortikalna insuficijencija, koja se izražava hiperkinezijama različite težine i ekstrapiramidalne rigidnosti mišića. Priroda somatskih i neuroloških kliničkih manifestacija i redoslijed njihovog razvoja određuju oblik DHF, težinu i prognozu toka bolesti.

Prema stadijumima, DHF se može podijeliti na pretkliničku i kliničku: hepatičku i (ili) preneurološka i neurološka. Kod DHF-a, funkcija jetre je prvenstveno pogođena u različitom stepenu. N.V. Konovalov (1960) je identificirao pet oblika DHF-a: abdominalni (hepatični), rigidno-aritmohiperkinetički (rani), tremor-rigidni, drhtavi i ekstrapiramidno-kortikalni. U posljednja 4 oblika Wilsonov hepatitis se može javiti latentno, odnosno bez vidljivih kliničkih znakova oštećenja jetre. Prema našim podacima (Vakharlovsky VG, 1987), manifestacija visceralnih manifestacija DHF-a se opaža kod pacijenata starosti 12 +/- 8 godina i neuroloških 23 +/- 6 godina. Kod djece je češća hepatična forma. Karakteristična samo za DHF je kombinacija prisustva Kaiser-Fleischerovih prstenova rožnice bakra sa naglim smanjenjem nivoa glavnog proteina koji sadrži bakar, ceruloplazmina (CP) u krvnom serumu. Pri postavljanju dijagnoze DHF kod djece treba voditi računa da je nivo CP u krvi nizak prije 2 godine života, a kasnije se kod zdrave djece postavlja u rasponu od 300-400 mg/l. Prema našem iskustvu, Kaiser-Fleischer prstenovi se formiraju kod pacijenata u prosjeku u dobi od 18-20 godina. Kada se pregledaju kroz proreznu lampu, bolesna djeca u periodu pretkliničke faze ili ne registruju nikakve pigmentne elemente, ili se otkrivaju odvojene pigmentne inkluzije oko šarenice oka. Prije navršene 2 godine života, dijagnoza DHF-a može se postaviti na osnovu visokog sadržaja bakra u biopsiji jetre. U bilo kojoj dobi, kao iu prenatalnom periodu, dijagnoza DHF se može postaviti molekularno genetskim metodama identifikacijom mutacija u genu ATPase 7B koji prenosi bakar. Glavne mutacije kod pacijenata sa DHF su H1070Q i G1267K.

DHF treba otkriti u pretkliničkom i/ili preneurološkom stadiju kod braće i sestara pacijenta, među adolescentima s dijagnozom kroničnog hepatitisa s negativnim virološkim testovima, kod pacijenata mlađih od 35-40 godina s dijagnozom hiperkinetičkog oblika multiple skleroze i postencefalitičkog parkinsonizma , kao i kod parkinsonizma nepoznate geneze.

Liječenje pacijenata je kompleksno i sastoji se od dvije komponente. Prvi je upotreba lijekova koji potiču normalan metabolizam bakra; drugi - provođenje mjera za stabilizaciju funkcionalnog kapaciteta jetre. Prvi zadatak se izvodi uz pomoć penicilamina i njegovih analoga (kuprenila, metalkaptaze i

itd.), koji imaju helirajući (vezujući) efekat na soli bakra. Lijek smanjuje nivo piridoksina, uzrokujući nedostatak ovog vitamina. Nuspojava ovog nedostatka može biti pojava ekstrapiramidnih simptoma. Stoga se prilikom propisivanja penicilamina svakako preporučuje imenovanje piridoksina. Kod nekih pacijenata penicilamin izaziva leukopeniju i trombocitopeniju, krvarenje u plućima i bubrezima, alergijski dermatitis. Zaštitnik unosa soli bakra kroz crijeva hranom su soli cinka koje se koriste kod pacijenata sa DHF kako u preventivne, tako i u terapijske svrhe (cink sulfat u prahu 150 mg 2-3 puta dnevno ili cikteral, obavezno piti mlijeko ).

Uvjereni smo da pacijente sa DHF-om treba promatrati neurolog zajedno s hepatologom, budući da je druga komponenta korištenje cjelokupnog arsenala alata koji imaju za cilj implementaciju optimalnog funkcionalnog kapaciteta jetre. Provođenjem adekvatne terapije u 85% slučajeva mogu se dobiti pozitivni rezultati. Pacijenti iz stanja koje odgovara I-II grupama invaliditeta se prebacuju u III grupu. Na početku liječenja pacijenata iz pretkliničke faze može se spriječiti ispoljavanje DHF.

Na sl. 10 prikazuje tipičan pedigre za bolesti sa autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja na primjeru DHF. Od 10 djece, tri pacijenta sa DHF i troje djece bili su heterozigotni nosioci mutiranog DHF gena. Roditelji bolesne djece su praktično zdravi ljudi. Ne možemo a da ne primetimo sledeće: majka (P-6) je po nacionalnosti Moldavka i dolazi iz Moldavije, otac (P-7) je Kazahstanac i dolazi iz Kazahstana, tj. brak u srodstvu je isključen.

Autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja

Kod autosomno dominantnog načina nasljeđivanja, heterozigotni nositelj mutacije je dovoljan za ispoljavanje bolesti. U ovom slučaju podjednako su pogođeni dječaci i djevojčice. U kvantitativnom smislu ima više dominantnih bolesti nego recesivnih. Za razliku od recesivnih mutacija, dominantne mutacije ne dovode do inaktivacije funkcije kodiranog proteina. Njihovo djelovanje posljedica je smanjenja doze normalnog alela (tzv. haploinsuficijencija) ili pojave novog agresivnog svojstva u mutantnom proteinu. Rizik od rađanja bolesne djece

u braku heterozigotnog nosioca dominantne mutacije sa zdravim supružnikom je 50%. Stoga autosomno dominantne bolesti često imaju porodični karakter i prenose se s generacije na generaciju ili, kako kažu, „vertikalno“, a među rođacima samo od jednog od roditelja pacijenta.

Pacijentkinje i njihove roditelje mora konsultovati genetičar radi razjašnjenja dijagnoze, identifikacije članova porodice koji su u opasnosti da rode takvu pacijenticu i razvijanja taktike pregleda onih koji su konsultovani tokom planiranja porodice, tj. planiranje rođenja djeteta. Ako su oba roditelja djeteta s dominantnom bolešću zdrava, može se pretpostaviti da je bolest nastala kao rezultat nove mutacije u zametnim stanicama jednog od supružnika. U velikoj većini slučajeva, nove dominantne mutacije (mutacije de novo) nastaju u spermatozoidu tokom perioda njegove spermatogeneze, naravno, kod budućih očeva. U ovom slučaju, bolest u porodici autosomno dominantnog nasljeđivanja će biti sporadična, jer se mutacija javlja samo u jednoj polnoj ćeliji (gameti). U ovom slučaju, rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta je isti kao iu svim drugim porodicama. Rizik da će pacijent imati isto bolesno dijete, bez obzira na spol, je 50%, ako doživi plodnu dob i fizički je sposoban za oplodnju. Najupečatljiviji primjer takve patologije je široko rasprostranjena hondrodistrofija. Oni koji boluju od ove bolesti su psihički i fizički savršeno zdravi ljudi i sposobni su da vode normalan život.

Izuzetak od pravila su dominantne bolesti nepotpune manifestacije ili nepotpune prodornost kada na razvoj bolesti dodatno utiču bilo koji spoljni faktori ili, češće, stanje nekih drugih gena. U tim slučajevima, nosioci dominantne mutacije mogu biti zdravi, a njihova djeca bolesna, ili obrnuto. Penetracija iznad 60% je visok stepen ponovljivosti bolesti u generacijama. Dominantni gen može imati različite ekspresivnost tj. unutar iste porodice, slika bolesti može varirati po težini i kliničkim manifestacijama. Termine "penetrantnost" i "ekspresivnost" u genetsku praksu uveo je poznati ruski genetičar N.V. Timofejev-Resovski (1900-

1981). Primjeri autosomno dominantnih bolesti su tuberozna skleroza (Bournevilleov sindrom), razne nasljedne kolagenopatije, uključujući Marfan, Ehlers-Danlos sindrom, osteogenesis imperfecta, hondrodisplazija, gubitak sluha, poremećaji dentina i amelogeneze, kao i mnoge druge bolesti.

Marfanova bolest. Najpoznatija bolest sa autosomno dominantnim tipom nasljeđa je Marfanova bolest, koju je 1896. opisao francuski pedijatar Marfan Antonin Bernard - 1858-1942. Marfanova bolest se odnosi na nasljedne bolesti vezivnog tkiva čije su karakteristične kliničke manifestacije visok rast, arahnodaktilija (dugi, tanki, "paukovi" prsti), hipermobilnost zglobova, subluksacija sočiva i miopija, oštećenje velikih krvnih žila (aneurizma aorte), bolesti srca (prolaps mitralne valvule). Svaki od ovih simptoma može varirati po težini i međusobnoj povezanosti kod pojedinih članova porodice. Marfanovu bolest karakterizira varijabilna ekspresivnost i visoka penetrantnost. Frekvencija populacije je 1:25 000. Uzrok bolesti su heterozigotne mutacije u genu fibrilina, proteinu ekstracelularnog matriksa koji obavlja arhitektonske funkcije u većini vezivnih tkiva. Gen fibrilina je mapiran u regiju 15. hromozoma (15q21.1) i u njemu je identifikovano više od 550 mutacija. Ove mutacije imaju širok spektar kliničkih manifestacija od izolirane ektopije sočiva s blagim skeletnim manifestacijama tipa Marfanoid do teških neonatalnih oblika Marfanove bolesti, koje završavaju smrću u prve dvije godine života pacijenta. Velika većina mutacija u genu fibrilina dijagnosticirana je kod pacijenata s klasičnim varijantama Marfanove bolesti. Molekularno genetska dijagnoza Marfanove bolesti i u prenatalnom i u postnatalnom periodu je u osnovi moguća, ali je komplikovana činjenicom da je velika većina mutacija u genu fibrilina jedinstvena, odnosno opisane su samo kod jednog pacijenta ili u jednoj porodici.

Prema američkim ljekarima, američki predsjednik Abraham Lincolm (1809-1865) i neki od njegovih rođaka patili su od Marfanove bolesti. Na sl. 11 prikazuje rodoslov predsjednika, sastavljen prema publikaciji V.P. Jerkov "Čuveni slučaj Marfanovog sindroma u Linkolnu" ("Sankt Peterburg medicinski

izjave“. 1993, ? 2, str. 70-71). Opis rodoslovlja: I-1 - Marfanova bolest (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A Linkoln (1809-1865), bM, III-2 i III-3-bM?; IV-1-bM, umro od upale pluća; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abraham II. bm.

Apertov sindromsmatra se najpoznatijom i najčešćom bolešću u grupi nasljednih sindroma - akrocefalosindaktilija. Tipični znaci Apertovog sindroma su visoka ("kula") lubanja, visoko široko ravno ili konveksno čelo, hipertelorizam, antimongoloidna incizija očiju, egzoftalmus, sedlasti most u nosu, hipoplazija gornje vilice, anomalija zuba, "gotičko nepce" (često rascjep usne i nepca). ), kao i sindaktilija svih prstiju na rukama i nogama. Inteligencija je smanjena.

Način nasljeđivanja Apertovog sindroma je autosomno dominantan. Najčešća mutacija de novo. Mutantni gen se nalazi na 10. hromozomu. Učestalost populacije je 1 na 160 hiljada stanovnika.

Švicarski pedijatar Guido Fanconi (1882-1973) je zaslužan za izjavu: "Bolesti su rijetke sve dok o njima malo znamo." Nasljedne bolesti su izuzetno rijetke u populaciji. Apertov sindrom je jedan od njih. Ali ako postoji takav pacijent u porodici, onda je za majku takvog dječaka ili djevojčice učestalost bolesti 1 od 1. Dakle, ako ovaj opis pomaže doktoru da dijagnosticira barem jednog pacijenta dugi niz godina rada i ovaj se šalje na hirurško liječenje, onda je rad opravdan. Na sl. 12 prikazuje fenotip djevojčice sa Apertovim sindromom. Na sl. 13-16 odražavaju rezultate hirurškog lečenja istog pacijenta.

Zbog potpune sindaktilije, virtualnog odsustva prstiju na rukama, postoji samo dlan, kontrola djetetove ruke je oštro ograničena. Iz brojnih izvora proizilazi da ovaj nedostatak nije ispravljen. U publikaciji I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Akrocefalosindaktilija kod djece: karakteristike patologije i ortopedski aspekti habilitacije" (Bilten Sveruskog saveza ortopedskih protetičara. 2006. № 1 (23), str. 16-26) opisuje metodu kirurškog liječenja deformiteta šake. , uslijed čega je nastala šaka s tri prsta. Pacijentkinja je dobila mogućnost raznih vrsta hvatanja, posebno sposobnost držanja komadića kruha i žlice u rukama.

Hirurško liječenje patologije šake je višefazno. Njegov krajnji cilj je formiranje šaka s pet prstiju sa normalnim suprotnim prvim prstom.

X-vezani tip nasljeđivanja

Kod nasljeđivanja vezanog za X, mutantni gen se nalazi na X hromozomu. Vrsta nasljeđivanja može biti dominantna, spolno vezana i recesivna, spolno vezana. Ako mutacija ima dominantan učinak (tip naslijeđe, dominantno, vezano za spol), mogu biti pogođeni i muškarci i žene. Međutim, od bolesnog oca bolest se sa stopostotnom vjerovatnoćom prenosi samo na djevojčice, ali ne i na dječake koji od oca dobiju Y hromozom. Rizik od prenošenja dominantne X-vezane mutacije sa oboljele majke na djecu je 50%. Jednako je vjerovatno da će bolest naslijediti i kćer i sin. Dominantni, X-vezani tip nasljeđivanja uključuje patologiju poznatu pedijatrima rahitis otporan na vitamin D(sinonimi: hipofosfatemija, porodična X-vezana hipofosfatemija, fosfatni dijabetes). Dijagnozu ovog teškog rahitisa, koji ne prolazi ni pod uticajem velikih doza vitamina D, potvrđuje prisustvo slične bolesti kod nekih rođaka, muških i ženskih. Na sl. 17 prikazuje pedigre pacijenta sa rahitisom otpornim na vitamin D, koji prati prijenos mutantnog hromozoma s generacije na generaciju.

Rettov sindromopisao austrijski pedijatar A. Rett 1966. Tip nasljeđivanja je dominantan, spolno vezano. Učestalost populacije je 1 na 10-15 hiljada novorođenih djevojčica. Među mentalno retardiranim djevojčicama učestalost bolesti je 2,48%. Muški fetusi se eliminišu u drugom trimestru trudnoće majke. U literaturi postoje izuzetno rijetki opisi Rettovog sindroma kod dječaka. Do otprilike 1-1,5 godine dijete se ne razlikuje od svojih vršnjaka. U budućnosti dolazi do progresivne mentalne retardacije do stepena idiotizma, poremećaja hoda, epileptiformnih paroksizma. U pozadini gubitka sposobnosti svrsishodnih pokreta ruku, pojavljuju se stereotipni automatizmi poput "pranja ruku", koji se uočavaju tokom budnosti. Ovaj simptom je nepogrešiv znak za uspostavljanje Rettovog sindroma. Na sl. 18 i 19 su djevojčice sa Rettovim sindromom sa karakterističnim položajem obje ruke. Liječenje nije razvijeno.

Češće se bolesti vezane uz X nasljeđuju na recesivan način. Posebnost bolesti sa recesivan

X-vezani obrazac nasljeđivanja je da su muškarci bolesni u porodici i da naslijede mutantni alel od svoje praktično zdrave majke, koja je heterozigotna za mutantni alel. Prilikom sastavljanja rodovnika kod takvih majki se često uočavaju bolesna braća ili ujaci (slika 22). Oboljeli muškarci svoju bolest mogu prenijeti samo kroz generaciju i samo na svoje unuke (ali ne i unuke) preko zdrave, ali nositeljice mutiranog gena kćeri, takozvanog heterozigotnog nosioca ove mutacije. Dakle, ako pratimo naslijeđe po muškoj liniji recesivne X-vezane bolesti u pedigreu, dobijamo nešto poput „poteza šahovskog konja“.

Najpoznatije X-vezane bolesti razmatranog tipa nasljeđivanja su hemofilija A i B, kao i najteža patologija mišićnog sistema - Duchenne-Becker miodistrofija. Nastanak hemofilije A zasniva se na mutacijama gena odgovornog za sintezu faktora VIII zgrušavanja krvi, a kod hemofilije B je defektan faktor IX koagulacije krvi. Oba gena koji kodiraju faktore VIII i IX nalaze se u dugom kraku X hromozoma u regionima q28 i q27.1-2, respektivno. Poznato je da kod hemofilije dolazi do narušavanja zgrušavanja krvi, a najsitnije posjekotine mogu pacijenta bez posebne hematološke njege dovesti do smrti. Imajte na umu da žene nosioci gena za hemofiliju (tzv. "provodnici"), u nekim slučajevima, postoji sklonost krvarenju, koja se izražava u teškim mjesečnim i produženim krvarenjima tokom porođaja. Ovu okolnost akušeri i ginekolozi moraju uzeti u obzir kada rade sa ženama nositeljima mutantnih alela u nekom od gena hemofilije A ili B.

U vrlo rijetkim slučajevima, bolest sa X-vezanim recesivnim tipom nasljeđivanja može se javiti kod žena. Prije svega, to može biti uzrokovano prisustvom kromosomskih preuređivanja koji utječu na područje lokalizacije mutantnog gena. Konkretno, to je moguće ako žena ima kariotip 45,X, što se dešava sa Shereshevsky-Turner sindromom, a ovaj pojedinačni polni hromozom je mutantan u genu koji se nalazi na X hromozomu. Još jedan primjer. Djevojčica može oboljeti od hemofilije ako je homozigotna za mutaciju, na primjer, ako njen otac ima hemofiliju, a majka je heterozigotna za mutantni alel.

Pacijenti s miodistrofijom s Duchenneovom formom ili ne prežive plodnu dob, ili zbog težine stanja nisu u stanju da reprodukuju potomstvo. U Duchenneovom obliku bolest se manifestira u prosjeku u dobi od 2-5 godina. Jedan od karakterističnih znakova bolesti je stvaranje pseudohipertrofije mišića lista nogu (sl. 20-21). Prognoza za život je nepovoljna. Bolesnici umiru prije 20-25 godina. Kod Beckerovog oblika bolest se manifestira kod pacijenata u dobi od 5 do 40 godina i prognoza za život je povoljna. Inteligencija ovih pacijenata je dovoljna za porodični život, mogu imati djecu. Opisani su izolovani slučajevi Duchenne-Beckerove miodistrofije kod djevojčica. Ispostavilo se da su ove djevojčice nosioci translokacija, uključujući mutantni gen za Duchenne-Beckerovu miodistrofiju. Citogenetska i molekularna ispitivanja ovih vrlo rijetkih pacijenata doprinijela su preciznijem mapiranju i identifikaciji Duchenne-Becker gena u regiji X hromozoma (Xp 21.2).

Za hemofilija A i B, kao i za Duchenne-Beckerovu miodistrofiju, određen je spektar najčešćih mutacija i razvijene metode za njihovu molekularnu dijagnostiku. Čest uzrok najtežih oblika hemofilije A je specifična intragena inverzija (slijed gena u regiji hromozoma je obrnut). Kod 65-70% pacijenata sa Duchenne-Becker miodistrofijom dijagnosticiraju se proširene intragene delecije (područja gubitka gena) koje zahvaćaju nekoliko susjednih egzona. Njihova molekularna dijagnostika se provodi višestrukim PCR-om. Razvijene su posebne (kompleksnije) metode za identifikaciju nosilaca heterozigotnih mutacija. Ovo omogućava porodicama sa visokim rizikom da sprovode prevenciju ovih teških bolesti prenatalnom dijagnozom. U 30-40% porodica majka dječaka s miodistrofijom nije nosilac mutacije, a bolest kod njenog sina nastaje kao rezultat spontane pojave takve mutacije u jajetu tokom oogeneze. Vrlo je važno dijagnosticirati takvu situaciju, jer u tom slučaju rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta može biti mnogo manji, au nekim slučajevima i ne prelazi opću populaciju. Ozbiljan problem za medicinsko genetičko savjetovanje su slučajevi mozaicizma gonada uzrokovanih pojavom mutacije u nekim od primarnih zametnih stanica, odnosno u ranim fazama intrauterinog razvoja buduće majke. Vjeruje se da 6-7%

svi sporadični slučajevi su uzrokovani mozaicizmom gonada kod majke. Istovremeno, nije moguće procijeniti broj jajnih stanica s aberantnim klonom oocita.

Empirijski rizik od ponovnog rođenja oboljelog djeteta u sporadičnim slučajevima Duchenneove miodistrofije i u odsustvu dokaza o heterozigotnom prijenosu mutacije kod majke doseže 14%.

Na sl. Na slici 22 prikazan je pedigre proband M-th, star 26 godina (11-4), koji je nosilac mutacije u genu Duchenne middystrophy. Mutantni hromozom (X-o) je praćen kod žena nosilaca mutacije i dječaka koji boluju od Duchenneove miodistrofije. Proband je trudna u periodu od 9 sedmica. Prenatalno je utvrđeno da je fetus (111-5) muško. Stoga je rizik od ozljeda 50%. Stoga je sljedeći korak bio molekularno genetski pregled fetusa za dijagnozu Duchenneove miodistrofije, koja je kod njega ustanovljena.

Prenatalnu dijagnostiku poželjno je provoditi u gestacijskoj dobi majke od 9-10 sedmica.

Y-vezani tip nasljeđivanja

U rijetkim slučajevima primjećuje se očinski ili holandski tip nasljeđivanja, zbog prisustva mutacija u genima Y hromozoma. Istovremeno, samo muškarci obolijevaju i prenose svoju bolest na svoje sinove preko Y hromozoma. Za razliku od autosoma i X hromozoma, Y hromozom nosi relativno malo gena (prema najnovijim podacima iz međunarodnog kataloga OMIM gena, samo oko 40). Mali dio ovih gena je homologan genima X hromozoma, dok su ostali, koji su prisutni samo kod muškaraca, uključeni u kontrolu određivanja pola i spermatogeneze. Dakle, Y-hromozom sadrži gene SRY (regija koja određuje pol) i AZF (faktor azoospermije), koji su odgovorni za program polne diferencijacije. Mutacije u bilo kojem od ovih gena koje se javljaju kod očeva pacijenata de novo, dovode do poremećenog razvoja testisa i blokiraju spermatogenezu, što je izraženo u azoospermiji. Takvi muškarci pate od neplodnosti, pa stoga njihova bolest nije nasljedna. Muškarce koji se žale na neplodnost treba pregledati na mutacije ovih gena. Mutacije u jednom od gena koji se nalaze na Y-hromozomu uzrokuju neke oblike ihtioze (riblja koža), te potpuno bezopasan znak - dlakavost ušne školjke.

NETRADICIONALNE VRSTE NASLJEĐIVANJA

Posljednjih decenija nakupilo se mnogo činjenica koje ukazuju na prisustvo velikog broja odstupanja od mendelovskog tipa nasljeđivanja. Posebno je dokazano da postoji grupa nasljednih bolesti čiji uzrok leži u disfunkciji nasljednog aparata zametne stanice ili kvarovima u periodu formiranja zigota. Ova kršenja ne poštuju Mendelove zakone. Ne-Mendelove bolesti s nekonvencionalnim tipom nasljeđivanja uključuju mitohondrijalne bolesti, uniparentalne disomije i genomski otisak, kao i bolesti ekspanzije uzrokovane prisustvom dinamičkih mutacija.

Mitohondrijski, ili citoplazmatski, tip nasljeđivanja

Mitohondrijski, ili citoplazmatski, tip nasljeđivanja se još naziva i majčinskim. Poznato je da se oko 5% DNK nalazi u mitohondrijima, najvažnijim organelama ćelijske citoplazme, koje su svojevrsni energetski sistem i centar ćelijskog disanja. Muške zametne ćelije (spermatozoidi), iako sadrže vrlo malu količinu mitohondrija koji im osiguravaju mobilnost, ne prenose ih na potomstvo. Stoga su sve mitohondrije fetusa, bez obzira na spol, majčinog porijekla. Dakle, žena prenosi svoj genetski materijal ne samo kroz hromozome koji se nalaze u jezgru ćelije, već i sa citoplazmom, gde se nalazi mitohondrijska DNK (mtDNA), i to sa jednakom verovatnoćom i dečacima i devojčicama. MtDNA, koja se sastoji od 16.569 nukleotida, sadrži više od 20 tRNA gena, 2 rRNA gena i 13 gena koji kodiraju različite podjedinice kompleksa oksidativne fosforilacije. Imajte na umu da je 56 podjedinica ovih kompleksa kodirano nuklearnim genima.

Mutacije mitohondrijalnih gena također mogu uzrokovati nasljedne bolesti. U značajnom procentu slučajeva kod mitohondrijalnih bolesti javlja se heteroplazmija, tj. postojanje u ćelijama u različitim omjerima mutantnih i normalnih mitohondrija. To je zbog posebnosti reprodukcije mtDNK. U te bolesti spadaju mitohondrijalne miopatije i encefalomiopatije, Leberov sindrom i dr. Klinička slika mitohondrijalne miopatije sastoji se od mišićne slabosti, počevši od mišića

karličnog pojasa i njihova postepena atrofija. Pacijenti mogu osjetiti mišićnu hipotoniju, hiporefleksiju, odgođeni motorički razvoj, hepatomegaliju, makroglosiju. Tok bolesti je polako progresivan. Mutacije u jednom od 7 gena kompleksa NADH dehidrogenaze I mitohondrijalnog respiratornog lanca uzrokuju razvoj Leberov sindrom- nasljedna atrofija očnog živca, često u kombinaciji s neurološkim simptomima u vidu rane distonije, periferne polineuropatije, tremora, ataksije. Bolest može biti praćena glavoboljama i srčanim aritmijama. Najčešće kod Leberovog sindroma su nukleotidne supstitucije na pozicijama 11778, 3460, 15257 i 14484 mtDNK.

Druge mutacije u mtDNK koje dovode do nedostatka enzima u mitohondrijskom respiratornom lancu uzrok su razvoja mitohondrijalne encefalomiopatije. Riječ je o multisistemskim bolestima s dominantnim zahvaćanjem u patološki proces visoko aerobnih postmitotskih tkiva, kao što su srčani i skeletni mišići, kao i centralni nervni sistem. Mutacije u mitohondrijalnim tRNA genima su također opisane, posebno kod MELAS sindroma (laktoacidoza u kombinaciji s epizodama sličnim moždanom udaru), MERRF sindroma (mioklonus epilepsija s „pocijepanim“ crvenim mišićnim vlaknima, čije je stvaranje posljedica akumulacije abnormalne mitohondrije duž ruba mišićnog vlakna), CPEO sindrom (progresivna oftalmoplegija). Težina mitohondrijalnih bolesti zavisi od nivoa heteroplazme. Procenat rizika od nasljednog prijenosa mutacije sa bolesne majke na djecu ovisi o ovom nivou. Kod homoplazme ovaj rizik dostiže 100%.

Uniparentalne disomije (URD)

Zbog "pogrešnog" primanja od strane djeteta dva homologna hromozoma od jednog od roditelja. U ovom slučaju pacijentov kariotip se sastoji od 46 hromozoma ili 23 para, ali jedan od njih sadrži hromozome bilo majčinog ili očevog porekla i ne postoji niti jedna kopija homolognog hromozoma drugog roditelja. ARD može nastati kao rezultat kršenja procesa segregacije bilo kojeg od 23 para hromozoma u mejozi tokom formiranja muških i ženskih zametnih ćelija ili u ćelijama zigota koje se mitotički dijele u ranim fazama embrionalnog razvoja.

U srcu patoloških procesa uzrokovanih ARD je genomsko otiskivanje, posledica čega je drugačiji tok

bolesti, ovisno o prolasku mutantnog alela kroz mušku ili žensku gametogenezu. Fenomen otiskivanja nastaje zbog različite funkcionalne sposobnosti (ekspresije) kod bolesnog djeteta kombinacije para homolognih gena (ili hromozoma) samo očevog ili majčinog porijekla. Kada su geni lokalizovani u takozvanim utisnutim regionima genoma, eksprimiran je samo jedan alel, očinski ili majčinski, dok je drugi funkcionalno neaktivan. Takva selektivna supresija aktivnosti utisnutih gena javlja se u muškim ili ženskim zametnim stanicama. Glavnu ulogu u nastanku genomskog imprintinga igra selektivna metilacija regulatornih regiona gena tokom spermatogeneze ili oogeneze. Hipermetilacija regulatornih regiona gena dovodi do njihove funkcionalne inaktivacije. Do sada je identifikovano više od 30 utisnutih gena. Mnogi od njih su lokalizirani na hromozomima 7, 11 i 15. Bolesti uzrokovane genomskim otiskom mogu biti uzrokovane ne samo akutnim respiratornim infekcijama, već i kromosomskim preuređenjima u utisnutim dijelovima genoma, najčešće delecijama, kao i mutacijama u geni koji prolaze kroz imprinting, kao i u regionima genoma koji kontrolišu procese metilacije hromozoma.

Dakle, bolesti genomskog otiska karakteriziraju različite kliničke manifestacije genetskih poremećaja koji zahvaćaju istu regiju genoma, ovisno o tome da li su porijekla od majke ili oca. Nevjerovatan primjer ove situacije je Prader-Willi i Angelman sindrom, uzrokovane genetskim poremećajima na 15. hromozomu (15q11-13). Kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom, delecije ovog regiona očevog porekla su identifikovane u 70%, a ARF materinskog porekla u 25%. Uzrok razvoja Angelmanovog sindroma u 68% je delecija u regiji 15q11-13 majčinog porijekla, u 7% - ARD očevog porijekla, a u 11% - mutacije gena UBE3A, lokalizirane u istoj citogenetskoj regiji. . Klinički, ove dvije hromozomske bolesti se veoma razlikuju jedna od druge.

Prader-Willi sindrom karakteriziraju dismorfija lica, kongenitalna hipotonija, mala težina, teškoće u hranjenju, psihomotorna retardacija, nakon 6 mjeseci starosti - hiperfagija i gojaznost, gonadotropna hipogonadija.

poremećaj i kriptorhidizam, dijabetes melitus, kognitivni pad i mentalna retardacija različite težine. Na sl. 23-24 prikazan je pacijent s Prader-Willi sindromom. Pacijent ima mentalnu retardaciju, gojaznost, dijabetes melitus, kriptorhizam i hipoplaziju penisa.

Angelmanov sindrom se manifestuje velikim zastojem u psihomotornom razvoju, teškom oligofrenijom sa nerazvijenošću govora. Pacijenti kasno počinju da hodaju, a njihov hod podseća na pokrete lutke. Tipični su napadi nasilnog smijeha, zbog čega se bolest naziva sindrom “sretnog lica lutke”.

Bolesti ekspanzije, ili dinamičke mutacije

Bolesti ekspanzije uzrokovane su abnormalnim viškom (ekspanzijom) broja kopija tandemskih trinukleotidnih ponavljanja smještenih u regulatornim ili kodirajućim regijama gena. Ova vrsta genetskog poremećaja se zove dinamičke mutacije. Trenutno postoji više od 20 bolesti ekspanzije. Najčešći među njima su Huntingtonova horeja, Martin-Bell sindrom (sindrom krhkog ili krhkog X hromozoma), miotonična distrofija, Friedreichova ataksija, spinocerebelarna ataksija i niz drugih. Mehanizmi patogenetskog djelovanja dinamičkih mutacija zavise od lokacije i specifičnosti proširenog ponavljanja, a težina bolesti određena je dužinom ekspanzije (broj ponavljanja). U teškim oblicima bolesti uočavaju se duže ekspanzije. Dinamičke mutacije su prvi put identifikovane u Martin-Bell sindrom - spolno vezana oligofrenija, u kombinaciji sa makroorhizmom i određenim facijalnim i somatskim anomalijama (Sl. 25). Kod ove bolesti, CGG ponavljanje smješteno u promotorskom području FRAX gena podliježe ekspanziji. Normalno, broj CGG trojki ne prelazi 40. Kod pacijenata se ovaj broj može povećati i do 1000, a po pravilu se povećanje odvija u dva stadijuma. Prvo, pojavljuje se alel s brojem ponavljanja u rasponu od 40 do 50 - ovo je premutacija. Pacijenti koji nose premutaciju imaju vrlo blage kliničke manifestacije Martin-Bell sindroma. Stoga se nazivaju normalnim predajnicima. Međutim, unuci takvih pacijenata mogu doživjeti teški oblik oligofrenije, budući da pri nasljeđivanju premu-

Kada kćerka prenese normalni transmiter i prođe kroz oogenezu, može doći do daljeg prilično oštrog povećanja broja CGG kopija do nekoliko stotina ili čak 1000 tripleta sa formiranjem mutacije. Ovaj obrazac nasljednog prijenosa Martin-Bell sindroma nazvan je Shermanov paradoks u čast kliničara koji je prvi opisao ovaj fenomen.

Dakle, sljedeće karakteristike nasljeđivanja su karakteristične za mnoge bolesti ekspanzije: polu-dominantna priroda, anticipacija - povećanje težine toka bolesti u nizu generacija i genomski otisak. Povećanje dužine CGG ponavljanja lociranog u promotorskom regionu remeti regulaciju ekspresije FRAX gena i dovodi do njegove delimične ili potpune inaktivacije. Potpuno drugačiji mehanizam patogenetskog djelovanja dinamičkih mutacija je u osnovi razvoja teških neurodegenerativnih bolesti, kao npr. chorea of ​​Huntington ili spinocerebelarna ataksija. U ovim slučajevima, bolest je uzrokovana relativno malim ekspanzijama CAG ponavljanja lokaliziranih u kodirajućim regijama odgovarajućih gena. Ako normalno broj kopija CAG ponavljanja ne prelazi 20, maksimalno 40, onda kod pacijenata može doseći od 40 do 60, maksimalno 80 trojki. Kao primjer, u tabeli su prikazane vrijednosti CAG tripleta u normi, kod nositelja premutacije i kod pacijenata s Huntingtonovom koreom.

Broj CAG ponavljanja i rizik od razvoja Huntingtonove horeje

CAG triplet kodira glutamin. Dakle, u svakom od proteina koji odgovaraju ovim genima postoji lanac sekvencijalno raspoređenih glutamina - poliglutaminski trag. Bolest se razvija kada dužina ove poliglutaminske staze postane veća od dozvoljene norme. Pokazalo se da izduženi poliglutaminski tragovi sami ili kao dio polipeptidnih lanaca pospješuju agregaciju proteina u neuronskim stanicama s formiranjem

nerastvorljivi kompleksi. Kako se ovi proteinski agregati akumuliraju, neuroni umiru po tipu apoptoze - programirane ćelijske smrti. Ovaj proces polako napreduje. Klinički, neurodegradacija se manifestira kada oko 70% neurona određenog tipa umre. Dalji razvoj bolest napreduje vrlo brzo, budući da preostalih 30% neurona također akumulira netopive proteinske komplekse, što dovodi do njihove oštre degradacije. Dakle, sve neurodegenerativne bolesti uzrokovane izduženjem poliglutaminskih tragova karakteriziraju kasni početak i težak tok koji brzo dovodi do smrti. Uzgred, imajte na umu da se Huntingtonova koreja može manifestirati ne samo u dobi od 40-50 godina, kako se ranije mislilo, već već u 2-3 deceniji života, au nekim slučajevima i mnogo ranije. Predstavljamo sljedeće zapažanje povezano s Huntingtonovom horejom. Proband V-a (rodovnik na sl. 26), star 27 godina, apliciran u Laboratoriju za prenatalnu dijagnostiku nasljednih bolesti IAG-a. PRIJE. Otta sa Ruske akademije medicinskih nauka (Sankt Peterburg) da razjasni dijagnozu Huntingtonove koreje kod njenog muža (Sh-2), star 29 godina, i da predvidi stanje njene kćerke (1U-1), 9 godina . Majka (11-3) oca djevojčice i njena baka po ocu (1-1) imaju Huntingtonovu horeju. Od 25. godine, probandin suprug ima hiperkinezu tipa tremora i mentalnu retardaciju. Molekularno genetsko istraživanje pokazalo je da je suprug probanda primio 16 CAG ponavljanja od zdravog oca, a 50 od bolesne majke. Ovi podaci jasno potvrđuju prisustvo Huntingtonove koreje kod probandovog muža (vidi tabelu 1). Djevojčica (IV-1) je od oca naslijedila normalan broj CAG ponavljanja - 16, ali je od majke dobila 33 CAG ponavljanja, odnosno premutaciju. Ovo posljednje, nažalost, ne isključuje razvoj bolesti kod njene buduće djece, pa je nakon udaje i trudnoće indicirana prenatalna dijagnoza Huntingtonove horeje u fetusa. Imajte na umu da se u djetinjstvu Huntingtonova horeja može javiti u obliku epileptiformnih paroksizama, koje je vrlo teško zaustaviti, zastoja u mentalnom razvoju i raznih vrsta hiperkineza. Tako je odnedavno Hantingtonova koreja, koja se smatrala gerontološkom patologijom, i pedijatrijski problem zbog DNK dijagnostike. Kao što smo već napomenuli, bolest se dijagnostikuje prenatalno.

PRENATALNA DIJAGNOSTIKA NASLJEDNOSTI

BOLESTI

Trenutno, jedna od najvažnijih oblasti medicinske genetike je prenatalna dijagnostika (PD) nasljednih i kongenitalnih bolesti. Svaki pedijatar bi trebao imati ideju o ovom smjeru. Zadaci PD uključuju: otkrivanje teške nasljedne ili kongenitalne patologije u fetusa; razvoj preporuka o taktici vođenja trudnoće; medicinsko genetsko predviđanje budućeg potomstva; pomoć u provođenju pravovremenih preventivnih i terapijskih mjera za novorođenčad.

Za direktnu procjenu stanja fetusa, najefikasnija i općenito dostupna metoda je ultrazvučni postupak(ultrazvuk), koji omogućava procjenu anatomskog razvoja fetusa. Važno je da se urođene malformacije ultrazvukom otkriju u više od 90% slučajeva. Trenutno se ultrazvuk preporučuje 3 puta - u 10-14, 19-22 i 32-34 nedelje trudnoće. Na prvom ultrazvuku utvrđuje se tačna gestacijska dob, veličina fetusa i prisutnost grubih malformacija. U ovom trenutku može se otkriti anencefalija - grubo kršenje razvoja mozga, odsutnost udova i druge grube razvojne anomalije. Vjeruje se da se gotovo svi anatomski defekti fetusa formiraju do 19-22 tjedna. Ukoliko se u bilo kom trenutku otkriju kongenitalne malformacije kod fetusa, trudnicu treba uputiti u medicinsko genetski centar, gdje rade visokokvalifikovani stručnjaci na otkrivanju i identifikaciji kongenitalnih malformacija kod fetusa. Podaci ultrazvuka u 32-34 nedjelji gestacije važni su za taktiku vođenja porođaja, ukazujući na položaj fetusa itd. U naučnoj literaturi nismo uspjeli pronaći podatke o teratogenom dejstvu ultrazvuka na fetus.

Unatoč visokoj rezoluciji ultrazvuka, ova dijagnostička metoda je neučinkovita za većinu nasljednih bolesti. Stoga se koristi invazivno(od lat. invasio- penetracija) PD na osnovu dobijanja i analize biološkog materijala fetusa - biopsija horionske membrane - metoda biopsije horiona, placente - placentobiopsije, amnionske tečnosti - amniocenteze i krvi iz pupčane vrpce fetusa - kordocenteza. U dijagnostičke svrhe radi se horiobiopsija od 10. do 14. nedelje trudnoće, placentobiopsija i (ili) amniocenteza - od 14. do 14. nedelje trudnoće.

20. kordocenteza - od 20. sedmice. Dobijanje fetalnog materijala je kako slijedi. Pod kontrolom ultrazvučnog skeniranja, operater posebnom iglom učvršćenom u senzor-fiksator prodire kroz trbušni zid (transabdominalna metoda dobijanja fetalnog materijala) u horion, placentu, amnionsku šupljinu ili pupčanu venu i siše (aspirira) mala količina fetalnog materijala. Priroda postupka ovisi o trajanju trudnoće. Kod korionske placentobiopsije, operater aspirira 15-20 mg resica fetalnog mjesta ili horiona u iglu, ne dobije se više od 10 ml amnionske tekućine i 1-1,5 ml krvi. Ovaj materijal je sasvim dovoljan za provođenje svih potrebnih citogenetskih, molekularnih, biohemijskih i seroloških studija. Neki laboratoriji izvode transcervikalni pristup za dobijanje fetalnog materijala. U laboratoriji prenatalne dijagnostike nasljednih i kongenitalnih bolesti IAG. PRIJE. Otta RAMN koristi transabdominalnu metodu. Laboratoriji smatraju da je ova metoda blaža za ženu iu ovom slučaju ima znatno manje komplikacija nego kod transcervikalnog pristupa, svega 0,4% (pobačaji)

(Baranov V.S., 2006).

Najčešći razlog rađanja djece sa urođenim malformacijama ili sa lezijama plućnog, kardiovaskularnog i drugih sistema je prisustvo intrauterine infekcije bakterijskog, a češće virusnog porijekla. Prema IAG. PRIJE. Otta RAMS, učestalost genitalne hlamidije kod trudnica je 25%. Rizik od prenošenja infekcije na dijete je 40-70%. Otprilike 6-7% novorođenčadi je zaraženo hlamidijom. To dovodi do oštećenja pluća (pneumonija), srca (miokarditis), mozga i kičmene moždine (meningoencefalitis) itd. Vrlo ozbiljna komplikacija potonjeg može biti cerebralna paraliza i (ili) epileptička bolest. U rijetkim slučajevima, rođenje djeteta sa ozbiljnim lezijama nervnog sistema povezano je sa infekcijama citomegalovirusom i toksoplazmom. Stoga supružnici koji planiraju da postanu roditelji svakako moraju biti pregledani na prisustvo genitalnih infekcija i, ako se otkriju, podvrgnuti odgovarajućem liječenju. U slučaju da se tijekom trudnoće otkriju patogene infekcije, indicirana je odgovarajuća sanitarna terapija.

Najveća opasnost po zdravlje nerođenog djeteta je rubeola. Prilikom prenošenja ove virusne bolesti u prvom tromjesečju trudnoće, rizik od bolesnog djeteta je 50%. Ovo utiče na sluh (gluhoća), vid (katarakta) i srce (urođeni defekt), takozvanu Gregovu trijadu. Iako se ovaj rizik smanjuje, on ostaje prilično visok u slučaju bolesti žene u kasnijim fazama trudnoće: 25% u II i 7-10% u III trimestru trudnoće (Vakharlovsky V.G., 2002). Gotovo uvijek postoji oštećenje mozga i zaostajanje u mentalnom razvoju djeteta.

Poznato je da se svi ljudi dijele u dvije grupe u odnosu na Rezus pripada. 86% je Rh pozitivno: Rh (+), odnosno imaju protein u krvi koji se zove Rh faktor. Preostalih 14% ga nema i Rh-negativni su - Rh (-). U slučaju da Rh negativna žena ima Rh-pozitivnog muža, tada će sa vjerovatnoćom od 25-50% i dijete biti sa pozitivnom Rh-pripadnošću i može doći do Rh-konflikta između fetusa i majke. U krvi trudnica sa Rh (-) specifičnim anti-Rhesus antitijelima mogu se pojaviti. Kroz placentu ulaze u krv fetusa i u nekim slučajevima se tamo nakupljaju u velikim količinama. Posljedica ovog procesa može biti uništavanje crvenih krvnih stanica fetusa i stvaranje hemolitičke bolesti. Često novorođenčad s hemolitičkom bolešću uzrokovanom Rhesus konfliktom razvija tešku cerebralnu paralizu s epileptičkom bolešću i značajnim zaostajanjem u mentalnom razvoju. Za prevenciju Rh-konflikta i hemolitičke bolesti kod fetusa, ženi sa negativnim Rh-pripadnošću bilo kojoj intrauterinoj intervenciji tokom prve trudnoće (medicinski abortus, spontani pobačaj praćen kiretažom, porođaj) prikazano je uvođenje anti-D -imunoglobulin. Ovaj lijek smanjuje Rh senzibilizaciju trudnice, odnosno njenu osjetljivost na Rh faktor i, shodno tome, na stvaranje Rh antitijela. Žena sa Rh (-) svakako treba da razgovara sa akušer-ginekologom o problemima sprečavanja rođenja deteta sa urođenim malformacijama. U rijetkim slučajevima dolazi do sukoba iu ABO sistemu, ali se odvija u mnogo blažem obliku nego kod Rhesus konflikta. Stoga budući roditelji treba da znaju svoju krvnu grupu prema Rh- i ABO-sistemu.

Fetalne kongenitalne malformacije kao što su anencefalija, hidrocefalus (vodavica mozga), mikrocefalija (mali mozak i moždana lobanja), spina bifida(otvoreno) itd. ujedinjeni jednim imenom - defekti neuralne cijevi(DZNT). Jedan od uzroka DZNT-a je nedostatak folne kiseline u organizmu žene. Stoga, preporuka koja je trenutno usvojena u mnogim zemljama svijeta zahtijeva od žena da počnu uzimati folnu kiselinu u dozi od 400 mcg dnevno 2-3 mjeseca prije očekivane trudnoće i da je nastave uzimati do najmanje 12-14 sedmica trudnoće. Kao rezultat upotrebe ove kiseline kod žena, dolazi do značajnog smanjenja rađanja djece sa DNT.

Prenatalna dijagnostika hromozomskih sindroma (PD) može se izvesti u bilo kojoj fazi trudnoće analizom kariotipa fetusa. S godinama trudnice, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom patologijom dramatično se povećava. Ovaj rizik je takođe povećan kod mladih fiziološki nezrelih trudnica u dobi od 16-20 godina. Ako je kod žena u dobi od 30 godina vjerovatnoća da će imati dijete s hromozomskom bolešću u prosjeku 1 na 1000, onda se kod 40-godišnjaka ovaj rizik povećava za skoro 8 puta. U razvijenim zemljama PD se preporučuje svim trudnicama od 35 godina i više. Ponekad je razlog rođenja djeteta s hromozomskom bolešću povezan s prisustvom uravnoteženog kromosomskog preuređivanja (translokacije) kod jednog od roditelja pacijenta. U ovom slučaju, sa svakom trudnoćom, postoji visok rizik od rađanja bolesnog djeteta, koji dostiže 10% ako je prisutna uravnotežena translokacija kod majke, a oko 3% ako postoji hromozomsko preuređenje kod oca. U takvim porodicama preporučuje se izvođenje PD hromozomskih bolesti fetusa i prije svega Down sindroma, čija je učestalost 1 na 700 novorođenčadi.

Uz normalan kariotip roditelja, ponovljeni rizik od rođenja djeteta sa Downovim sindromom kod žena mlađih od 35 godina iznosi 1%, nakon 35 godina i više, što odgovara populacijskom riziku pomnoženom sa dva. Najveći broj djece sa Downovim sindromom rađa se kod žena koje su u optimalnoj reproduktivnoj dobi. Udio žena starijih od 35 godina koje se odlučuju za dijete je relativno nizak. Stoga su napori mnogih stručnjaka usmjereni na razvoj jednostavnih i sigurnih dijagnostičkih testova koji omogućavaju odabir za PD onih porodica u kojima postoji rizik od rađanja djece s kromosomskom patologijom.

povišen. I takvi testovi su pronađeni, iako svi ne dokazuju prisustvo kromosomske patologije u fetusu, već formiraju rizične grupe i mogu poslužiti samo kao indikacija za invazivnu PD. Pokazalo se da fetuse sa Downovim sindromom karakteriziraju neke morfološke karakteristike (kao što su odsustvo ili hipoplazija nosne kosti i zadebljanje okovratnog prostora do 2,5 ml i više), koje se mogu otkriti ultrazvukom u 11-14 sedmici trudnoće.

Osim toga, sa sličnom patologijom fetusa, u krvi trudnice mogu se uočiti kvantitativne promjene nekih proteina.

U prvom tromjesečju trudnoće ispituje se sadržaj proteina-A vezanog za trudnoću u serumu i slobodne podjedinice korionskog gonadotropina. Uz kombinovane promjene ultrazvučnih podataka i indiciranih serumskih markera trudnice, kod oko 90% žena identificira se rizik od Downovog sindroma u fetusa. Sve ove žene su indikovane za invazivnu PD.

U drugom tromjesečju trudnoće radi se biohemijski skrining radi određivanja sadržaja alfa-fetoprteina (AFP) i horionskog gonadotropina (CG) u krvi trudnica u trajanju od 15-18 sedmica kako bi se identifikovale žene koje imaju povećan rizik od rođenja djeteta s hromozomskim sindromom (Down i Edwards sindrom), a isto je i sa DZNT. Pokazalo se da je kod Downove bolesti u fetusu nivo AFP-a u krvi trudnice 2 ili više puta niži, a kod anencefalije otvoren spina bifida, defekti prednjeg trbušnog zida (omfalokela, gastrošiza, hidronefroza itd.), nivo AFP je 3 ili više puta veći od normalnog. Treba imati na umu da je rizik od ponovnog rođenja djeteta sa DNT od 2-5% (nakon rođenja jednog bolesnog djeteta) do 15-20% (nakon rođenja troje bolesne djece). Imajte na umu da je u prisustvu Edwardsovog sindroma u fetusu nivo hCG naglo smanjen. Stoga bi članovi porodice kod kojih su uočeni ovakvi sindromi trebalo da se podvrgnu medicinsko-genetičkom savjetovanju, a trudnice na detaljnije biohemijske i ultrazvučne preglede.

PD hromozomskih sindroma može se obaviti u bilo koje vrijeme. Dakle, izvođenjem ultrazvuka i odgovarajućim biohemijskim skriningom trudnica može se identifikovati (ponavljamo) do 90% fetusa sa Downovim sindromom. Za tačan izračun rizika od Downovog sindroma u smislu navedenih proteina u krvi trudnice,

Tany i široko korišćeni specijalni kompjuterski programi. U IAG im. PRIJE. Otta Ruske akademije medicinskih nauka kod rizika od Downovog sindroma od 0,28% i više, preporučuje se korištenje invazivne PD u svrhu fetalne kariotipizacije. Dakle, sledeće indikacije za invazivnu PD hromozomskih bolesti su: 1 - starost trudnice je 35 godina i više; 2 - prisustvo djeteta (ili fetusa) sa hromozomskom bolešću tokom prethodne trudnoće; 3 - prisustvo hromozomskih preuređenja kod nekog od supružnika ili njihovih rođaka; 4 - prisustvo djeteta (ili fetusa) sa višestrukim kongenitalnim malformacijama tokom prethodne trudnoće (u takvim slučajevima hromozomske abnormalnosti se javljaju u više od 13%); 5 - prisustvo ultrazvučnih markera hromozomskih bolesti u fetusu; 6 - rizik od fetalne hromozomske patologije, prvenstveno Downovog sindroma, prema rezultatima ispitivanja serumskih proteina markera u krvi majke; 7 - upotreba od strane žene ili njenog supružnika farmakoloških preparata citostatskog djelovanja ili kurseva rendgenske terapije neposredno prije početka trudnoće. Najoptimalniji termin za invazivnu PD je 9-10 sedmica trudnoće, jer je to najnježniji termin da žena prekine trudnoću ako se otkrije neizlječiva patologija kod fetusa. Napominjemo da odluka o provođenju PD i prekidu trudnoće ostaje samo na trudnici.

Prenatalna dijagnostika monogenih bolesti. Mnoge monogene bolesti spadaju u klasu teških neizlječivih bolesti, te je stoga prevencija rađanja bolesne djece primjenom PB jedini način njihove prevencije. Ako porodica već ima pacijenta s monogenom patologijom, tada će najčešće u svim kasnijim trudnoćama postojati visok rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta. Ovaj rizik je određen vrstom nasljeđivanja bolesti i izračunava ga genetičar. Određeni broj nasljednih bolesti razvija se tek u odrasloj dobi, pa čak i u 4-5. deceniji života. U tim slučajevima pitanje potrebe za PD nije jednoznačno i uvelike ovisi o težini patologije i vremenu njezine manifestacije. Glavna univerzalna metoda za PD monogenih bolesti je molekularno genetičko testiranje ili DNK dijagnostika mutacija u fetusu. Prije provođenja PD potrebno je pregledati svakog od roditelja, kao i bolesno dijete u porodici (ako postoji) radi molekularne identifikacije

mutacije i utvrđivanje mogućnosti i uslova za PB. Za obavljanje DNK dijagnostike dovoljno je od svakog ispitivanog člana porodice uzeti od 1 do 5 ml venske krvi u posebnoj epruveti sa EDTA. Takvu analizu je najbolje izvesti prije trudnoće kako bi se optimizirala specifična taktika invazivne PD. Nakon toga porodica može planirati trudnoću. Imajte na umu da se kod nekih nasljednih bolesti, poput cistične fibroze i fenilketonurije, krvne mrlje osušene na filter papiru mogu koristiti kao materijal za molekularnu identifikaciju mutacija kod pacijenta i njegovih roditelja. Ova metoda uzimanja krvi opisana je u dijelu PKU. Trenutno se u našoj zemlji molekularnim metodama podvrgava PB više od 100 nasljednih bolesti. Treba napomenuti da se niz molekularno-genetičkih dijagnostičkih studija može provesti korištenjem sekcijskih materijala. DNK se može izolovati iz bioloških uzoraka postavljenih u parafinske blokove ili na staklena stakla za histološki pregled.

Međutim, metodama potpomognutih reproduktivnih tehnologija, metodama vantjelesne oplodnje, realno je i u predimplantacijskom periodu, tj. izvan tela žene.

Teško je precijeniti prevenciju rađanja djece s nasljednim i raznim bolestima urođene mane uloga medicinskog genetskog savjetovanja. Sve porodice u kojima postoje ili su bila djeca sa nasljednim oboljenjima i urođenim malformacijama, kao i žene koje su prekinule trudnoću zbog teških patologija u fetusu, treba da prođu medicinsko genetičko savjetovanje. To se odnosi ne samo na kromosomske i monogene patologije, već i na bolesti s nejasnom vrstom nasljeđa, koje se temelje na nasljednoj predispoziciji. Tako, na primjer, učestalost ponovnog rođenja bolesnog djeteta s djetinjstvom cerebralna paraliza uz isključenje porođajne traume je 2-3%; sa epilepsijom - 3-12%; sa konvulzijama u djetinjstvu, koji se završavaju smrću - 10%; sa teškom nediferenciranom mentalnom retardacijom - 2,5-5%; sa šizofrenijom - 10% ako je jedan od roditelja bolestan i 40% ako su oba roditelja bolesna; sa afektivnim

psihoza - 5-10%. Genetičar ne samo da otkriva uzrok bolesti, već i razvija taktiku pregleda supružnika prije trudnoće i razvija preporuke za pripremu za trudnoću. Važan zadatak genetičara je da izradi preporuke za datu bračnu porodicu u pogledu PD navodne patologije u fetusu.

NEONATALNI SKRINING NA NASLJEDNE I KONGENITALNE BOLESTI

Od mnogih hiljada nasljednih i kongenitalnih metaboličkih bolesti, fenilketonurija (PKU), cistična fibroza (CF), galaktozemija, adrenogenitalni sindrom (AGS) i kongenitalna hipotireoza (CH) su patologije kod kojih pravovremeni tretman može spriječiti razvoj bolesti i produbiti invalidnost.. Štoviše, što se ranije započne s liječenjem, to je povoljnija prognoza za tok bolesti i život bolesnog djeteta. Ove patologije su najčešće u populaciji. Sve je to poslužilo kao osnova za uvođenje na državnom nivou u mnogim zemljama, uključujući i Rusiju, neonatalnog skrininga za identifikaciju novorođenčadi u riziku za ovih pet patologija.

Termin "screening" (engleski screening) znači "prosijavanje", "sortiranje". Kao test obično biraju prilično brzu i ekonomičnu studiju, pogodnu za masovnu upotrebu.

Da li je naredba Ministarstva zdravlja Ruske Federacije normativni dokumenti koji regulišu skrining novorođenčadi na PKU i CH? 316 od 30. decembra 1993. "O unapređenju medicinsko-genetičke službe Ministarstva zdravlja Ruske Federacije"; o MV, AGS i galaktozemiji - naredba Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije? 185 od 22. marta 2006. godine „O masovnom pregledu novorođenčadi na nasljedne bolesti“.

Među ovim nozološkim oblicima četiri su mendelske bolesti i njihove kliničke karakteristike, genetika, patogeneza, dijagnostičke metode opisane su u dijelu 5.1.

VH ne spada u nasljedne bolesti, ali se javlja kod djeteta čak iu periodu njegovog intrauterinog razvoja zbog lezije štitne žlijezde, posebno, insuficijencija štitne žlijezde

hormon štitnjače (TSH) i dr. Vodeći uzrok promjena u funkciji štitnjače mogu biti upalne promjene u njoj, defekti u zametnim listovima, primjena visokih doza tireostatika kod trudnice zbog bolesti štitnjače. Sa nedostatkom produkata žlijezda, oksidativni procesi u svim vrstama metabolizma su smanjeni, što dovodi do značajnog neuropsihičkog i fizičkog razvoja djeteta.

Postoje tri oblika VH: blagi, umjereni i teški. Potonji (miksedem) se bilježi odmah nakon rođenja djeteta - edem sluzokože, bradikardija, zatvor, teška težina (više od 4000 g), letargija, pospanost, razlikuju bolesno dijete od njegovih vršnjaka. U nedostatku liječenja, zaostajanje u mentalnom i fizičkom razvoju napreduje.

Češće se VG manifestira, posebno kod dojenja, u 4-6. mjesecu života. Do tog vremena dete dobija hormone koji stimulišu štitnjaču sa majčinim mlekom. S vremenom ih organizmu nedostaju, a pacijent registruje teške somatske i neurološke simptome VH - djeca počinju naglo zaostajati u visini, težini i mentalnom razvoju. Pacijenti sporo reaguju na okolinu, prestaju da prepoznaju svoje roditelje. Glas je tih, "kreče". Najvažnije je da upotreba hormona štitnjače, posebno tiroksina, može spriječiti razvoj onesposobljavajućih simptoma i značajno promijeniti stanje pacijenta na bolje.

Prethodno navedeno ne dovodi u pitanje potrebu za neonatalnim skriningom novorođenčadi na CH.

Za skrining se koristi uzorak krvi uzet iz djetetove pete. Granični nivo tireostimulirajućeg hormona (TSH) za ispitanike uzrasta od 1 do 7 dana je 20 µIU/ml, za djecu od 14 dana - 5 µIU/ml i više. Djeca s povišenim vrijednostima TSH otkrivenim tokom neonatalnog skrininga podliježu dispanzerskom nadzoru uz obaveznu analizu krvi na nivoe TSH, T-3 (trijodtironina) i T-4 (tiroksina).

Za neonatalni skrining novorođenčadi koriste se Delfia Neonatal hTSH kompleti (Wallac Oy, Finska) i TTG-neoscreen (Immunoscreen, Rusija). Sve studije se izvode u laboratorijama medicinsko-genetičkih konsultacija (centrima).

Uzimanje krvi novorođenčadi vrši se 4. dana života (za prijevremeno rođene bebe - 7. dan) iz pete u obliku kapi i nanosi se na poseban filter papir Schleicher i Schul.

Prilikom skrininga na PKU vrši se ispitivanje nivoa fenilalanina u uzorcima krvi. Rizična djeca dodatno se testiraju na fenilalanin pomoću analizatora aminokiselina, radi se molekularno-genetička studija, uz pozitivne testove, postavlja se dijagnoza PKU, a djetetu se hitno propisuje odgovarajuća dijeta i neophodan tretman.

Kada se otkrije CF, kao skrining test se utvrđuje nivo neonatalnog imunoreaktivnog tripsina (IRT), čija je koncentracija u CF veća od normalne, tj. je više od 70 ng/ml. Nadalje, dijagnoza se kod djece u riziku postavlja ponovljenim ispitivanjem nivoa ITR, pozitivnim testom znoja na hloride, a DNK dijagnostika je svakako propisana za identifikaciju mutacije CF. Imajte na umu da nedostatak otkrivanja mutacije nije razlog da se isključi dijagnoza CF. Pacijent može imati vrlo rijetku mutaciju koja se ne može identificirati u uslovima ove laboratorije.

Rizična grupa djece sa AGS-om identificirana je ispitivanjem 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) u uzorku krvi. Granična vrijednost koncentracije ovog proteina je 30 nmol / l. Takav indikator i više se ponavlja, a vrši se i DNK dijagnostika.

Za otkrivanje galaktozemije u uzorku krvi novorođenčeta koji se dostavlja u laboratorij, ispituje se sadržaj ukupne galaktoze (galaktoza i galaktoza-1-fosfat). Rezultat skrininga se može smatrati negativnim kada je nivo galaktoze niži od 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Konačna dijagnoza galaktozemije postavlja se tek nakon detaljnog proučavanja aktivnosti niza enzima koji određuju normalan metabolizam galaktoze, te molekularno genetske studije.

Efikasnost blagovremenog lečenja pacijenata sa PKU, CF, AGS, galaktozemijom i VH opisana je gore. Ovi rezultati u mnogome zavise od profesionalnosti i odgovornog odnosa prema radu kako medicinskog i sestrinskog osoblja porodilišta tako i specijalista medicinsko genetskih centara (odjela).

INDIKACIJE ZA UPUĆIVANJE NA KONSULTACIJE KOD GENETIČARA

Smatramo da se svim supružnicima, bez obzira na godine starosti, koji planiraju proširenje porodice, ukaže na konsultaciju sa genetičarom, koji je neophodan kako bi se procijenila prognoza zdravlja budućeg potomstva i izradio plan svih potrebnih mjera koje doprinose do povoljnog krajnjeg rezultata - rođenja zdravog djeteta.

Konkretno, ovakva konsultacija specijaliste genetike potrebna je za članove porodice u kojima postoje ili su postojali pacijenti sa teškim invaliditetnim oboljenjima centralnog nervnog, mišićno-koštanog i drugih tjelesnih sistema, hromozomskim ili monogenim bolestima, urođenim malformacijama. Isto vrijedi i za fetus kod kojeg su utvrđeni različiti defekti koji su uzrokovali prekid trudnoće. Pretpostavka djetetovih sposobnosti nasledna bolest, tj. genetski uvjetovano kršenje metabolizma ugljikohidrata, masti ili vode-soli, vjerojatnost da imate kromosomsku bolest je osnova za kontaktiranje genetičara.

Indikacija za konsultaciju sa genetičarom je neplodnost supružnika, dva ili više spontanih pobačaja ili izostavljenih trudnoća u prvom tromesečju, jer su u oko 2-3% slučajeva ova stanja zasnovana na genetskim poremećajima, a posebno na nošenju uravnoteženih hromozoma. prestrojavanja. Registrovani nosilac hromozomskih abnormalnosti kod jednog od supružnika takođe služi kao osnova za konsultaciju sa genetičarom. Sve trudnice starije od 35 godina pri prvom dolasku lekaru o trudnoći treba uputiti u medicinsko genetski kabinet (odeljenje, centar).

Sve nasljedne bolesti obično se dijele u tri velike grupe: monogene, bolesti s nasljednom predispozicijom (multifaktorske) i hromozomske.

Uzrok razvoja monogenih bolesti je oštećenje genetskog materijala na nivou molekule DNK, uslijed čega je oštećen samo jedan gen. Ovo uključuje većinu nasljednih metaboličkih bolesti (fenilketonurija, galaktozemija, cistična fibroza, adrenogenitalni sindrom, glikogenoza, mukopolisaharidoze itd.) monogene bolesti se nasljeđuju prema Mendelovim zakonima i prema vrsti nasljeđivanja mogu se podijeliti na autosomno dominantne. recesivni i X-vezani hromozom.

Bolesti s nasljednom predispozicijom (multifaktorske) su poligenske, a njihovo ispoljavanje zahtijeva utjecaj određenih faktora okoline. Uobičajeni znakovi multifaktorskih bolesti su:

Visoka učestalost u populaciji;

Izražen klinički polimorfizam;

Sličnost kliničkih manifestacija kod probanda i bliskih srodnika;

Razlike u godinama;

spolne razlike;

Različita terapeutska efikasnost;

Nedosljednost obrazaca nasljeđivanja sa jednostavnim Mendeljejevljevim modelima.

Hromozomske bolesti mogu biti uzrokovane kvantitativnim abnormalnostima hromozoma (genomske mutacije), kao i strukturnim abnormalnostima hromozoma (hromozomske aberacije).

Nasljedne bolesti se ne mogu poistovjećivati ​​s urođenim bolestima s kojima se dijete rađa i koje se mogu pojaviti odmah nakon rođenja ili kasnije u životu. Kongenitalna patologija se može javiti u kritičnim periodima embriogeneze pod uticajem teratogenih faktora sredine (fizičkih, hemijskih itd.) i nije nasledna.

Klasifikacija nasljednih bolesti.

Hromozomske bolesti.

Klinički se manifestiraju gotovo sve hromozomske bolesti:

poremećaj intelektualnog razvoja,

Višestruki urođeni defekti.

Ovi poremećaji su obično teški i odnose se na fizički, mentalni, seksualni razvoj.

Sindromi sa numeričkim anomalijama polnih hromozoma.

Shereshevsky-Turnerov sindrom.

Osnova za razvoj ove bolesti je kršenje divergencije polnih hromozoma. Tipične kliničke manifestacije povezane su s kariotipom 45X0. Kod ovog sindroma moguće su različite varijante mozaicizma (45X0 / 46XY; 45X0 / 47XXX). Za donošenu novorođenčad karakteristična je mala dužina (42-48 cm) i tjelesne težine 2800-2500 G i manje), tj. kašnjenje u fizičkom razvoju je intrauterine prirode, javlja se limfni edem stopala, nogu, šaka, slab rast dlaka na vratu. Karakteristični pri rođenju su kožni nabori na bočnim stranama skraćenog vrata (pterygium sindrom), druge malformacije somatskog razvoja, posebno osteoartikularnog i kardiovaskularnog sistema, tzv. lice sfinge, limfostaza. Tok postnatalnog perioda karakterizira opća anksioznost novorođenčadi, kršenje refleksa sisanja, regurgitacija fontanom i povraćanje. U ranoj dobi, kod nekih pacijenata, bilježi se kašnjenje u statičkom razvoju i razvoju govora, što ukazuje na patologiju embriogeneze nervnog sistema. Otprilike 15-20% pacijenata sa zaostatkom u razvoju uočeno je u pubertetu.

Najčešći somatski sindrom je nizak rast. Rast pacijenata u pravilu ne prelazi 135-145 cm. Tjelesna težina je često prekomjerna. Somatski simptomi kod pacijenata, prema padajućem redosledu učestalosti pojavljivanja, su: nizak rast, opšta displastičnost, bačvasti grudni koš, skraćivanje vrata, slaba dlakavost na vratu, visoko, "gotičko" nepce, pterigoidni nabori kože u vratu, deformitet ušnih školjki, skraćivanje 4-5. prsta na rukama, deformacija noktiju, prekomerno proširenje zglobova laktova, višestruke staračke pege, vitiligo, defekti srca i velikih krvnih sudova, arterijska hipertenzija.

Na rendgenskim snimcima šaka i stopala uočava se aplazija falangi, hipoplazija metakarpalnih i metatarzalnih kostiju, deformacija kostiju zgloba ručnog zgloba, na rendgenskim snimcima kičme i grudnog koša - sinostoza pršljenova i rebara i hipertrofična osteoporoza. . Skeletna diferencijacija umjereno zaostaje za starosnim normama, ali do puberteta napreduje i obično odgovara stvarnoj dobi.

Seksualna nerazvijenost je jedinstvena. Česti znakovi toga su geroderma i skrotumski izgled velikih usana, visoka međica, nerazvijenost malih usana, himena i klitorisa, ljevkast ulaz u vaginu. Istovremeno, neki pacijenti imaju znakove maskulinizacije u vidu hipertrofije klitorisa, koja se često kombinuje sa muževnom dlakom na tijelu. Mliječne žlijezde kod pacijenata su nerazvijene, bradavice su niske, široko razmaknute, blijede i uvučene. Mliječne žlijezde u razvoju imaju pretežno masnu strukturu i nepravilan oblik. Sekundarni rast dlaka javlja se spontano i retko je. Nema menstruacije, pacijenti su neplodni.

Prognoza za život je povoljna, izuzev pacijenata sa teškim urođenim malformacijama srca i velikih krvnih sudova itd.

KLINEFELTER SINDROM .

Ovo je genetska bolest koju karakteriše prisustvo dodatnog ženskog polnog hromozoma X (jedan ili više) u muškom XY kariotipu, a manifestuje se prvenstveno endokrinim poremećajima tipa primarnog muškog hipogonadizma (nedostatak stvaranja polnih hormona direktno u muške gonade – testisi). Karakteristika Klinefelterovog sindroma je obavezno prisustvo muškog Y hromozoma, pa su, unatoč dodatnim X hromozomima, pacijenti uvijek muškarci. Najčešći klasični Klinefelterov sindrom: 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY. Osim toga, Klinefelterov sindrom uključuje i muške kariotipove, koji uključuju, pored dodatnih X hromozoma, dodatni Y hromozom - 48XXYU. I konačno, među pacijentima s Klinefelterovim sindromom, postoje osobe s mozaičnim kariotipom 46XY / 47XXY (neke stanice imaju normalan hromozomski set). Za razliku od većine bolesti povezanih s kršenjem broja hromozoma, intrauterini razvoj djece s Klinefelterovim sindromom je normalan, nema tendencije preranog prekida trudnoće. Dakle, u djetinjstvu i ranom djetinjstvu nemoguće je posumnjati na patologiju. Štoviše, klinički znaci klasičnog Klinefelterovog sindroma javljaju se u pravilu tek u adolescenciji. Međutim, postoje simptomi koji omogućavaju sumnju na prisutnost Klinefelterovog sindroma u prepubertetskom periodu. Dječake sa ovom patologijom karakteriše visok rast, a najznačajniji porast se javlja u periodu od 5-8 godina. Disproporcije u strukturi tijela također privlače pažnju: dugi udovi i visok struk. Često takvi dječaci imaju značajne poteškoće u učenju, posebno kršenje percepcije obrazovnog materijala na uho. Osim toga, kod nekih pacijenata s Klinefelterovim sindromom postoji određeno kašnjenje u razvoju govora. Često je pacijentima teško izraziti svoje misli čak iu zrelijoj dobi. Prva manifestacija Klinefelterovog sindroma u adolescenciji je ginekomastija, koja u ovoj patologiji ima oblik bilateralnog simetričnog bezbolnog povećanja mliječnih žlijezda. Međutim, ovaj simptom se često zanemaruje, jer se ova vrsta ginekomastije često opaža kod savršeno zdravih adolescenata. Međutim, u pravilu tinejdžerska ginekomastija ne traje duže od dvije godine i nestaje bez traga, dok se kod pacijenata s Klinefelterovim sindromom ne javlja reverzna involucija mliječnih žlijezda. Vanjski simptomi hipogonadizma su vrijedni pažnje: rijetka dlaka na licu ili njeno potpuno odsustvo, rast stidnih dlačica ženskog tipa (kod žena je linija kose ravna, a kod muškaraca - u obliku romba, strši prema pupku), dlake na nedostaju grudni koš i drugi dijelovi tijela. Zbog atrofije, testisi su smanjeni u veličini, mnogi pacijenti imaju simptom "malih i tvrdih testisa". Budući da se potpuna degeneracija gonada u pravilu razvija u postpubertetskom periodu, kod 60% pacijenata veličina muških genitalnih organa, s izuzetkom testisa, odgovara dobi. U pravilu, počevši od 25. godine, pacijenti se počinju žaliti na slabljenje libida i smanjenje potencije. Najstalniji znak patologije je apsolutna neplodnost, kao rezultat azoospermije (odsustvo spermatozoida u ejakulatu). TRISOMIJA SINDROM.

Stanje u kojem djevojčica ima tri X hromozoma naziva se sindrom trizomije X. U prosjeku se javlja kod jedne od hiljadu naizgled zdravih djevojčica u prvoj godini života. Djevojčice sa tri X hromozoma obično su manje inteligentne od svoje normalne braće i sestara. Ponekad sindrom uzrokuje neplodnost, iako neke žene sa sindromom trizomije X mogu rađati djecu koja imaju normalan hromozomski set i fizički su zdrava.

Zabilježeni su rijetki slučajevi prisustva 4 ili čak 5 X hromozoma kod djece prve godine života. Vjerojatnost mentalne retardacije i fizičkih abnormalnosti raste s povećanjem broja dodatnih X hromozoma, posebno kada ih ima 4 ili više.

Sindrom trisomije X se možda ne manifestira na bilo koji način, u kom slučaju žene nisu ni svjesne patologije. U drugim slučajevima razvija se:

Mentalna retardacija.

Kršenje menstrualnog ciklusa ili nedostatak menstruacije.

Zastoj u rastu.

Deformiteti kostiju.

Smanjenje veličine glave.

Nepravilan rast zuba.

Neplodnost.

Anomalije u broju autosoma.

down sindrom, nazvan po dr. Johnu Langdonu Downu, genetski je poremećaj koji uzrokuje mentalnu retardaciju. Downov sindrom je povezan s genetskim poremećajem s dodatnim hromozomom. Obično osoba ima 46 hromozoma, ali dijete s Downovim sindromom ima 47. To dovodi do kršenja fizičkog i mentalnog razvoja djeteta.

Postoje tri tipa Downovog sindroma:

Kod 95% pacijenata sa Downovim sindromom uočena je standardna trisomija na hromozomu 21. Još uvijek se ne zna tačno zašto je došlo do ovog poremećaja. To se može dogoditi svakom novorođenčetu.

U otprilike jedne od 100 osoba, Downov sindrom tip 2 je genetski poremećaj koji je naslijeđen od jednog od roditelja, a naziva se translokacija.

Treći tip se zove mozaični Downov sindrom i također je prilično rijedak.

U većini slučajeva uzrok je prisustvo dodatnog 47 hromozoma.

Simptomi

Po pravilu, Downov sindrom se dijagnostikuje pri rođenju: - ravno lice, sa kosim mongoloidnim rezom očiju, širokim mostom nosa, malim nosom, velikim jezikom, a usta su često razdvojena;

Kratak vrat, uši nepravilnog oblika, bijele mrlje na šarenici;

Jedan poprečni nabor na dlanu;

Nedovoljan tonus mišića; grudni koš je deformisan;

Mentalni razvoj obično zaostaje, moguć je razvoj idiotizma.

Očekivani životni vijek pacijenata sa Downovim sindromom je ograničen. Međutim, normalizacijom endokrinih funkcija i korekcijom malformacija životni vijek se može produžiti.

Sindrom "mačji plač"

rijetko genetska bolest povezano sa nedostajućim dijelom 5 hromozoma. Djeca oboljela od ove bolesti (uglavnom, ali ne i sva) pokazuju plač, sličan plaču mačke. Bolest je prvi opisao Jérôme Lejeune 1963. godine. Incidenca sindroma je 1 dijete na 50.000 rođenih, javlja se u svim etničkim grupama i češće obolijevaju žene, odnos muškaraca i žena je 4:3.

Znakovi i simptomi: karakteristični vrisak se nastavlja zbog problema sa larinksom, glasnim žicama i nervnim sistemom. Oko 1/3 djece izgubi ovu posebnu karakteristiku prije navršene 2 godine.

T tipičnih znakova bolesti može se nazvati hipotenzijom, mikrocefalija, zaostajanje u razvoju, okruglo lice s punim obrazima, hipertelorizam, epikantus, spuštene palpebralne pukotine, strabizam, ravan nosni most, spušteni uglovi usta, mikrognatija, nisko postavljene uši, kratki prsti, palmarna nabora 4 prsta i srčana oboljenja (npr. , ventrikularni septalni defekt (ventrikuloseptalni defekt), atrijalni septalni defekt (atrioseptalni defekt), otvoreni ductus arteriosus, tetrada Fallot-a). Ljudi sa sindromom mačke koja plače obično nemaju problema sa reproduktivnim sistemom i reprodukcijom (porođaj).

drugi simptomi koje ukazuju na bolesti sa sindromom mačjeg krika su:

Problemi s ishranom zbog poteškoća s gutanjem i sisanjem;

Mala porođajna težina djeteta i niske stope razvoja (prvenstveno fizičkog);

Značajno kašnjenje u razvoju kognitivnih, govornih i pokretnih funkcija;

Problemi u ponašanju kao što su: hiperaktivnost, agresija, napadi bijesa i pokreti koji se ponavljaju se stalno ponavljaju;

Atipične crte lica koje vremenom mogu nestati ili se pojačati;

Prekomjerno, nekontrolisano lučenje pljuvačke.

GENE BOLESTI.

Genetske bolesti su velika grupa bolesti koje su rezultat oštećenja DNK na nivou gena.

Monogeni oblici genskih bolesti se nasljeđuju u skladu sa zakonima G. Mendela. Prema vrsti nasljeđivanja dijele se na autosomno dominantne, autosomno recesivne i vezane za X- ili Y-hromozome.

Većina genskih patologija uzrokovana je mutacijama u strukturnim genima koji svoju funkciju obavljaju kroz sintezu polipeptida - proteina. Svaka mutacija gena dovodi do promjene strukture ili količine proteina.

Kao rezultat mutacije gena na molekularnom nivou, moguće su sljedeće opcije:

1) abnormalna sinteza proteina;

2) proizvodnju viška količine genskog proizvoda;

3) nedostatak proizvodnje primarnog proizvoda;

4) proizvodnju smanjene količine normalnog primarnog proizvoda.

Ne završavajući na molekularnom nivou u primarnim karikama, patogeneza genskih bolesti nastavlja se na ćelijskom nivou. U različitim bolestima, mjesto primjene djelovanja mutantnog gena mogu biti kako pojedinačne ćelijske strukture (lizozomi, membrane, mitohondrije, peroksizomi) tako i ljudski organi. Kliničke manifestacije genskih bolesti, težina i brzina njihovog razvoja ovise o karakteristikama genotipa organizma (modifikatorski geni, doza gena, trajanje mutantnog gena, homo- i heterozigotnost itd.), starosti pacijenta, uslovi okoline (ishrana, hlađenje, stres, umor) i drugi faktori.

Karakteristika genskih (kao i općenito svih nasljednih) bolesti je njihova heterogenost. To znači da ista fenotipska manifestacija bolesti može biti posljedica mutacija u različitim genima ili različitih mutacija unutar istog gena. Po prvi put je heterogenost nasljednih bolesti identificirala S.N. Davidenkov 1934. godine

Genetske bolesti kod ljudi uključuju brojne metaboličke bolesti. Mogu biti povezani sa poremećenim metabolizmom ugljenih hidrata, lipida, steroida, purina i pirimidina, bilirubina, metala itd. Još uvek ne postoji jedinstvena klasifikacija naslednih metaboličkih bolesti. Naučna grupa SZO je predložila sledeću klasifikaciju:

1) bolesti metabolizma aminokiselina (fenilketonurija, alkaptonurija i dr.);

2) nasledni poremećaji metabolizma ugljenih hidrata (galagosemija, glikogena bolest i dr.);

3) bolesti povezane sa poremećenim metabolizmom lipida (Niemann-Pickova bolest, Gaucherova bolest itd.);

4) nasljedni poremećaji metabolizma steroida;

5) nasledne bolesti metabolizma purina i pirimidina (giht, Lesch-Nayan sindrom i dr.);

6) bolesti poremećaja metabolizma vezivnog tkiva (Marfanova bolest, mukopolisaharidi i dr.);

7) nasledni poremećaji hema- i porfirina (hemoglobinopatije i dr.);

8) bolesti povezane sa metaboličkim poremećajima u eritrocitima (hemolitička anemija i dr.);

9) nasljedni poremećaji metabolizma bilirubina;

10) nasledne bolesti metabolizma metala (Konovalov-Wilsonova bolest i dr.);

11) nasljedni sindromi malapsorpcije u digestivnom traktu (cistična fibroza, intolerancija na laktozu itd.).

Razmotrite najčešće i genetski najviše proučavane genske bolesti u ovom trenutku.

Genetske bolesti metabolizma aminokiselina

fenilketonurija (PKU) prvi put je opisao A. Fehling 1934. Kod pacijenata je poremećena konverzija aminokiseline fenilalanin u tirozin zbog naglog smanjenja aktivnosti enzima fenilalanin hidroksilaze. Kao rezultat toga, sadržaj fenilalanina u krvi i urinu pacijenata značajno raste. Dalje, fenilalanin se pretvara u fenilpirogrožđanu kiselinu, koja je neurotropni otrov i remeti formiranje mijelinske ovojnice oko aksona centralnog nervnog sistema.

Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Poznato je nekoliko oblika fenilketonurije, koji se razlikuju po težini toka bolesti. To je zbog prisutnosti 4 alela gena i njihovih kombinacija.

Dijete oboljelo od fenilketonurije se rađa zdravo, ali u prvim sedmicama, zbog unosa fenilalanina u organizam s majčinim mlijekom, razvija se hiperekscitabilnost, konvulzivni sindrom, sklonost ka dermatitisu, urin i znoj pacijenata imaju karakterističan miris "miša". , ali glavni simptomi PKU su konvulzivni napadi i oligofrenija.

Većina pacijenata su plavuše svijetle puti i plavih očiju, što je uvjetovano nedovoljnom sintezom pigmenta melanina. Dijagnoza bolesti postavlja se na osnovu kliničkih podataka i rezultata biohemijske analize urina (na fenilpirogrožđanu kiselinu) i krvi (na fenilalanin). U tu svrhu se nekoliko kapi krvi na filter papiru podvrgne hromatografiji i odredi sadržaj fenilalanina. Ponekad se koristi Felling test - 10 kapi 5% rastvora gvožđe trihlorida i sirćetne kiseline dodaje se u 2,5 ml svežeg urina deteta. Pojava plavo-zelene boje ukazuje na prisustvo bolesti.

Metoda liječenja fenilketonurije je trenutno dobro razvijena. Sastoji se od propisivanja dijeteta pacijentu (povrće, voće, džem, med) i posebno obrađenih proteinskih hidrolizata sa niskim sadržajem fenilalanina (lofelak, ketonil, minafen itd.). Trenutno su razvijene metode prenatalne dijagnostike. Rana dijagnoza i preventivno liječenje sprječavaju razvoj bolesti.

albinizam (okulokutana) opisano 1959. Bolest je uzrokovana odsustvom enzima tirozinaze. Karakterizira ga promjena boje kože, kose, očiju, bez obzira na rasu i godine. Koža pacijenata je ružičasto-crvena, uopšte se ne sunča. Ima predispoziciju za maligne novotvorine. Dlaka je bijela ili žućkasta. Šarenica je sivoplava, ali može biti i ružičasta zbog refleksije svjetlosti od fundusa. Bolesnike karakterizira jaka fotofobija, vid im je smanjen i ne poboljšava se s godinama.

Genske bolesti povezane s poremećenim metabolizmom ugljikohidrata

Poznato je da su ugljikohidrati dio niza biološki aktivnih supstanci - hormona, enzima, mukopolisaharida koji obavljaju energetske i strukturne funkcije. Kao rezultat kršenja metabolizma ugljikohidrata, razvija se glikogena bolest, galaktozemija itd.

Glikogena bolest povezan s kršenjem sinteze i razgradnje glikogena - životinjskog škroba. Glikogen se formira iz glukoze tokom posta; Obično se ponovo pretvara u glukozu i tijelo je apsorbira. Ako se ti procesi krše, osoba razvija teške bolesti - različite vrste glikogenoza. To uključuje Gierkeovu bolest, Pompeovu bolest itd.

Glikogenoza (I tip - Gierkeova bolest) . Bolesnici u jetri, bubrezima i crijevnoj sluznici nakupljaju veliku količinu glikogena. Ne dolazi do njegove transformacije u glukozu, jer. ne postoji enzim gluko-6-fosfataza, koji reguliše nivo glukoze u krvi. Kao rezultat toga, pacijent razvija hipoglikemiju, glikogen se nakuplja u jetri, bubrezima i crijevnoj sluznici. Gierkeova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno.

Neposredno nakon rođenja, glavni simptomi bolesti su glikogemijski napadi i hepatomegalija (povećanje jetre). Zaostajanje u rastu bilježi se od 1. godine života. Karakterističan je izgled bolesnika: velika glava, "lutkasto lice", kratak vrat, izbočen trbuh. Osim toga, primjećuju se krvarenje iz nosa, odgođeni fizički i seksualni razvoj i hipotenzija mišića. Inteligencija je normalna. Nivo mokraćne kiseline raste u krvi, pa se giht može razviti s godinama.

Dijetoterapija se koristi kao tretman: česti obroci, visok sadržaj ugljikohidrata i ograničenje masti u ishrani.

Glikogenoza (tip II - Pompeova bolest) teče u težem obliku. Glikogen se akumulira i u jetri i u skeletnim mišićima, miokardu, plućima, slezeni, nadbubrežnim žlijezdama, vaskularnim zidovima i neuronima.

Nakon 1-2 mjeseca kod novorođenčadi se javlja slabost mišića, nedostatak 1,4-glukozidaze u jetri i mišićima. U istom periodu javlja se kardiomegalija (uvećanje srca) i makroglosija (nenormalno povećanje jezika). Često pacijenti razvijaju teški oblik upale pluća zbog nakupljanja sekreta u dišnim putevima. Djeca umiru u prvoj godini života.

Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Gen se nalazi na dugom kraku 17. hromozoma. Dijagnoza bolesti je moguća i prije rođenja djeteta. U tu svrhu se utvrđuje aktivnost enzima 1,4-glukozidaze u amnionskoj tečnosti i njenim ćelijama.

Poznate su i druge vrste glikogenoza (III-VII), koje uglavnom ponavljaju kliničku sliku prvog tipa. Za njihovu dijagnozu potrebne su posebne biohemijske studije.

Galaktozemija. Kod ove bolesti dolazi do nakupljanja galaktoze u krvi bolesnika, što dovodi do oštećenja mnogih organa: jetre, nervnog sistema, očiju itd. Simptomi bolesti se javljaju kod novorođenčadi nakon uzimanja mlijeka, budući da je galaktoza sastavni dio laktoze. mlečni šećer. Hidrolizom laktoze nastaju glukoza i galaktoza. Ovo posljednje je neophodno za mijelinizaciju nervnih vlakana. Sa viškom galaktoze u tijelu, ona se normalno pretvara u glukozu pomoću enzima galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze. Sa smanjenjem aktivnosti ovog enzima, akumulira se galaktoza-1-fosfat, koji je toksičan za jetru, mozak i očno sočivo.

Bolest se manifestuje od prvih dana života probavnim smetnjama, intoksikacijom (proljev, povraćanje, dehidracija). Kod pacijenata se povećava jetra, razvija se zatajenje jetre i žutica. Otkriva se katarakta (zamućenje očnog sočiva), mentalna retardacija. Na obdukciji je utvrđena ciroza jetre kod djece koja su umrla u prvoj godini života.

Najpreciznije metode za dijagnosticiranje galaktozemije su određivanje aktivnosti enzima galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze u eritrocitima, kao i galaktoze u krvi i urinu, gdje je njen nivo povišen. Isključivanjem mlijeka (izvor galaktoze) iz hrane i ranom ishranom, bolesna djeca mogu se normalno razvijati.

Način nasljeđivanja galaktozemije je autosomno recesivan. Gen se nalazi na kratkom kraku 9. hromozoma.

Genske bolesti povezane s poremećenim metabolizmom lipida

Lipidi uključuju holesterol (holesterol), trigliceride, estre holesterola, fosfolipide, sfingolipide, itd.

Nasljedne bolesti metabolizma lipida (lipidoze) dijele se na dvije glavne vrste: 1) intracelularne, kod kojih se lipidi akumuliraju u stanicama različitih tkiva, i 2) bolesti s poremećenim metabolizmom lipoproteina sadržanih u krvi.

Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest i amaurotična idiotizam (Tay-Sachsova bolest) su među najviše proučavanim nasljednim bolestima metabolizma lipida prvog tipa.

Niemann-Pickova bolest zbog smanjenja aktivnosti enzima sfingomijelinaze. Kao rezultat toga, sfingomijelin se akumulira u ćelijama jetre, slezene, mozga i retikuloendotelnog sistema. Zbog degeneracije nervnih ćelija poremećena je aktivnost nervnog sistema.

Postoji nekoliko oblika bolesti koji se klinički razlikuju (vrijeme nastanka, tok i težina neuroloških manifestacija). Međutim, postoje zajednički simptomi za sve oblike.

Bolest se često manifestira u ranoj dobi. Dijete ima uvećane limfne čvorove, veličine abdomena, jetre i slezene; bilježi se povraćanje, odbijanje hrane, slabost mišića, gubitak sluha i vida. Kod 20-30% djece na mrežnjači oka nalazi se mrlja boje trešnje (simptom „koštica trešnje“). Poraz nervnog sistema dovodi do zaostajanja u neuropsihičkom razvoju, gluvoće, sljepoće. Otpornost na zarazne bolesti naglo je smanjena. Djeca umiru u ranoj dobi.

Nasljeđe bolesti je autosomno recesivno. Gen sfingomijelinaze je mapiran na hromozom 11.

Dijagnoza Niemann-Pickove bolesti zasniva se na detekciji povišenih nivoa sfingomijelina u krvnoj plazmi i cerebrospinalnoj tečnosti. U perifernoj krvi otkrivaju se velike, zrnaste, pjenaste Pick ćelije. Liječenje je simptomatsko.

Amavrotski idiotizam (Tay-Sachsova bolest) također se odnosi na bolesti povezane s poremećenim metabolizmom lipida. Karakterizira ga taloženje gangliozidnog lipida u stanicama mozga, jetre, slezene i drugih organa. Razlog je smanjenje aktivnosti enzima heksosaminidaze A u tijelu. Kao rezultat, aksoni nervnih ćelija su uništeni.

Bolest se manifestuje u prvim mesecima života. Dijete postaje letargično, neaktivno, ravnodušno prema drugima. Zastoj u mentalnom razvoju dovodi do smanjenja inteligencije do stepena idiotizma. Postoji hipotenzija mišića, konvulzije, karakterističan simptom "koštice trešnje" na mrežnici. Krajem prve godine života dolazi do sljepoće. Razlog je atrofija očnih živaca. Kasnije se razvija potpuna nepokretnost. Smrt nastupa u dobi od 3-4 godine.

Tip nasljeđivanja bolesti je autosomno recesivan. Gen se nalazi na dugom kraku 15. hromozoma.

lica sa velikim usnama i jezikom, pupčane i ingvinalne kile, srčane mane, poremećeni mentalni razvoj koji zaostaje za normom.

Tip nasljeđivanja bolesti je autosomno recesivan. Gen je mapiran na kratkom kraku 4-k hromozoma.

Ukupno se razlikuje 8 glavnih tipova mukopolisaharidoza, ovisno o smanjenju aktivnosti različitih enzima i karakteristikama kliničkih znakova. Za određivanje vrste bolesti ispituju se biohemijski parametri kiselih glikozaminoglukana u krvi i urinu pacijenata.

Liječenje: dijetoterapija, fizioterapija (elektroforeza, magnetoterapija, masaža, fizioterapija itd.), hormonska i kardiovaskularna sredstva.

Genske bolesti metabolizma purina

Giht (gr. podagra, doslovno - zamka za noge, od pús, genitiv podós - stopalo i ágra - hvatanje, lov) je bolest heterogenog porijekla, koju karakteriše taloženje kristala urata u obliku natrijum monourata ili mokraćne kiseline u različitim tkivima tijelo. Osnova nastanka je nakupljanje mokraćne kiseline i smanjenje njenog izlučivanja bubrezima, što dovodi do povećanja koncentracije potonje u krvi (hiperurikemija). Klinički, giht se manifestuje rekurentnim akutnim artritisom i stvaranjem gihtnih čvorova – tofusa. Bolest se češće javlja kod muškaraca, ali je u posljednje vrijeme učestalost bolesti kod žena porasla, s godinama raste prevalencija gihta. Za liječenje se koriste lijekovi koji utiču na patogenetski mehanizam bolesti, kao i lijekovi za simptomatsko liječenje.

Poremećaji gena u biosintezi tiroidnih hormona.

hipotireoza. Ova bolest je uzrokovana smanjenjem funkcije štitne žlijezde. Može se razviti kao posljedica oštećenja štitne žlijezde – primarni hipotireoza, oštećenje hipotalamus-hipofizne regije koja reguliše funkciju štitnjače – sekundarni hipotireoza. Hipotireoza može biti urođena ili stečena.

Primarni kongenitalni hipotireoza nastaje u odsustvu ili nerazvijenosti štitne žlijezde kao rezultat intrauterine malformacije ili zbog genetskog defekta u sintezi hormona štitnjače.

Kongenitalna hipotireoza nakon rođenja manifestuje se: produženom žuticom novorođenčadi, zatvorom, slabim sisanjem, smanjenom motoričkom aktivnošću. U budućnosti dolazi do značajnog usporavanja rasta, poremećenog razvoja govora, gubitka sluha, mentalne retardacije (kretenizam).

Manifestacije hipotireoze su višestrane, pojedinačni simptomi su nespecifični:

Gojaznost, smanjenje tjelesne temperature, zimica - stalni osjećaj hladnoće zbog usporavanja metabolizma, žutilo kože, hiperholesterolemija, rana ateroskleroza; - miksedematozni edem: otok oko očiju, tragovi zuba na jeziku, otežano nosno disanje i gubitak sluha (otok sluzokože nosa i slušne cijevi), promuklost glasa; - pospanost, usporenost mentalnih procesa (razmišljanje, govor, emocionalne reakcije), gubitak pamćenja, polineuropatija; - otežano disanje, posebno pri hodu, nagli pokreti, bol u predelu srca i iza grudne kosti, miksedem srca (smanjen broj otkucaja srca, povećana veličina srca), zatajenje srca, hipotenzija; - sklonost ka zatvoru, mučnini, nadimanju, povećanju jetre, bilijarnoj diskineziji, kolelitijazi; - anemija; - suhoća, lomljivost i gubitak kose, lomljivi nokti sa poprečnim i uzdužnim žljebovima; - menstrualne nepravilnosti kod žena.

Genetske bolesti poremećaja metabolizma vezivnog tkiva (Marfanova bolest, mukopolisaharidoze i dr.)

Marfanov sindrom predstavlja primjer autosomno dominantnog poremećaja , koji se odlikuje velikom penetracijom i različitom ekspresivnošću. Njegova učestalost je 1:10 000. Marfanov sindrom, prvi put opisan 1886. godine, je generalizirana lezija vezivnog tkiva. Sada je poznato da je bolest zasnovana na mutaciji gena fibrilina, proteina koji je dio vezivnog tkiva i osigurava njegovu elastičnost. Gen je lokaliziran na 15. hromozomu u regijama 15q21.1. Klinička slika ističe poraz tri tjelesna sistema: mišićno-koštanog, kardiovaskularnog i organa vida. Svi pacijenti imaju karakterističan izgled: visok, asteničan stas.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema uključuju neproporcionalno duge prste (arahnodaktilija, ili „pauk“ prsti), dolihocefaličnu lobanju, deformitet grudnog koša (lijevkast ili kobičasti), zakrivljenost kičme (skolioza, kifoza), hipermobilnost zglobova, ravna stopala (Sl. X.1). ) . Na dijelu kardiovaskularnog sistema najkarakterističniji su prolaps mitralne valvule, proširenje aorte u uzlaznoj ili abdominalnoj regiji sa razvojem aneurizme. Patologija organa vida u obliku visoke miopije povezana je sa subluksacijom (ili pomakom) sočiva, heterohronijom (različite boje) šarenice. Često se primjećuju ingvinalne, femoralne, dijafragmatske kile. U rijetkim slučajevima opisani su izostavljanje bubrega, emfizem, gubitak sluha i gluvoća. Mentalni i mentalni razvoj pacijenata odgovara normi. Prognoza za život i očekivano trajanje života određuju se stepenom oštećenja kardiovaskularnog sistema.

Gargoilizam(sinonim: Pfaundlerova bolest - Gurler, lipohondrodistrofija, hondroosteodistrofija) je rijetka nasljedna bolest uzrokovana poremećenim metabolizmom lipida i mukopolisaharida. Kao posljedica metaboličkih poremećaja dolazi do nakupljanja visokomolekularnih lipoidno-polisaharidnih kompleksa u stanicama mozga, retine, perifernih živaca, jetre, slezene i drugih organa. Tipičan je izgled djeteta sa gargoilizmom: tipične promjene u konfiguraciji lobanje (“kula lobanja”), grube crte lica, obješeno čelo, udubljeni most nosa, široke nozdrve, zadebljale usne, razdvojena usta, veliki jezik, deformisane ušne školjke. Deblo je skraćeno, grudni koš lijevkastog oblika. Mogu se odrediti umbilikalne, ingvinalno-skrotalne kile; povećanje jetre, slezine; zamućenje rožnice, kifoza u donjem dijelu torakalne kralježnice; povećano izlučivanje mukopolisaharida u urinu. Ovi pacijenti imaju smanjen vid i sluh. U procesu života dolazi do zamućenja rožnjače.

Metabolički poremećaji gena u eritrocitima

U ovu grupu spadaju bolesti koje su najčešće povezane sa skraćivanjem života eritrocita, kao i sa smanjenjem njegovog nivoa u krvi. Hemoglobin je glavni protein u crvenim krvnim zrncima. Trenutno su sekvenca aminokiselina i struktura njenog molekula dobro proučeni. Proučavanje hemoglobina počelo je otkrićem nasljedne bolesti, anemije srpastih stanica. Pokazalo se da se molekularna struktura hemoglobina srpastih ćelija razlikuje od normalne.

Unapređenjem metoda elektroforeze identifikovano je više od 400 varijanti hemoglobina i dešifrovana je njihova kompletna sekvenca aminokiselina. Utvrđeno je da se molekul humanog hemoglobina sastoji od 4 polipeptidna lanca (b, c, d, e). Većina varijanti ljudskog hemoglobina ima identične b-lance i razlikuju se u drugim lancima. Svaki globinski lanac u određenom području spojen je s molekulom neproteinske prirode - hemogrupama, odnosno gemima. Četiri globinska lanca, zajedno sa draguljima, formiraju funkcionalnu molekulu hemoglobina koja prenosi kiseonik iz pluća do tkiva.

Molekul globina se sastoji od 141 - 146 aminokiselinskih ostataka raspoređenih u strogo definisanom redosledu. Redoslijed aminokiselina u proteinu naziva se njegova primarna struktura. Prostorni raspored susjednih monomera u polipeptidnom lancu naziva se sekundarna struktura, a trodimenzionalna konfiguracija proteinskih podjedinica naziva se tercijarna struktura. Kvaternarna struktura hemoglobina ostvaruje se u međusobnoj organizaciji četiri podjedinice u sastavu funkcionalnog molekula.

Kod djece i odraslih, preovlađujući tip hemoglobina je HbA, koji se sastoji od dva b- i dva b-lanca (a c), b-lanci svih hemoglobina su identični. b- i b-lanci se razlikuju po mnogim ostacima aminokiselina. Sve odrasle osobe imaju 2-3% HbA2 hemoglobina. Karakteristika D-lanca se razlikuje od β-lanca u 10 aminokiselinskih ostataka. Nakon rođenja, sva djeca također imaju malu količinu (manje od 1%) fetalnog hemoglobina HbF. d-lanac se značajno razlikuje od β-lanaca. Sinteza g-lanaca u embrionu odvija se uglavnom u jetri i slezeni, ali se mogu sintetizirati i u stanicama koštane srži. A u -lancu, naprotiv, sintetiziraju se uglavnom u ćelijama koštane srži.

Svi normalni ljudski hemoglobini imaju identičnu trodimenzionalnu strukturu koja je optimalna za transport kiseonika.

Aminokiselinska sekvenca svakog globinskog lanca je kodirana njegovim genom, kao i sinteza neproteinske hemogrupe.

Globinski geni kod ljudi čine multigensku porodicu i nalaze se na hromozomima dva klastera (Klasteri su grupa gena lociranih na određenim lokusima, ujedinjenih zajedničkim funkcijama.) - b-klaster zauzima 25.000 parova baza u kratkom kraku 16. hromozom. Porodica r-v-d-gena nalazi se u kratkom kraku 11. hromozoma (60.000 bp)

Kao rezultat mutacija eritrocita i hemoglobina nastaju nasljedne bolesti ljudi - hemolitička anemija i hemoglobinopatije.

Hemolitičke anemije uključuju bolesti uzrokovane smanjenjem razine hemoglobina i skraćenim životnim vijekom crvenih krvnih zrnaca. Osim toga, uzrok bolesti može biti:

1) Povreda membrane eritrocita.

2) Kršenje aktivnosti enzima eritrocita (enzimi, glikoliza pentozofosfatnog ciklusa, itd.).

3) Kršenje strukture ili sinteze hemoglobina.

Genetske bolesti metabolizma metala

Wilson-Konovalova bolest (hepatocerebralna distrofija, hepatolentikularna degeneracija, Westphal-Wilson-Konovalov bolest) je urođeni poremećaj metabolizma bakra koji dovodi do teških nasljednih bolesti centralnog nervnog sistema i unutrašnjih organa.

Dijagnosticira se u 5-10% bolesnika s cirozom jetre predškolskog i školskog uzrasta. Bolest se prenosi autosomno recesivno. ATP7B gen, čije mutacije uzrokuju bolest, nalazi se na 13. hromozomu (regija 13q14-q21).

Hemokromatoza (pigmentirana ciroza, bromdijabemt) je nasljedna, genetski uvjetovana bolest, koja se manifestira narušavanjem metabolizma željeza sa njegovim nakupljanjem u tkivima i organima. Gvožđe se apsorbuje iz hrane i prekomerno se akumulira u organima i tkivima: jetri, pankreasu, miokardu, slezini, koži, endokrinim žlezdama i drugim mestima. Prekomjerno nakupljanje željeza u tijelu može izazvati razvoj niza bolesti: ciroza jetre, zatajenje srca, dijabetes, artritis.

nasljedni sindromi malapsorpcije u probavnom traktu (cistična fibroza, intolerancija na laktozu, itd.).

Najčešći autosomno recesivni poremećaj je cistična fibroza(cistofibroza pankreasa).

Njegova učestalost među novorođenčadi u evropskoj populaciji je 1:2500. Bolest je uzrokovana generaliziranom lezijom egzokrinih žlijezda. Gen za cističnu fibrozu nalazi se na 7. hromozomu. Ovaj gen kontrolira sintezu proteina koji se naziva transmembranski regulator provodljivosti.

Patogeneza bolesti je zbog činjenice da je u nedostatku sinteze transmembranskog regulatora (primarnog genskog produkta) poremećen transport klorida u epitelnim stanicama. To dovodi do prekomjernog izlučivanja hlorida, što rezultira hipersekrecijom guste sluzi u ćelijama pankreasa, bronhija i sluzokože gastrointestinalnog trakta. Izvodni kanali pankreasa su začepljeni, sluz se ne izlučuje, formiraju se ciste. Enzimi pankreasa ne ulaze u lumen crijeva. Hiperprodukcija sluzi u bronhijalnom stablu dovodi do začepljenja malih bronha i kasnije infekcije. Slični procesi se razvijaju u paranazalnim sinusima i u tubulima testisa. U znojnoj tečnosti je povećana koncentracija jona natrijuma i hlora, što je glavni dijagnostički laboratorijski test.

Razlikuju se sljedeći klinički oblici cistične fibroze: mješoviti (plućno-crijevni - uočeno u 65-75% pacijenata); pretežno plućni (u 15-20%); pretežno crijevni (u 5-10%); mekonijum ileus (ne više od 5%); izbrisani i abortivni oblici (neznatan udio).

U praksi se najčešće radi o mješovitim oblicima. Prvi simptomi bolesti javljaju se u prvoj godini života, u pravilu, na pozadini akutne respiratorne virusne infekcije i karakteriziraju ih paroksizmalni opsesivni kašalj, opstrukcija i upala pluća. Ponavljajući kronični infektivno-upalni proces komplikuje gnojno-opstruktivni bronhitis, upala pluća koja se javlja nekoliko puta godišnje. Sekundarne promjene uključuju bronhiektazije, emfizem, pneumosklerozu, cor pulmonale. Paralelno, djeca imaju simptome gastrointestinalnog trakta. Probavni poremećaji se manifestuju nedovoljnim debljanjem, nadimanjem, obilnom smrdljivom stolicom s primjesom masti. Apetit kod djece ostaje. U budućnosti, jetra je uključena u patološki proces (masna infiltracija, holestatski hepatitis, ciroza).

Mekonijumski ileus je urođeni oblik bolesti, koji se manifestuje prvog dana po rođenju izostankom mekonijumskog sekreta i klinikom potpune opstrukcije creva. Kod ovog oblika bolesti, gusti i viskozni izvorni izmet (mekonij) nakuplja se u petljama tankog crijeva, kao rezultat odsustva tripsina. A ako kod zdrave djece mekonij odlazi 1-2 dana nakon rođenja, onda se kod novorođenčadi s cističnom fibrozom mekonij ne pojavljuje. S tim u vezi, dijete postaje nemirno, cvili, odbija da uzima mlijeko. Novorođenče ima nadimanje i česte regurgitacije (u povraćku ima žuči). Nakon 1-2 dana, opće stanje djeteta značajno se pogoršava, pojavljuju se znakovi intoksikacije tijela (koža je blijeda, vaskularni uzorak je izražen na koži). Djeca imaju tahikardiju, nadimanje i kratak dah. Ovaj oblik bolesti moguće je dijagnosticirati uz pomoć rendgenskog snimka koji pokazuje prisustvo šiljaka u petljama tankog crijeva. Komplikacije ovog oblika bolesti su perforacija crijeva s razvojem peritonitisa, kao i produžena upala pluća.

Bronhopulmonalni oblik (respiratorni) u početku karakteriziraju simptomi kao što su: bljedilo kože, opća slabost i letargija, slabo povećanje tjelesne težine uz normalan apetit. U teškom obliku toka bolesti, od prvih dana, pacijenti doživljavaju bolan kašalj, koji podsjeća na kašalj tokom velikog kašlja. Prilikom kašljanja, izlučuje se sputum, ponekad sa ugrušcima sluzi. Zbog visokog viskoziteta bronhijalnog sekreta dolazi do začepljenja malih bronhija i bronhiola, što rezultira emfizemom i atelektazom. Kod djece s teškim oblikom toka bolesti zahvaćeni su ne samo bronhi, već i pluća, što dovodi do razvoja dugotrajnog oblika upale pluća sa stvaranjem gnojne upale tkiva (apscesa). Simptomi bronhopulmonalnog oblika bolesti su: bljedilo kože, prisustvo zviždanja, mučnina, povraćanje, intoksikacija organizma, otežano disanje, gubitak apetita, gubitak težine, ograničenje aktivne aktivnosti, ponekad je i bolest praćena povećanjem telesne temperature. Kod pacijenata sa cističnom fibrozom javlja se deformitet sternuma „klinastog“ tipa, kao i deformitet falangi prstiju tipa „bubanj“. Komplikacije kod ovog oblika bolesti su: plućno krvarenje, pneumoskleroza, sinusitis, nazalni polipi, upala krajnika.

Simptomatologija crijevnog oblika bolesti uzrokovana je sekretornom insuficijencijom i kršenjem enzimske aktivnosti crijeva. Posebno jasno se simptomi bolesti počinju pojavljivati ​​kada se novorođenčad prebaci na umjetno hranjenje ili uz uvođenje komplementarne hrane. Simptomi bolesti su: nadutost, nakupljanje plinova, suha usta, smanjen tonus mišića, bol u trbuhu, povećan volumen stolice (dva do osam puta veći od dnevne potrebe). Kod 10-20% djece s crijevnim oblikom cistične fibroze primjećuje se rektalni prolaps prilikom sadnje na saksiju. Komplikacije kod ovog oblika bolesti su: čir na dvanaestopalačnom crevu, ulcerozni proces u tankom crevu, opstrukcija creva, pijelonefritis, dijabetes melitus, urolitijaza, holestaza.

Simptomi mješovitog oblika bolesti uključuju simptome i crijevnih i plućnih oblika. Ovaj oblik cistične fibroze je najteži. Od prvih nedelja života kod dece sa cističnom fibrozom javljaju se: upala pluća, teški bronhitis, crevni sindromi, poremećaji u ishrani, dugotrajni kašalj. Bronhopulmonalni sistem se postepeno menja. U početku se javlja suv kašalj, otežano disanje. Ova faza bolesti može trajati i do 10 godina. Zatim se razvija hronični bronhitis, kašalj sa ispljuvakom, jaka otežano disanje, deformacija falangi prstiju. Ova faza u proseku traje od 2 do 15 godina. Tada se razvijaju komplikacije na plućima (pneumofibroza, respiratorna insuficijencija, pneumoskleroza, zatajenje srca). Ova faza bolesti traje 3-5 godina. Tada se razvija teška kardio-respiratorna insuficijencija, što dovodi do smrti pacijenta u roku od nekoliko mjeseci.

Intelektualni razvoj kod djece ne trpi. Prognoza života kod svih oblika bolesti je nepovoljna. Trenutno pacijenti s mješovitim oblicima rijetko žive više od 20 godina.